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Préambule
L’objectif de ce travail bibliographique est d’évoquer les hypothèses physiopathologiques, évoquées ou non dans la littérature, responsables des atteintes neurologiques associées à la Covid19. En décembre 2019 apparaît un nouveau coronavirus (SARS-CoV-2) d’origine zoonotique dans la région de WUHAN (CHINE) provocant une pandémie sans précédent par sa transmission par voie respiratoire (atteinte de plus de 3,5 millions de personnes dans plus de 200 pays différents). La pathologie a été surnommée COVID-19 pour coronavirus disease 2019. Cette pandémie a été comparée à celle de 1918, dû au virus influenzae qui a fait 20 millions de morts. Plusieurs publications illustrent une atteinte multi-organe qui « s’enrichie » avec l’évolution pandémique (case report, revue, etc.). Parmi ces atteintes, celles du système nerveux sont sous-évaluées. Il est décrit des atteintes du système nerveux central, du système nerveux périphérique ainsi que des manifestations psychiatriques et psychologiques. Il faut, de plus, prendre en compte, l’influence, positive ou négative, du système nerveux, sur les atteintes des autres organes, notamment respiratoires. Enfin, les personnes atteintes de formes symptomatiques, notamment sévères, pourraient présenter des séquelles notamment cognitives et pourraient être exposés à un risque accru de pathologies neurodégénératives. La présence d’ARN viral dans le système nerveux est décrite (pas fréquemment, même en présence de complications neurologiques), mais l’entrée et le tropisme de ce virus ne sont pas très bien compris. La revue des atteintes neurologiques associées aux autres virus dont le MERS-CoV ayant fait son apparition en 2012 ou encore les SARS-CoV-1 apparu en 2009 est utile pour aider à comprendre les atteintes cérébrales par infection des cellules neurales. Les atteintes neurologiques ne sont pas limitées aux actions neurologiques directes du virus. Nous évoquerons d’autres hypothèses et mécanismes, impliquant le système immunitaire.
Dans une première partie, nous présenterons l’épidémiologie de cette pandémie liée du SARS-CoV-2 et de son histoire virale. Dans une deuxième partie, sera présentée les atteintes cliniques associées au SARS-Cov2, avec en particulier les atteintes neurologiques avant d’aborder, dans la troisième partie, les hypothèses physiopathologiques (virologique, immunologique et immuno-virologique). Un chapitre concernera également l’impact de l’infection et de la pandémie sur les pathologies neurologiques chroniques lié par exemple à une carence de prise en charge pendant la pandémie (telle que la maladie d’Alzheimer ou encore la maladie de Parkinson). Nous conclurons sur les perspectives biologiques diagnostiques et physiopathologiques de ce travail bibliographique potentiellement explorées dans le mémoire de DES de biologie médicale.
Le virus SARS-CoV-2
Histoire naturelle
Les coronavirus appartiennent à l’ordre des Nidoviridae, au sous-ordre des Cornidovirinae, de la famille des Coronaviridae, dont les sous-familles sont les Letovirinae (incluant les Alphaletovirus) et les Orthocoronavirinae incluant les Alphacoronavirus (17 espèces), Bêtacoronavirus (12 espèces), Gammacoronavirus (2 espèces) et Deltacoronavirus (7 espèces) (Helmy et al. 2020) (Machhi et al. 2020).
Les coronavirus sont des virus à ARN ayant plusieurs hôtes possibles (mammifères, oiseaux) dont l’homme (Helmy et al. 2020). Les alpha et bétacoronavirus infectent les mammifères, les gamma et delta touchant plutôt les oiseaux (Wertheim et al. 2013).
Leur origine est à 75 % zoonotique. Ils sont une capacité mutationnelle significative leur conférant un avantage d’adaptation et ceci grâce à une capacité de recombinaison responsable d’une diversification virale (Helmy et al. 2020).
Le premier coronavirus B814 infectant l’homme a été isolé dans les années 1960 dans des prélèvements respiratoires d’un patient ayant eu une pneumonie (Kahn et McIntosh 2005).
Le SARS-CoV-2 fait partie des 7 coronavirus qui sont transmis à l’homme dont trois pouvant provoquer un syndrome de détresse respiratoire assez sévère (SARS-CoV-1, SARS-CoV-2 et MERS-CoV). L’analyse moléculaire du génome de ce virus a permis de savoir que 79 % et 51,8 % des séquences nucléotidiques sont partagées entre le SARS-CoV-2 et respectivement le SARS-CoV-1 et le MERS-CoV (Machhi et al. 2020). Il a aussi 89 % d’homologie de séquence avec le CoV RaTG13 retrouvé chez la chauve-souris, ce qui soutient son origine zoonotique (Helmy et al. 2020). Le pangolin serait l’intermédiaire nécessaire au passage de ce coronavirus à l’homme, car des études récentes ont montré l’existence d’un virus spécifique avec un nucléotide de différence avec le SARS-CoV-2.
Les récepteurs du virus
Le récepteur ACE2
L’entrée du virus dans la cellule hôte dépend de la liaison du virus à l’ACE2 (enzyme de conversion de l’angiotensine 2), protéine transmembranaire. Ce récepteur présente aussi une affinité pour les virus SARS-CoV-1 et NL-63 (Bosso et al. 2020a). Cette enzyme, codée par le chromosome X, catalyse physiologiquement la conversion de l’angiotensine I et II en ang (1-7) et ang (1-9), agissant comme vasodilatateur et modulateur du système cardiovasculaire (Hou et al. 2020) en régulant la pression artérielle (Bosso et al. 2020) par inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone. Une expression réduite d’ACE2 est responsable de l’augmentation de l’angiotensine II et peut provoquer de l’hypertension. Ceci participerait à l’aggravation des patients atteints de la COVID-19 (Bosso et al. 2020) (F. Zhou et al. 2020).
Ces observations ont conduit à supposer un effet néfaste des inhibiteurs de l’enzyme de conversion utilisé pour l’hypertension sur le risque infectieux et à proposer une explication des complications hypertensives dans la COVID-19. En fait, ces hypothèses n’ont pas été confirmées et il n’est pas indiqué d’arrêter le traitement en cas d’infection.
Les premières données concernant l’expression d’ACE2 par les différents types cellulaires ont été déduites de données de transcriptomiques et de RNAseq. Les transcrits sont majoritaires dans tout le tissu digestif (notamment l’intestin grêle, la vésicule biliaire) le rein, les testicules, le coeur. L’expression au niveau pulmonaire est proportionnellement plus faible.
Le point le plus important à considérer est qu’il existe une très grande différence entre l’expression des transcrits et l’expression protéique et notamment membranaire de la protéine (Hikmet et al. 2020). Il existe une très faible expression au niveau des cellules ciliées nasales et bronchiques. Les autres cellules pulmonaires sont négatives. À noter, au niveau olfactif, que ni les neurones olfactifs, ni les neurones du bulbe olfactif n’expriment ACE2 (Brann et al. 2020). Ce sont les cellules souches et les cellules périvasculaires qui l’expriment. Il existe une expression faible au niveau des cellules endothéliales des glandes endocrines et du coeur. L’expression est importante au niveau des entérocytes à tous les niveaux. Le niveau d’expression protéique le plus intense est observé au niveau du rein et exclusivement au niveau des cellules tubulaires proximales, au niveau apical, exposé à l’urine. À noter également une expression importante au niveau des conjonctives.
Le co-récepteur TMPRSS2
TMPRSS2 a été identifiée pour la première fois chez des patients atteints de cancer de la prostate dont l’expression était anormalement élevée en réponse aux androgènes (Lucas et al. 2008).
C’est une protéine de surface cellulaire exprimée au niveau épithélial par différents organes et sa co-expression avec l’ACE2 facilite l’entrée et donc l’infection du sujet ayant contracté ce virus (Lan et al. 2020). On retrouvait déjà dans la littérature le rôle de cette protéine dans l’entrée du SARS-CoV-1 et du virus de la grippe (influenzae virus), utilisant les mêmes voies d’entrée (Stopsack et al. 2020). L’inhibition de cette protéine in vitro a montré une diminution d’entrée du SARS-CoV dans des cellules d’étude (Hoffmann et al. 2020), ce qui en fait une protéine essentielle dans la pathogénicité du SARS-CoV-2.
C’est une sérine protéase transmembranaire de type 2 indispensable à l’infection par le SARS-CoV-2. Il permet la fusion avec la membrane cellulaire de l’hôte et donc son entrée (Stopsack et al. 2020) en clivant la protéine S du virus. Des polymorphismes du gène de la TMPRSS2 peuvent être responsables d’une augmentation de son expression et ainsi faciliter la fusion du virus (Z. Cheng et al. 2015). L’influence des androgènes du son expression est une hypothèse pour expliquer que la COVID-19 affecte plus les hommes que les femmes. Sa co-expression avec l’ACE2 dans un organe permet d’expliquer l’atteinte ciblée ou non (présence des deux protéines dans différents organes comme illustré dans la figure ci-dessous).
Spécificité du SARS-CoV-2 par rapport aux autres coronavirus humains
Le SARS-CoV-2 est le dernier coronavirus humain apparu en décembre 2019. Il existe déjà six autres coronavirus appartenant aux bêtacoronavirus (comme le SARS-CoV-1 ou MERS-CoV) ou les alphacoronavirus (Comme le Hcov NL63 ou encore le HCov -229 E ) (Woo et al. 2010). Le SARS-CoV-2, part son homologie de séquence à 80 % avec le SARS-Cov 1, 52 % avec le MERS-CoV, a été classé comme un bétacoronavirus (Machhi et al. 2020).
Comme les deux derniers virus, il va provoquer un syndrome respiratoire sévère pouvant conduire au décès du patient. Comme le SARS-CoV-1, il a été retrouvé pour la première fois chez des patients atteints de pneumonies atypiques en Chine. 8 096 personnes ont été infectées avec 774 morts. Les signes cliniques sont similaires à ceux rencontrés dans la COVID-19. Apparu en 2012 au Moyen orient, le MERS-CoV donnera les mêmes signes cliniques que le SARS-CoV-1 avec 35 % (2 519 cas et 866 morts dont 80 % en Arabie Saoudite) de mortalité estimée (Machhi et al. 2020). Pour ces trois virus, il a été rapporté que leur transmission à l’homme venait d’animaux intermédiaires (origine zoonotique) à partir de coronavirus initialement retrouvé chez la chauve-souris (recombinaison de coronavirus de chauve-souris capable d’infecter d’autres espèces animales (Helmy et al. 2020)). Pour le MERS-CoV, il s’agit du chameau, pour le SARS-CoV-1, il s’agit de la civette de palmier asiatique, et pour le SARS-CoV-2, on suppose qu’il y a une transmission à partir d ‘un coronavirus retrouvé chez le pangolin qui a muté et s’est adapté à l’espèce humaine (Helmy et al. 2020). Concernant les autres coronavirus (OC43,229 E, NL63,HKU1), ils provoquent des symptômes moins sévères, syndromes pseudo-grippaux et gastro-intestinaux (Helmy et al. 2020). Ils ont une tendance de saisonnalité. Le SARS-CoV-2 se caractérise du MERS-Cov et du SARS-CoV-1 en premier lieu son haut potentiel de transmission. Elle se fait pour ce virus entre une personne asymptomatique et a lieu par manuportage, gouttelettes d’aérosol (éternuement, postillon) ou encore par voie fécale-orale lors de la période d’incubation (Helmy et al. 2020). Il ne faut pas oublier que ces virus attaquent plus facilement les personnes susceptibles (co-morbidités, âge, etc…)
Comme le SARS-CoV-2, le MERS-CoV et le SARS-CoV 1 possèdent les quatre protéines structurales essentielles à la réplication de virion au sein de l’hôte (S, M, N et E).
Contrairement aux deux autres, le MERS-CoV entre dans la cellule hôte en utilisant le DDP4 (Dipeptidyl peptidase 4), alors que Les SARS-CoV utilisent plutôt les ACE2.
La caractéristique particulière du SARS-Cov-2 par rapport aux autres coronavirus pouvant infecter l’homme et le clivage protéolytique par la furine au niveau d’un site S1-S2 en amont du site de clivage par TMPRSS2 qui est, lui, commun avec les autres virus. La convertase furine est une protéine transmembranaire de type I qui est exprimée de manière ubiquitaire dans les tissus et cellules eucaryotes. Elle clive, pendant leur transport au cours de leur biosynthèse, les précurseurs de nombreuses protéines incluant des hormones, des facteurs de croissance, des cytokines, des récepteurs membranaires et des molécules d’adhésion La séquence consensus optimale comprend des motifs multibasiques R-X-R/K-R.
Conditions de prélèvement et de transport
Les prélèvements liés à la COVID-19 au laboratoire sont essentiellement les prélèvements nasopharyngés et oropharyngés grâce à un écouvillonnage (par des personnes protégées pour éviter la contamination pour réalisation de RT-PCR (Zhai et al. 2020a) ou réalisation de culture (recherche de nouvelle souche). Le prélèvement oropharyngé a une sensibilité de 53 % (Zhai et al. 2020a) et donc devrait être complété par un examen clinique et radiologique. Le transport du prélèvement est un élément limitant dans le diagnostic puisque la rapidité du transport conditionne la rapidité de diagnostic.
Les erreurs liées aux prélèvements peuvent être responsables de 46 à 68,2 % d’erreurs diagnostiques (Plebani 2006). Il est préférable de prélever les patients (sang ou nasopharyngé/oropharyngé) à des périodes différentes et assez spécifiques afin d’éviter les faux négatifs, car cela pourrait participer à la diffusion du virus par manque diagnostic. Les faux positifs quant à eux ont des conséquences sociales puisqu’ils impliquent un isolement des personnes finalement non malades. Le personnel médical doit donc être au point sur ces risques afin de les éviter au maximum.
Les erreurs liées à des prélèvements en quantité insuffisante, les mauvaises conditions de transport (prolongement du temps de transport), la présence de substances interférentes (composants cellulaires présents dans le prélèvement) ou bien le mauvais pipetage et le mélange de deux échantillons peuvent avoir des conséquences directes sur la santé du patient et de la société (Lippi et al. 2017).
RT-PCR
La RT-PCR reste le gold standard (Mathuria, Yadav, et Rajkumar 2020) au laboratoire pour le diagnostic du SARS-2 (Younes et al. 2020) avec un délai de rendu de résultat autour de 3-4h.
La RT-PCR peut être utilisée sur un ensemble de prélèvements (nasal, oropharyngé, biopsies, sang, LBA, expectorations…) et donc demeure assez pratique (Wenling Wang et al. 2020).
La RT-PCR porte un intérêt diagnostic évident lors de l’apparition des premiers symptômes de la COVID-19 contrairement à la sérologie. Cependant, la sensibilité est significativement inférieure au scanner pulmonaire (Younes et al. 2020b). Le résultat de la RT-PCR peut être affecté par la manipulation de l’échantillon, la source et le moment du prélèvement, et les performance du kit lui-même (Younes et al. 2020b). De ce fait, la FDA avait conclu qu’un test RT-PCR SARS-CoV-2 négatif n’excluait pas la maladie et qu’il faut utiliser d’autres tests. Vu le besoin évident de diagnostic rapide et fiable, des techniques par amplification d’acides nucléiques ont été développées. Ainsi, RT-LAMP (REVERSE TRANSCRIPTION LOOP MEDIATED ISOTHERMAL AMPLIFICATION) permet un dépistage rapide. Technique automatisée, elle permet d’amplifier l’ARN du virus dans le prélèvement en température constante (contrairement à la RT-PCR) avec un résultat qui peut être visible directement. La sensibilité est comparable à la RT-PCR (Younes et al. 2020).
Sérologie
Les tests sérologiques ont fait leur apparition à la suite de la RT-PCR. L’objectif étant de détecter des anticorps viraux afin de confirmer l’exposition de l’individu au virus. Ces tests sont essentiellement faits par ELISA (manuel ou automatisé). La présence d’anticorps est testée contre deux molécules : la molécule spike et la nucléocapside. Les anticorps sont beaucoup plus stables que l’ARN ce qui permet une manipulation plus aisée. Ainsi, ils permettent d’avoir une idée de la prévalence de l’infection dans la population en s’intéressant aux types d’anticorps et à leur spécificité.
Après une primo-infection récente, les IgM sont détectables après quelques jours seulement. Les IgG sont détectables 3 jours (moins de 40 % des individus sont positifs à ce délai) après le début des symptômes et jusqu’à 7-10 jours après (Lauer et al. 2020). Il existe une corrélation entre les titres des anticorps et la sévérité de la pathologie. La présence d’anticorps anti-SARS-CoV-2 ne garantit pas la protection contre ce virus, d’une part car ils ne sont pas systématiquement neutralisants, d’autant plus qu’ils sont présents à faible titre.
Les tests antigéniques
Le premier coronavirus a été identifié pour la première fois dans les années 60 dans les sécrétions nasales d’un patient infecté. Pour le SARS-Cov 2 , la première technique de diagnostic rapide approuvée par l’OMS est la RT-PCR (Abduljalil 2020). L’approche antigénique pourrait être une bonne alternative à la PCR et la sérologie de Point-of-care pour les laboratoires. Cela permettrait d’avoir un résultat rapide (avec une certaine sensibilité). Il est basé sur la détection de domaines protéiques conservés chez le SARS-Cov2 (Abduljalil 2020). Ces techniques seraient recommandées pour le diagnostic précoce et rapide de la maladie (Diao et al. 2020) car cela permettra un isolement (quarantaine) et une prise en charge rapide des patients (Yan, Chang, et Wang 2020). L’analyse des différents tests antigéniques existants illustrent que les sensibilités de ces tests sont très variables (entre 15 et 94% avec une moyenne autour des 56%) mais des spécificités autour de 99,5% (Mak et al. 2020) (Dinnes et al. 2020). Ceci est probablement lié à un problème de seuil de détection. Cette approche antigénique au niveau oro-pharyngé est donc proposée pour compléter la stratégie diagnostique. Cependant, jusqu’à présent, aucun test ne recherche l’antigénémie dans les liquides biologiques.
Culture virale
La culture cellulaire est utilisée afin de déterminer les nouvelles souches virales, diagnostiquer la pathologie ou tester des médicaments, des vaccins et détecter les anticorps neutralisants (Younes et al. 2020). Il s’agit d’un milieu DMEM (Dulbecco’s modified Eagle medium) supplémenté avec 2 % de sérum de veau foetal et incubé à 37°C avec 5 % de CO2 (Mathuria, Yadav, et Rajkumar 2020) utilisé pour l’inoculation virale à partir de prélèvements oropharyngés ou nasopharyngés. On observe ainsi un effet cytopathogène après 3 jours de culture (Mathuria, Yadav, et Rajkumar 2020). Ainsi, la présence du virus peut être confirmée par réalisation d’une RT-PCR. Des cellules épithéliales respiratoires ont été utilisées en Chine afin d’étudier la physiopathologie virale (Zhu et al. 2020).
Test de neutralisation
Cette méthode est utilisée pour connaître la réponse des anticorps face à un virus ainsi que l’étude de l’inhibition virale par ces derniers. Il s’agit d’une méthode sensible et spécifique. Il va détecter ainsi uniquement les anticorps capables de neutraliser le virus et non tous les anticorps dirigés contre les antigènes viraux (Payne 2017) . Cette technique a un intérêt dans le développement de vaccin par sélection des anticorps neutralisants(Younes et al. 2020). Le titre de ces anticorps est déterminé par effet cytopathogène sur culture cellulaire.
Épidémiologie
Des cas de pneumopathies atypiques ont été relevés dans la province de WUHAN (Chine)(Benedetti et al. 2020) dès la fin décembre 2019 révélant un nouveau type de coronavirus responsable de ce que déclarera l’Organisation mondiale de la santé (OMS) comme pandémie le 11 mars 2020 (« ABOOTALEBI S. 05 2020 Description épidémiologique des atteintes cerebrovasculaires du COVID.pdf », s. d.). Ce virus sera génotypé le 12 Janvier 2020 (Ortiz-Prado et al. 2020) et sera nommé SARS-CoV-2. La COVID-19 est la plus grande pandémie observée depuis celle de 1918 du virus Influenzae (Osuchowski et al. 2020).
Les données récentes (12 août 2020) montrent que plus de 20 millions de personnes ont été infectées par le SARS-CoV-2, causant 740 000 morts dans le monde entier (Dong, Du, et Gardner 2020). Ainsi, le R0 (nombre de reproductivité basique) déterminant la transmission intrinsèque du virus au sein d’une population (Zhai et al. 2020) est a priori de 3 pour ce virus (Osuchowski et al. 2020) avec un temps de doublement de la taille pandémique au bout de 7,4 jours (Zhai et al. 2020). De ce fait, la distanciation sociale et la quarantaine ont été largement mises en place par les différents gouvernements pour pallier ce fléau.
La transmission de ce virus se fait principalement par voie respiratoire, mais aussi par contact étroit ou contact avec des surfaces contaminées, d’où le nombre de contaminations en forte augmentation dans le monde. Ceci est probablement lié aux transactions humaines par différentes voies (aérienne, maritime, etc.) avec une incubation entre 2 et 14 jours et une moyenne estimée à 5,2 jours. La forte incidence de symptomatologie ressemblant à la grippe a causé une saturation rapide des services hospitaliers (urgences et réanimation) (Osuchowski et al. 2020). Le premier épicentre de la pandémie était l’Asie et particulièrement la Chine avant d’être transféré en Europe entre mars et avril 2020 (surtout l’Italie, l’Espagne et la France), puis les États-Unis et le Brésil (Simbana-Rivera et al. 2020).
Une étude rapporte des cas plus sévères et une mortalité plus élevée chez les patients hommes ou femmes âgées. En Chine, de rares cas ont été observés chez les enfants (Ortiz-Prado et al. 2020). La mortalité liée à la COVID était inférieure à 0,5 % chez les patients de moins de 50 ans, 2 % chez les patients de 50-59 ans, 4 % chez les 60-69 ans,8 % chez les 70-79 ans, et 16 % chez les plus de 80 ans. Cependant 80,9 % des cas de COVID-19 n’auront pas besoin d’hospitalisation. Les chiffres espagnols (2e pays le plus touché en Europe après l’Italie), pays dont la population est semblable à la France, nous montrent que 23 % des patients testés positifs font des complications liées à la maladie, et 7 % de cette population testée se retrouve dans un état critique (détresse respiratoire, choc septique, défaillance multi-organe). Le nombre de cas détectés est variable selon chaque pays et chaque période de la pandémie, mais aussi en rapport avec la population et les moyens diagnostics disponibles. Selon les régions du monde, la gravité ne sera pas la même. La présence de comorbidité chez les patients (diabète, hypertension, obésité, maladies pulmonaires ou cardiovasculaires, tumeurs) en plus de l’âge (certaines études parlent de sexe masculin) (Benedetti et al. 2020) augmentent le risque de complications chez ces patients (Ortiz-Prado et al. 2020). Le développement de différents modèles mathématiques (comme celui de ARIMA) a permis de comprendre l’évolution de cette pandémie dans certains pays comme l’Italie, la France ou encore l’Espagne, en suggérant une prédiction de prévalence et de l’incidence à partir des données acquises (Ceylan 2020)
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Table des matières
Liste des abréviations
I. Préambule
II. Le virus SARS-CoV-2
A. Histoire naturelle
B. Les protéines virales
C. Les récepteurs du virus
1. Le récepteur ACE2
2. Le co-récepteur TMPRSS2
3. CD147
D. Spécificité du SARS-CoV-2 par rapport aux autres coronavirus humains
E. Réplication
III. Diagnostic biologique
1. Conditions de prélèvement et de transport
2. RT-PCR
3. Sérologie
4. Les tests antigéniques
5. Culture virale
6. Test de neutralisation
IV. Épidémiologie
V. Atteintes cliniques
A. Atteinte respiratoire
B. Atteinte cardiaque
C. Atteintes digestives
D. Atteintes hépatiques
E. Atteintes rénales
F. Atteinte cutanée
G. Atteintes rhumatologiques
H. Atteintes ophtalmiques
I. Atteintes neurologiques
a) Atteintes du SNC
b) Atteintes du SNP
c) Atteintes musculosquelettiques
VI. Impact de la COVID-19 dans la prise en charge des pathologies neurologiques
1. Épilepsie
2. Sclérose en plaques
3. Maladie de Parkinson
4. Maladie d’Alzheimer
5. Pathologies neuromusculaires
6. Les migraines
7. Autisme
8. Douleurs chroniques
VII. Manifestations neurologiques connues des autres coronavirus
A. MERS-CoV
B. Le SARS-CoV-1
C. Autres coronavirus
VIII. Hypothèses physiopathologiques des atteintes neurologiques de la COVID-19
A. Hypothèses virologiques
B. Hypothèses immunologiques
C. Hypothèse immuno-virologiques
IX. Conclusion et perspectives
X. Bibliographie
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