Soutenance mémoire
Hyperkératinisation du follicule pilosébacé
Le microcomédon est la lésion initiale dans l’acné, caractérisé histologiquement par la distension de la paroi du follicule (Figure 1). Lors de sa formation se produit une obstruction de l’orifice du canal infundibulaire gênant l’excrétion normale du sébum. Cette obstruction résulte d’une prolifération excessive des kératinocytes (hyperkératose) et d’une augmentation de l’adhésion des cornéocytes entre eux (dyskératose) au niveau de l’infra-infundibulum. Les mécanismes initiateurs de ces hyper- et dyskératose font intervenir plusieurs facteurs :
-l’expression des intégrines kératinocytaires, molécules qui assurent la cohésion entre les kératinocytes et qui modulent la prolifération et la différentiation de ces derniers, est modifiée au niveau du canal infundibulaire(6);
-l’augmentation du rapport squalène/acide linoléique dans le canal infundibulaire favoriserait l’apparition de ces troubles de la différentiation kératinocytaire .
-l’interleukine(IL)-1 produite par les kératinocytes lors de la réaction inflammatoire a un effet comédogène démontré in vitro .
Altération qualitative et quantitative du sébum
Le sébum est synthétisé par les sébocytes et est composé d’un mélange de squalènes, de triglycérides, d’acide gras et d’esters de cires(9). Dans l’acné, on observe à la fois une hyperséborrhée mais également une altération qualitative du sébum responsable d’une obstruction des follicules.
• L’excès de sébum est corrélé à une augmentation du taux d’androgènes et d’insulin-like growth factor-1 (IGF1)(10). Ce dernier entraîne une activation de mTORC1 (mammalian target of rapamycin-1) en diminuant le taux de la protéine FoxO1(11). Dans l’acné, mTORC1 est responsable de l’hyperprolifération des glandes sébacées, de la lipogenèse et de l’hyperplasie des kératinocytes(12). L’expression de sterol response element-binding protein-1 (SREBP1) est également augmentée sous l’effet de l’IGF1, responsable d’une sécrétion anormale du sébum par les sébocytes(13).
• Le sébum des sujets acnéiques a une concentration 2.2 fois plus élevée en squalène, substance connue pour être comédogène et irritante, comparativement au sébum issu de patients non-acnéiques. Parallèlement, sa concentration en acide linoléique est diminuée ce qui favorise les troubles de la kératinisation du follicule pilosébacé .
En plus d’une sensibilité accrue aux androgènes via le récepteur dihydrotestostérone (DHTR), diverses substances activent également des récepteurs spécifiques exprimés au niveau des glandes sébacées, stimulant la production de sébum : l’histamine active les récepteurs à l’histamine, le stress active le récepteur neuromodulateur ainsi que le récepteur à l’hormone corticotrophine (CRH) et entraine le relargage de la substance P . Par ailleurs, de nouveaux récepteurs ont été identifiés à la surface des follicules pileux et sont activés par des substrats alimentaires: les récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes (PPARα, β and γ) sont stimulés par les acides gras libres et le cholestérol, le récepteur à l’IGF1 par le sucre et le récepteur à la leptine par les lipides. La leptine est responsable de la formation de gouttes lipidiques au sein des sébocytes et du déclenchement de la sécrétion d’enzymes et de cytokine pro inflammatoires (IL-6 et IL-8) .
Dysbiose du microbiote cutané
Il existe une multitude d’organismes vivants (bactéries, champignons, virus et parasites) à la surface de la peau et ses annexes, qui forment le microbiote cutané (ancienne flore cutanée). Certains résidents de la flore commensale sont associés à des dermatoses inflammatoires telles que Cutibacterium acnes (C. acnes) dans l’acné, Malassezia furfur dans la dermatite séborrhéique ou Demodex dans la rosacée, tandis qu’au sein de la flore transitoire, Staphylococcus aureus (S. aureus) ou Streptococcus pyogenes (S. pyogenes) sont connus comme pathogènes. Initialement, l’acné était considérée comme la conséquence d’une prolifération excessive d’un seul pathogène, C. acnes, bactérie anaérobie bacille à Gram-positif. En effet, le follicule pilosébacé, environnement anaérobie et riche en lipides, est particulièrement adapté à la croissance de C. acnes. Mais des études plus récentes ont permis de préciser le rôle de cette bactérie et de mettre en évidence que les lésions d’acné étaient davantage dues à un déséquilibre au sein du microbiote cutané (déséquilibre appelé dysbiose)(16,17). Renforçant ce constat, il a été montré que le nombre de C. acnes contenus dans les follicules n’était pas corrélé à la sévérité de l’acné(18). C. acnes a été classé selon six phylotypes différents(19). Dagnelie et al. a montré que chez les patients acnéiques, il existait une perte de diversité entre les différents phylotypes avec une prédominance du phylotype Ia1 présentant un profil de virulence accru dans l’acné(20). Parmi les gènes de virulence exprimés par C. acnes, on retrouve la lipase, enzyme codée par le gène GehA(21), qui hydrolyse les triglycérides contenus dans le sébum en acides gras libres (acide arachidonique ou acide linolénique). Les enzymes cyclooxygenase (COX) et lipoxygenase (LOX) vont transformer ces acides gras libres en prostaglandines et leucotriènes, chimiotactiques attirant les polynucléaires neutrophiles et activateurs de la sécrétion d’IL-6 et d’IL-8(22). D’autres métabolites bactériens pro-inflammatoires ont été identifiés tels que des protéases et hyaluronidases qui entraînent une rupture de la paroi folliculaire et une dégradation de la matrice avec des détachements kératinocytaires contribuant à la libération de médiateurs inflammatoires et donc responsables de dommages des tissus avoisinants(23). Enfin, les bactéries commensales interagissent entre elles pour maintenir le microbiote stable: C. acnes inhibe la prolifération de S. aureus et S. pyogenes en maintenant un PH acide du follicule pilosébacé par hydrolyse des triglycérides du sébum et par sécrétion de l’acide propionique(24). Tandis que S. epidermitis inhibe la prolifération excessive de C. acnes et réduit la réponse inflammatoire en sécrétant de l’acide succinique qui réduit la sécrétion d’IL 6 et TNFα produits par les cellules de la peau en réponse à la présence de C. acnes(25). Ainsi, toute dysbiose dérégule ces rétrocontrôles et active alors l’immunité innée.
Immunité innée
Le contact des cellules de la peau avec C. acnes entraîne une surexpression de cytokines pro-inflammatoires, telles que IL-8(26), IL 1β(27), IL-1α, TNF-α, GM CSF(28), IL-12(29), IL18(30) mais également des cytokines anti-inflammatoires, telles que IL-10(31) et TGF-β(32) afin de limiter l’emballement inflammatoire. En effet, C. acnes stimule la sécrétion de ces cytokines via des récepteurs appelés PRR (pattern-recognition receptor) dont font partis les toll-like récepteurs (TLR). Les TLR sont des récepteurs transmembranaires exprimés à la surface des cellules immunitaires (monocytes, macrophages, lymphocytes)(29) mais également des kératinocytes et sébocytes(33,34). Les TLR reconnaissent des motifs moléculaires associés à des pathogènes (pathogen-associated molecular patterns : PAMP) tels que les lipopolysaccharides (LPS), des peptidoglycanes (PGN) ou acide lipotéichoïque (LTA), présents au niveau des membres bactériennes. Le TLR-2 reconnaît les LTA, les PGN, le lipoarabinomannanes (LAM) et parfois les LPS. Il reconnaît donc en particulier les bactéries à Gram-positif (telle que C. acnes). Le TLR-4 est associé à CD14 et se lie principalement aux LPS de bactéries à Gram négatif, mais il pourrait également reconnaître les bactéries à Gram-positif via les LTA .
Ces TLR permettent l’activation de facteurs de transcription tels que NF-κB (nuclear factorkappa B) et AP-1(via la voie des MAPK – mitogen-activated protein kinase) qui entraînent la synthèse des cytokines et des métalloprotéases matricielles (MMP):
➢ L’activation de NF-κB permet la synthèse de TNF-α et d’IL-8 mais également la sécrétion de la protéine NLRP3 (NOD-like receptor pyrin domain-containing-3) qui s’assemble avec la protéine soluble ASC et la pro-caspase-1, formant l’inflammasome. Cet inflammasome permet l’activation de la pro-caspase-1 en caspase-1 qui clive les pro‐IL‐1β et pro IL‐18 en formes actives IL‐1β et IL‐18 relarguées dans l’espace extracellulaire(36).
➢ Les MMP sont un groupe d’endopeptidases (gélatinases, collagénases, stromélysines, matrilysines) impliquées dans le remodelage de la matrice extracellulaire. Les MMP -1, -9 et -13, régulées principalement par AP-1, sont plus élevées dans les lésions d’acné inflammatoire et ont montré une activité importante sur la dégradation du collagène de la matrice intervenant dans la formation des cicatrices d’acné .
Enfin, la stimulation des kératinocytes et sébocytes par C. acnes entraîne des mécanismes de défense via la sécrétion de peptides antimicrobiens (PAM), à savoir la human-β-defensine-2 (hBD2)(38) et la LL-37 une cathélicidine, qui participent à la destruction des membranes bactériennes .
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Table des matières
INTRODUCTION
I. GENERALITES
A. EPIDEMIOLOGIE
B. PHYSIOPATHOLOGIE
1. Hyperkératinisation du follicule pilosébacé
2. Altération qualitative et quantitative du sébum
3. Dysbiose du microbiote cutané
4. Immunité innée
5. Immunité acquise
C. ASPECT CLINIQUE
D. DIAGNOSTICS DIFFERENTIELS
II. TRAITEMENTS MEDICAUX
A. TRAITEMENTS TOPIQUES
B. TRAITEMENTS SYSTEMIQUES
III. EXPOSOME ET ACNE
A. FACTEURS INTERNES
1. Prédisposition génétique
2. Facteurs hormonaux
B. FACTEURS EXTERNES
1. Le stress
2. Les cosmétiques
3. Le tabac
4. Les traitements médicaux
5. Les rayons UV
6. L’alimentation
IV. ALIMENTATION
A. LES SUCRES RAPIDES
B. LE LAIT
C. LE REGIME MEDITERRANEEN (RM)
V. ARTICLE
VI. DISCUSSION
CONCLUSION
Bibliographie
Serment d’hippocrate
