HYDROGELS ORAUX A BASE DE CHITOSANE/Β- GLYCEROPHOSPHATE CHITOSANE

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Physiologie

Le rein assure deux fonctions, hormonale et excrétrice [37]. Mais, dans notre étude nous insisterons plus sur la fonction excrétrice du rein.

Fonction hormonale

Cette fonction dépend de plusieurs hormones :
 l’érythropoïétine,
 la forme active de la vitamine D,
 la rénine et le système rénine angiotensine aldostérone,
 la prostaglandine,
 le système kinine kallicréine.
L’érythropoïétine stimule la production des globules rouges par la moelle osseuse.
La forme active de la vitamine D augmente l’absorption digestive et rénale de calcium, et l’absorption intestinale de phosphate [39].
Le système rénine angiotensine aldostérone permet de réguler le pH.
Chez le nouveau-né à terme, la fonction hormonale est immature [39].

Fonction excrétrice

Cette fonction excrétrice consiste en la formation de l’urine primitive, permet l’élimination des produits du catabolisme et le maintien du milieu intérieur à l’équilibre appelé homéostasie.
L’urine primitive est obtenue dans le glomérule par ultrafiltration du plasma à travers la surface de filtration, sous l’action du gradient de pression existant entre l’artériole afférente et la chambre glomérulaire (aussi appelée espace de Bowman). L’ultrafiltrat ainsi obtenu s’écoule vers le tubule. La fonction excrétrice comprend la filtration glomérulaire, l’absorption tubulaire et la sécrétion tubulaire [11 ; 18 ; 20].

Filtration glomérulaire

C’est le passage de l’eau et des solutés du plasma vers les tubules rénaux à travers le glomérule. Ce passage s’opère par un phénomène de diffusion passive ou active [19].
En effet, le volume de liquide filtré par le rein par unité de temps est appelé débit de filtration glomérulaire (DFG). Le DFG est un indicateur fiable pour évaluer la fonction rénale. Sa détermination nécessite d’introduire le concept de la clairance rénale, qui est le volume de plasma complètement épuré d’une substance par unité de temps.
Le DFG varie selon la tranche d’âge (Tableau IV).
Cependant, la clairance rénale est faible chez le nouveau-né même si le DFG double rapidement [19].

Réabsorption tubulaire

C’est le retour de substances de la lumière du tube rénal vers le sang des capillaires péri-tubulaires [39].

La réabsorption de la plus grande partie des substances filtrées a lieu au niveau du tube contourné proximal(TCP): 99% glucose, 60% eau, ions (Na+, K+, Ca2+, Cl), 50% urée, 30% Mg2+, des acides aminés. Le reste de la réabsorption se fait au niveau de l’anse de Henlé (30-40% de sodium), du tube contourné distal (Nacl) et les tubes collecteurs (Cl-) [39].

Chez le nouveau-né prématuré, la réabsorption tubulaire du sodium (perte sodique) est faible, occasionnant ainsi un risque d’hyponatrémie [39]. Cette perte sodique diminue au fur et à mesure que le débit de filtration glomérulaire augmente. La fraction excrétée du sodium atteint la valeur de l’adulte à l’âge de deux ans [39].

Pour le glucose, on a une baisse de sa concentration minimale rénale (nouveau-né prématuré 100 mg/dl ; nouveau-né à terme 150 mg/dl) d’où le risque de glycosurie avec déshydratation par polyurie osmotique [39].

Sécrétion tubulaire

C’est le passage des particules du sang des capillaires péri-tubulaires vers la lumière du tube rénal.

Elle a lieu surtout au niveau du tube contourné distal(TCD) et concerne l’urée, les acides et les bases organiques (bicarbonate), l’ammoniac (NH3) et l’acide urique [39,40].

Dans le cas de la sécrétion et de la réabsorption, on retrouve du bicarbonate et de l’ammoniac, qui jouent un rôle de tampon [39,40].

Ainsi chez l’homme, le métabolisme produit en permanence de l’acide. Ces acides sont tamponnés, avant tout par les bicarbonates présents dans le milieu extracellulaire, puis totalement éliminés par le rein à la fois sous forme d’ammoniac (NH4+) et sous forme d’acidité titrable (avant tout H2PO4). Le pH sanguin est alors réglé par la réabsorption de bicarbonate et la sécrétion d’ion ammonium [39,40].

Chez le nouveau-né à terme, le système d’acidification est en place. Ceci peut expliquer l’acidose métabolique observé à cet âge de la vie car le pH urinaire et le taux de bicarbonate sanguin sont faibles. Le seuil d’excrétion des bicarbonates est plus bas avec une concentration de bicarbonate plasmatique (18-20 mg/l) chez le nouveau-né prématuré et chez le nouveau-né à terme (20-22 mg/l).

Par ailleurs, la fonction rénale n’atteint sa maturité que vers l’âge de deux ans [39,40].

GENERALITES SUR LA PHARMACOCINETIQUE DES MEDICAMENTS

Définition du médicament

D’après l’article 511 du code de la santé publique, un médicament est « toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales, ainsi que tout produit pouvant être administré à l’homme ou à l’animal, en vue d’établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions organiques » [41].

Définition et classification de la population pédiatrique

La population pédiatrique est très hétérogène. Le terme « enfant » est un terme générique qui recouvre des individus totalement différents d’un point de vue de l’âge et du poids. Depuis la naissance jusqu’à l’adolescence, les transformations physiologiques que subit l’enfant au cours de sa maturation modifient considérablement le devenir de nombreux médicaments dans l’organisme. Les paramètres influençant la pharmacocinétique du médicament tels que le poids, la surface corporelle, la fonction rénale ou la maturité enzymatique évoluent en rendant l’adaptation des produits thérapeutiques plus complexe chez l’enfant [42]. Ainsi, selon la recommandation de l’ICH relative à l’investigation clinique des médicaments au sein de la population pédiatrique [43], cette dernière peut se classer par catégories de tranches d’âge basées sur les paramètres physiologiques et les caractères communs existant à l’intérieur de chaque tranche d’âges :

 Nouveau-né prématuré : moins de 37 semaines de gestation,

 Nouveau-né à terme : de 0 à 27 jours,

 Nourrisson : de 1 à 23 mois,

 Enfant : de 2 à 11 ans,

 Adolescent : de 12 à 16 ou 18 ans en fonction des pays [42-46].

Particularités des paramètres pharmacocinétiques en pédiatrie : cas de la voie orale

Elles concernent les modifications de l’absorption, de la distribution, du métabolisme et de l’élimination du médicament. En effet, la population pédiatrique a un organisme en maturation, loin d’être simplement un « modèle réduit » de l’adulte. L’administration d’un médicament à cette population, nécessite de garder en mémoire l’importante variabilité et les changements constants en termes de pharmacocinétique que subit l’organisme dans cette étape de la vie [41, 42].

Particularités de l’absorption

L’absorption est le processus par lequel le médicament inchangé, passe de son site d’administration à la circulation générale. La voie d’administration du médicament influence cette première phase.

Ainsi, l’absorption dépend des caractéristiques physico-chimiques du médicament (hydro et/ou liposolubilité, taille et structure géométrique de la molécule, forme galénique, vitesse de dissolution, etc.) ; et des caractéristiques liées à l’individu (pH gastro-intestinal, vitesse de vidange gastrique et mobilité intestinale, alimentation, pathologies associées.).

A ce stade, plusieurs différences sont notées au sein de la population pédiatrique et entre l’enfant et l’adulte, notamment [43 ; 46] :

 pH gastro-intestinal

Chez les nouveaux nés, le pH gastrique est pratiquement neutre (6-8) comparé à celui de l’adulte (pH =1,2-3). Ceci peut s’expliquer par une faible sécrétion d’acide gastrique constatée chez le nouveau-né à terme. Ces variations du pH intra-luminal peuvent modifier la stabilité et le degré d’ionisation des médicaments ainsi que la quantité absorbée. Par exemple, dans le cas des médicaments de type acides faibles comme le phénobarbital (pH=5), il peut être nécessaire de recourir à des doses plus élevées chez les nouveau-nés pour atteindre des concentrations thérapeutiques car ce médicament sera ionisé et par conséquent peu absorbé [47].

 Vidange gastrique

Elle est lente chez les nouveau-nés. Ce qui entraîne l’augmentation de la demi-vie des médicaments chez l’enfant. La vidange gastrique augmente progressivement avec l’âge pour atteindre les valeurs de l’adulte entre le 6 et le 8 ème mois de vie. La vidange gastrique est aussi modifiée par certains facteurs extérieurs à la maturation de l’enfant comme le type d’alimentation (sels diététiques et inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine) et certaines situations pathologiques.

Ainsi, si la vidange gastrique est très rapide, les médicaments absorbés au niveau de l’estomac n’auront pas suffisamment de temps pour franchir les parois de l’estomac ; si elle est très lente, les médicaments absorbés au niveau de l’intestin grêle parviendront dans la circulation générale avec un certain retard [48].

 Hypochlorhydrie

Elle a peu de conséquences chez le nouveau-né car l’absorption a lieu essentiellement au niveau de l’intestin grêle [29].

 Motilité intestinale

Elle est très élevée lors de la première semaine de vie. Ceci peut s’expliquer par une augmentation des contractions de l’antre gastrique [29].

 Vitesse d’absorption intestinale

Elle augmente avec l’âge et atteint les valeurs de l’adulte au-delà de la période néonatale qui correspond au 1-28 ème jours de vie [49]. Cette diminution de la vitesse d’absorption intestinale laisse prévoir, surtout pour les principes actifs à demi-vie courte, qu’ils aient un retard pour atteindre leur concentration maximale [50].

Particularités de la distribution

La distribution est définie par le volume de distribution (Vd), c’est-à-dire le rapport entre la quantité de médicament dans l’organisme et sa concentration sanguine. Elle dépend des propriétés propres au médicament et de l’équilibre de fixation entre les protéines plasmatiques et les protéines tissulaires [45-51]. Une fraction du médicament est liée aux protéines plasmatiques comme l’albumine et une autre fraction est libre et correspond à la forme active de la molécule. Ainsi, la liaison des médicaments aux protéines est modifiée chez le nouveau-né à terme dans le sens d’une augmentation de la fraction libre. Cette augmentation dépend à la fois des propriétés physico-chimiques du principe actif et des conditions physiopathologiques, à savoir :

 une concentration réduite en albumine et en globulines plasmatiques,

La concentration en albumine plasmatique est diminuée chez le nouveau-né à terme, mais elle l’est davantage chez le nouveau-né prématuré. Elle augmente avec l’âge pour atteindre la valeur de l’adulte vers un an. La concentration de l’α-1-glycoprotéine acide suit une évolution comparable au cours de la première année de vie. De plus, il a été montré qu’une baisse de la concentration de l’albumine s’accompagne d’une augmentation de la fraction libre lorsque le médicament est un acide faible. Par contre, la baisse de l’α-1- glycoprotéine s’accompagne d’une augmentation de la fraction libre lorsque le principe actif est une base faible [45-51].

 Persistance d’albumine fœtale,

Sa faible affinité avec les principes actifs a été avancée pour expliquer en partie l’augmentation de la fraction libre mais son rôle est controversé [45-51].

 Concentration plasmatique élevée des acides gras non estérifiés chez le nouveau-né à terme,

Les acides gras non estérifiés se lient de façon réversible à l’albumine et peuvent ainsi augmenter la fraction libre des médicaments liés à cette protéine. Toutefois, les concentrations qui entraînent in vitro une diminution de la liaison des principes actifs à l’albumine sont rarement atteintes chez le nouveau-né à terme [45-51].

 hyper-bilirubinémie observée en période néonatale,

La bilirubine peut déplacer le principe actif de son site de liaison à l’albumine. En effet, en cas d’hyper-bilirubinémie, il y a un risque soit de surdosage du principe actif, car la bilirubine est fortement liée à l’albumine, ce qui augmente la fraction libre de la molécule, soit d’ictère lié à la bilirubine libre [45-51].

La liaison aux protéines plasmatiques est plus faible chez le jeune enfant. A cela, s’ajoute des différences notées dans les divers compartiments corporels, qui peuvent avoir des conséquences variables qualitativement et quantitativement sur la distribution des médicaments dans les divers organes. L’augmentation de la fraction libre dans le plasma peut entraîner un risque plus élevé des effets pharmacodynamiques [45-51].

Particularités du métabolisme

Le métabolisme correspond à la biotransformation du médicament par des réactions enzymatiques en un ou plusieurs autres composés actifs ou inactifs sur le plan pharmacologique. En effet, de nombreux tissus peuvent réaliser cette transformation (cavité buccale, estomac, intestin grêle, rein,…) mais le principal site de biotransformation est situé au niveau hépatique, par l’action des enzymes et des microsomes [51].

Au cours de l’enfance, le poids relatif du foie change et par conséquent l’activité de certaines enzymes ainsi que leurs métabolites changent.

En réalité, le métabolisme commence par une captation dépendante de la protéine Y ou ligandine, protéine basique qui se lie à la fois à la bilirubine et aux anions organiques. Elle est présente au niveau des hépatocytes, des cellules tubulaires proximales et des cellules muqueuses intestinales [42-51].

Chez le fœtus et le nouveau-né, la concentration de la protéine Y est faible et atteint la concentration de l’adulte dans les cinq à dix jours de vie post-natale. Cela laisse prévoir que la clairance hépatique des principes actifs dont le coefficient d’extraction est faible, sera plus faible chez le nouveau-né à terme que chez l’enfant [42-51].

Par ailleurs, les différents systèmes métaboliques responsables de la transformation des médicaments se développent à des vitesses variables et n’atteignent pas leur stade de maturation au même moment (Tableau VI). Certains arrivent à maturité chez le nourrisson, alors que d’autres n’y arrivent que plus tard, parfois seulement à la puberté. Toutefois, la plupart des systèmes enzymatiques responsables du métabolisme des médicaments (microsomes hépatiques, estérases plasmatiques et tissulaires) sont présents à la naissance, mais leur activité est faible. Ces systèmes métaboliques se déroulent en deux phases : la phase I et II.

Ainsi, lors de la phase I, ont lieu des réactions d’oxydation, de réduction et d’hydrolyse.

La phase II implique essentiellement les réactions de glucuronidation, sulfatation, méthylation, acétylation et de conjugaison du glutathion [42-51].

Les réactions de phase I et les réactions de phase II sont généralement moins nombreuses chez le nouveau-né à terme que chez l’adulte. En effet, l’activité métabolique réduite chez le nouveau-né à terme résulte de plusieurs paramètres concourants : la diminution du cytochrome P450, la diminution de la NADPH cytochrome C réductase, la présence d’inhibiteurs endogènes d’origine maternelle, la réduction du flux sanguin hépatique et l’hypoxémie relative. Il apparaît que le métabolisme des médicaments chez le nouveau-né à terme a lieu

à une vitesse très inférieure à celle observé chez l’adulte (Tableau VI). Cette situation se maintient pendant les deux à trois premières semaines de vie extra-utérine, puis on note, une augmentation spectaculaire des réactions de phase I. En 5 à 6 jours, on peut passer d’une situation où la clairance est de 1/5 à 1/10 des valeurs adultes à une situation où la clairance pourra être cinq fois supérieure à ces mêmes valeurs adultes. Ce changement soudain peut avoir des implications thérapeutiques extrêmement importantes parce qu’on passe d’une situation où il y’a un risque de surdosage (le « syndrome du bébé gris » (réaction toxique chez le bébé due au chloramphénicol)) à une situation de risque de sous-dosage.

Par ailleurs, les réactions de phase I et II atteignent leur maturation à différents âges.
On note aussi cette différence au sein d’une même phase (Tableau VI).

Ainsi, à la phase I, la déméthylation et l’acétylation de la caféine s’effectuent rapidement pendant la petite enfance. De même les réactions de phase II sont inégalement faibles à la naissance. En effet, la glucuro-conjugaison et la Sulfo-conjugaison sont matures dès la naissance, alors que le Glucurono-conjugaison est réduite de façon significative (Tableau VI) [42 ; 52].

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Table des matières

INTRODUCTION
CHAPITRE I : GENERALITES SUR L’ANATOMIE ET LA PHYSIOLOGIE DES APPAREILS DIGESTIF ET URINAIRE APPAREIL DIGESTIF
Anatomie
Cavité buccale
I.1.1.1.1 Langue
I.1.1.1.2 Dents
Pharynx
Œsophage
Estomac
Intestin grêle
Gros intestin
Foie
Pancréas
Physiologie
Cavité buccale
Pharynx
Œsophage
Estomac
Intestin grêle
Gros intestin
APPAREIL URINAIRE
Anatomie
Physiologie
Fonction hormonale
Fonction excrétrice
I.2.2.2.1 Filtration glomérulaire
I.2.2.2.2 Réabsorption tubulaire
I.2.2.2.3 Sécrétion tubulaire
CHAPITRE II: GENERALITES SUR LA PHARMACOCINETIQUE DES MEDICAMENTS DEFINITION DU MEDICAMENT
DEFINITION ET CLASSIFICATION DE LA POPULATION PEDIATRIQUE PARTICULARITES DES PARAMETRES PHARMACOCINETIQUES EN PEDIATRIE : CAS DE LA VOIE ORALE
Particularités de l’absorption
Particularités de la distribution
Particularités du métabolisme
Particularités de l’élimination
CHAPITRE III : GENERALITES SUR LES HYDROGELS DEFINITION D’UN HYDROGEL TRANSITION SOL-GEL CLASSIFICATIONS DES HYDROGELS HYDROGELS INTELLIGENTS
Hydrogels sensibles à la température ou thermo-sensible
Hydrogels sensibles au pH
Hydrogels sensibles au glucose
Hydrogels sensibles à un antigène
PROPRIETES NOTABLES DES HYDROGELS
Dégradabilité
Propriétés mécaniques
Porosité
APPLICATIONS DES HYDROGELS
Délivrance des médicaments
Par voie occulaire
Par voie nasale
Utilisation pour les pansements
Ingénierie tissulaire
Cosmétologie
Traitement des eaux
CHAPITRE IV : HYDROGELS ORAUX A BASE DE CHITOSANE/Β- GLYCEROPHOSPHATE CHITOSANE
Définition et structure
Caractéristiques du chitosane
Degré de désacétylation
Masse moléculaire
Pureté du chitosane
Propriétés du chitosane
Propriétés physico-chimiques
IV.1.3.1.1 Propriétés physiques
IV.1.3.1.2 Propriétés chimiques
Propriétés biologiques
IV.1.3.2.1 Biodégradabilité
IV.1.3.2.2 Propriété mucoadhésive
IV.1.3.2.3 Toxicité du chitosane
Β-GLYCEROPHOSPHATE
Définition et structure
Propriétés physico-chimique
PREPARATION ET CARACTERISATION DE L’HYDROGEL
CHITOSANE/Β-GLYCEROPHOSPHATE
Préparation
Caractérisation
Avant formation de l’hydrogel
IV.3.2.1.1 Détermination du pH
IV.3.2.1.2 Température de gélification
IV.3.2.1.3 Temps de gélification
IV.3.2.1.4 Détermination du point de gélification
Après formation du gel
IV.3.2.2.1 Caractérisation de la thermosensibilité
IV.3.2.2.2 Degré de gonflement de l’hydrogel
APPLICATION DES HYDROGELS ORAUX A BASE DE
CHITOSANE/Β-GLYCEROPHOSPHATE DANS LA DELIVRANCE DE MEDICAMENTS
CONCLUSION
REFERENCES