Hypocalcémie découverte lors de la réalisation d’une calcémie systématique

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Le calcium intracellulaire

La plus grande partie du calcium intracellulaire est sous forme liée, principalement sous forme de sels de phosphate localisés dans les mitochondries et le réticulum endoplasmique. La concentration du calcium cytosolique libre à l’état basal est estimée à des valeurs de l’ordre de 10ˉ7 M, ce qui contraste avec la concentration plasmatique qui est de l’ordre 10ˉ3 M [2]. À l’échelle cellulaire, le calcium joue un rôle dans la division mitotique, dans le maintien de l’intégrité et la stabilité des membranes cellulaires et dans la transmission de l’information comme second messager [1, 3].

Echanges calciques dans l’organisme

L’homéostasie calcique fait principalement intervenir trois organes : l’intestin, le rein et le squelette. Le maintien de la calcémie dans les limites étroites et la conservation des réserves calciques dans les tissus osseux vont en effet dépendre avant tout de l’adaptation de l’absorption intestinale du calcium aux besoins de l’organisme, de l’équilibre entre formation et résorption osseuses et de l’excrétion urinaire de calcium. Les reins jouent un rôle majeur de régulation à court terme dans le maintien de la calcémie ionisée tandis que l’intestin et le squelette assurent l’homéostasie à moyen et long terme [2,3].

Mouvements calciques journaliers

Dans les conditions physiologiques, les mouvements journaliers du calcium dans l’organisme s’effectuent de manière à respecter un équilibre parfait entre les entrées d’origine digestive et osseuse et les sorties urinaires et digestives. Ces mouvements sont résumés dans la figure 1.
Le calcium osseux constitue une importante réserve. Les ostéoblastes et les ostéoclastes participent aux échanges de calcium entre le pool osseux et le pool échangeable (sanguin). Si le calcium ne se fixe pas correctement sur l’os, on observera une ostéomalacie (ou rachitisme chez l’enfant) ou une ostéoporose. Une toute petite partie du calcium absorbé est éliminée par les selles. L’élimination est surtout rénale, mais une grande partie du calcium est réabsorbée par le rein. Cet organe est un point clé dans le contrôle du taux de calcium dans le sang [1].

Absorption intestinale du calcium

Dans l’alimentation, le calcium est essentiellement apporté par les laitages et certaines eaux riches en calcium. Son absorption se fait principalement dans le duodénum. Les besoins quotidiens en calcium varient avec l’âge. Les apports journaliers recommandés sont les suivants:
• Adulte jeune 800 à 1000 mg
• Femme enceinte ou allaitante 1200 mg
• Adolescent : 1500 mg
• Enfant : 800 mg
• Femme en post-ménopause sans traitement hormonal de ménopause : 1200 à 1500 mg
• Sujet âgé : 1500 mg [2].
Seule une fraction (20 à 60 %) de la quantité de calcium ingéré est absorbée. L’absorption «nette» du calcium correspond à la quantité absorbée moins la quantité sécrétée par les entérocytes vers la lumière intestinale. Si les apports alimentaires sont très faibles (200 mg ou moins), l’absorption «nette» de calcium est négative. Si l’absorption« «nette» de calcium est inférieure à la quantité de calcium éliminée par le rein, la « balance calcique » est négative. L’absorption est facilitée par l’acidité du pH duodénal et est diminuée par la précipitation du calcium en présence d’un excès d’apport alimentaire en phytates (céréales complètes riches en hémicellulose), en oxalates (haricots verts, amandes, thé, cacao…) ou en cas d’excès de phosphore.
Lorsque la quantité de calcium de la diète augmente, l’absorption fait intervenir deux processus :
• un processus passif paracellulaire qui dépend du gradient de concentration et du
• gradient électrochimique entre la lumière intestinale et le plasma. Il permet un passage direct du calcium de la lumière intestinale vers le compartiment sanguin.
• un processus actif transcellulaire médié par la 1,25-dihydroxy-vitamineD3 qui stimule, dans l’entérocyte, différents gènes dont les produits participent à ce transport actif. Une protéine, TRPV6, crée un canal calcium à la bordure en brosse luminale de la cellule intestinale. Le calcium entrant dans la cellule est alors enfermé dans des vésicules qui contiennent une protéine liant le calcium, la calbindine 9K. Ces vésicules sont déplacées vers la membrane basolatérale avec laquelle elles fusionnent. Le calcium est extrudé vers le plasma via un échangeur sodium-calcium de faible affinité, mais de forte capacité (trois ions Na+ entrent dans la cellule quand un ion calcium en sort) ou par l’intermédiaire d’une Ca-ATPase de haute affinité, mais de faible capacité [2, 9].
Ce processus actif est prépondérant lorsque les apports calciques sont faibles ou dans des conditions physiologiques (croissance, grossesse, lactation) ou pathologiques (granulomatoses, hyperparathyroïdies, etc.) durant lesquelles la concentration plasmatique de 1,25-diOH-D3 est élevée. Il permet d’augmenter significativement la fraction de calcium absorbé par rapport à la quantité ingérée. Au contraire, le processus passif est prépondérant lorsque les apports calciques sont élevés.
Il est non saturable, c’est-à-dire que, même si les apports calciques sont élevés (comme dans le syndrome dit « des buveurs de lait » ou milk alkali syndrom), une fraction (5 à 10 %) de la quantité de calcium de la diète est absorbée, pouvant ainsi être responsable d’une hypercalcémie [2, 3, 9] (voir figure 2).

Le remodelage osseux

Les échanges calciques entre l’os et le pool échangeable de calcium sont constants et témoignent du remodelage osseux. Ce dernier, du point de vue physiologique procède de l’alternance d’une phase de réabsorption osseuse assurée par les ostéoclastes et d’une phase de formation osseuse assurée par les ostéoblastes [4]. Ce processus biologique fondamental se déroule de façon continue durant toute la vie et contribue aux échanges calciques dans l’organisme. Chaque jour environ 300 mg de calcium sont déposés dans les tissus osseux au cours de la minéralisation assurée par les ostéoblastes. Dans le même temps, une quantité équivalente de calcium est libérée du tissu osseux au cours de la résorption ostéoclastique [5, 9]. De nombreux facteurs endocrines (PTH, calcitriol, calcitonine, estrogènes et autres) et paracrines (facteurs de croissance, cytokines) participent à la régulation du remodelage en stimulant la résorption et/ou la formation. Le tissu osseux par sa capacité à se renouveler de façon permanente, joue un rôle majeur dans l’équilibre de la balance calcique [8]. Durant l’enfance et l’adolescence, l’activité de formation étant supérieure à l’activité de résorption osseuse, la balance calcique sera positive favorisant ainsi le de calcium dans le squelette et l’achèvement du pic de masse osseuse [2].

Métabolisme calcique pendant la grossesse

Pendant la grossesse, des modifications du métabolisme de la vitamine D et du calcium surviennent afin de fournir au fœtus le calcium nécessaire pour son développement osseux. Le fœtus accumule environ 30 g de calcium au cours de la grossesse, dont 80 % durant le dernier trimestre. La calcémie est plus élevée chez le fœtus que chez la mère, témoignant d’un transfert transplacentaire actif du calcium [6]. Ce transfert semble stimulé par l’action d’une protéine sécrétée localement ayant une action similaire à la parathormone (PTH related protein : PTH-RP) et par le dérivé activé de la vitamine D, la 1,25-(OH)2 D dont le placenta, pourvu de l’activité 1-alpha-hydroxylase, peut assurer la synthèse à partir de la 25(OH)D d’origine maternelle. Il existe une augmentation de l’absorption du calcium au début de la grossesse, qui atteint son maximum au cours du dernier trimestre. En revanche, les concentrations de vitamine D sont plus faibles chez le fœtus que chez la mère [5, 10].
Les concentrations en 1,25 (OH)2 D augmentent dès le début de la grossesse afin de répondre aux besoins calciques maternel et fœtal. Au troisième trimestre et en fin de grossesse, les concentrations de 1,25 (OH)2 D atteignent leur maximum. Cette augmentation de la synthèse de 1,25 (OH)2 D est liée à une accélération de l’hydroxylation rénale maternelle, mais aussi à une hydroxylation au niveau des cellules déciduales maternelles [10].

Métabolisme calcique à la naissance

A la naissance, le transfert de calcium est brutalement interrompu et le nouveau-né devient entièrement dépendant de l’apport et de l’absorption intestinale du calcium d’une part et de ses capacités de mobilisation des réserves osseuses d’autre part. Il existe une période transitionnelle autour du deuxième jour de vie pendant laquelle s’observe le nadir de la calcémie.
Au plan physiologique, la parathormone (PTH) est le principal facteur régulant le métabolisme calcique après la naissance. Toutefois, la vitamine D et ses métabolites jouent un rôle important en maintenant des taux normaux de calcium circulant [6, 11].

La régulation hormonale de la calcémie

Les hormones sont les principaux acteurs de la régulation de la calcémie

La parathormone (PTH)

Les cellules parathyroïdiennes synthétisent continuellement la PTH, une protéine de 84 acides aminés, et la stockent dans des vésicules. Elle est hypercalcémiante et hypophosphatémiante. La calcémie est son principal facteur de régulation par l’intermédiaire d’un récepteur sensible au calcium (calcium-sensor receptor : CaSR). Une perte de sensibilité de ce sensor fait qu’une hypercalcémie peut être reconnue comme « normale » alors qu’elle devrait inhiber la sécrétion de PTH. Il peut exister des mutations du gène du CaSR qui, tantôt sont responsables d’hypocalcémie avec hypercalciurie lorsqu’elles sont activatrices ou à l’origine du syndrome d’hypercalcémie-hypocalciurie familiale ou d’hyperparathyroïdies néonatales lorsqu’elles sont inactivatrices. Lorsque la concentration de calcium ionisé s’élève, le CaSR est activé, ce qui induit la dégradation de la PTH dans les vésicules de stockage et la sécrétion par les parathyroïdes de fragments inactifs de PTH, ne contenant pas les acides aminés de la partie N-terminale de la PTH. Au contraire, la baisse de la concentration de calcium ionisé entraîne une inactivation du CaSR et une stimulation de la sécrétion de PTH intacte, ce qui va permettre une normalisation de la concentration de calcium ionisé. Une élévation de la PTH augmente la réabsorption tubulaire du calcium, diminue celle des phosphates et augmente l’absorption intestinale du calcium. Cette hormone favorise l’ostéolyse et réduit l’ostéogenèse (voir figure 5) [3, 9].
Elle agit par différents mécanismes en se liant, via les acides aminés de sa portion N-terminale, à un récepteur à sept fragments transmembranaires (PTHR1) [9].
La PTH stimule la libération de calcium de l’os vers le plasma, augmente la réabsorption rénale du calcium principalement au niveau du tubule contourné distal.
Elle diminue la réabsorption rénale des phosphates (ce qui diminue la phosphatémie et augmente la phosphaturie) en inhibant l’expression, au niveau de la membrane apicale des cellules du tubule proximal, du cotransporteur sodium/phosphate NPT2a. Par ailleurs, toujours au niveau des cellules du tubule proximal, elle stimule la synthèse et l’activité de la 1-alpha-hydroxylase, qui catalyse la transformation de la 25-hydroxy-vitamine D (25OHD) en 1,25-dihydroxyvitamine D3 ou calcitriol [4].

La vitamine D active ou calcitriol

La vitamine D joue un rôle majeur dans la croissance et la minéralisation osseuses [9]. Cette « vitamine » liposoluble apportée en petite quantité par les aliments est en réalité une hormone hypercalcémiante provenant majoritairement de la photosynthèse cutanée (rayons UVB) à partir d’un dérivé du cholestérol. Qu’elle soit synthétisée par la peau (uniquement vitamine D3) ou apportée par l’alimentation (principalement vitamine D3) où la supplémentation médicamenteuse (vitamine D2 ou D3), la vitamine D est transportée dans le sang par une protéine porteuse, la vitamin D binding protein (vitamine D-BP), jusqu’au foie ou elle est hydroxylée en position 25 pour former la 25(OH)D3. Cette hydroxylation n’est pas régulée, c’est-à -dire que plus les quantités de vitamine D synthétisées ou ingérées sont importantes, plus la quantité de 25(OH) vit D formée est grande. La 25(OH)D3 est ensuite relarguée dans le sang où elle circule avec une demi- vie de l’ordre de trois semaines. Dans le tubule proximal, une protéine membranaire, la mégaline, transporte le complexe 25(OH)D3-BP à l’intérieur de la cellule où une enzyme, la 1-a-hydroxylase (CYP27B1), permet l’hydroxylation de la 25OHD en position 1 pour former la 1,25-dihydroxyvitamine D (1,25(OH)2-D3 ou calcitriol). C’est de l’étape d’hydroxylation rénale que dépend l’activité de la vitamine.
Cette hydroxylation rénale est régulée et est stimulée principalement par la PTH, par une hypophosphatémie ou par de faibles apports alimentaires en calcium. Dans certaines pathologies comme les granulomatoses (sarcoïdose, en particulier), cette hydroxylation n’est pas régulée et les macrophages produisent et sécrètent de la 1,25(OH)2-D3 qui peut être responsable d’une hypercalcémie et d’une hypercalciurie. La 1,25(OH)2-D3 est le métabolite actif de la vitamine D et sa demi-vie dans le sérum est de quatre heures environ. Elle agit via un récepteur cytosolique, le VDR, présent dans de nombreux tissus [3, 4].Le rôle le plus important (et le mieux connu) de la 1,25(OH)2-D3 est le maintien de l’homéostasie phosphocalcique. Elle favorise l’absorption alimentaire du calcium et du phosphate, stimule l’action des ostéoblastes à faible dose et celle des ostéoclastes, favorise la réabsorption tubulaire du calcium à forte dose et exerce un effet de rétrocontrôle sur la PTH, permettant ainsi un environnement phosphocalcique favorable à la minéralisation osseuse [12, 13] (voir figure 6). Un déficit profond en vitamine D peut ainsi avoir pour conséquence des pathologies osseuses caractérisées par un défaut de minéralisation : rachitisme chez l’enfant et ostéomalacie chez l’adulte [14, 15].

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : REVUE DE LA LITTERATURE
1. LE METABOLISME PHOSPHO-CALCIQUE ET MAGNESIEN
1.1. Le métabolisme du calcium
1.1.1. La distribution du calcium dans l’organisme
1.1.2. Echanges calciques dans l’organisme
1.1.3. Métabolisme calcique pendant la grossesse
1.1.4. Métabolisme calcique à la naissance
1.1.5. La régulation hormonale de la calcémie
1.2. Le métabolisme du phosphore
1.3. Le métabolisme du magnésium
1.4. Les protéines plasmatiques
2. LES HYPOCALCEMIES
2.1. Définition
2.2. Données cliniques
2.3. Hypocalcémie infantiles
2.3.1. Hypocalcémies néonatales
2.3.2. Hypocalcémie du nourrisson et de l’enfant
2.4. Diagnostics différentiels : fausses hypocalcémies
3. TRAITEMENT DES HYPOCALCEMIES INFANTILES
3.1. Traitement préventif
3.2. Traitement curatif
DEUXIEME PARTIE : ETUDE EXPERIMENTALE
1. METHODOLOGIE
1.1. Cadre de l’étude
1.2. Type et période d’étude
1.3. Population d’étude
1.4.1. Données cliniques
1.4.2. Données biologiques
1.5. Analyse des données
2. RESULTATS
2.1. Caractéristiques de la population étudiée
2.1.1. Répartition des malades selon l’âge
2.1.2. Répartition des malades selon le sexe
2.2. Les paramètres biochimiques
2.2.1. Les résultats globaux
2.2.2. Résultats relatifs aux hypocalcémies
3. DISCUSSIONS ET COMMENTARIES
3.1. Caractéristiques cliniques
3.1.1. L’âge
3.1.2. Le sexe
3.2. Les paramètres biochimiques
3.2.1. Les résultats globaux
3.2.2. Evaluation des hypocalcémies
3.3. Les étiologies des hypocalcémies
3.3.1. Hypocalcémie découverte lors de la réalisation d’une calcémie systématique
3.3.2. Le syndrome infectieux
3.3.3. Malnutrition aiguë sévère
3.3.4. La prématurité
CONCLUSION
REFERENCES

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