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Configuration externe
Morphologie
La prostate a la forme d’un cône un peu aplati d’avant en arrière avec une base située en dessous de la vessie et un sommet en bas en avant représenté par l’apex prostatique. Chez l’adulte, elle mesure 25 à 30 mm de hauteur, 40 mm de diamètre transversal et 25 mm de diamètre antéro-postérieur.
Elle présente 4 faces : antérieure, postérieure et latérales, une base et un sommet ou apex.
La prostate est entourée par une capsule qui constitue un rapport important pour la classification du cancer de la prostate mais aussi la prostatectomie radicale.
Anatomie zonale
La description zonale de Mc Neal (9)(Figure 2) est admise actuellement. Le repère le plus important de cette description est le veru montanum, monticule situé à la face postérieure de l’urètre, donnant issue aux canaux éjaculateurs.
On distingue 5 zones au niveau de la prostate : une zone périphérique, une zone centrale, une zone transitionnelle, une zone fibro-musculaire et une zone péri-urétrale. C’est aux dépens de la zone périphérique que se développent 70% des cas de cancer de la prostate. Ensuite vient la zon de transition avec moins de 30% des cas souvent découvert de façon fortuite lors d’une résection de la prostate pour adénome bénin.
La loge prostatique
Elle est constituée par plusieurs feuillets provenant des différentes aponévroses de la région :
– en avant et latéralement : la lame pré-prostatique ou fascia pelvien latéral, elle est en continuité directe de la capsule prostatique.
Ce fascia sera incisé lors de la prostatectomie radicale par voie rétro-pubienne pour atteindre la prostate par son versant endo-pelvien avec ligature de la veine dorsale et récliné latéralement dans la prostatectomie radicale par voie périnéale pour éviter de blesser la veine dorsale de la verge et le plexus de Santorini.
– en arrière : l’aponévrose prostato-périnéale de Denonvilliers constituée de deux feuillets antérieur et postérieur. Elle est située entre la paroi antérieure du rectum et la face postérieure de la prostate (Figure 3).
Le plan de décollement lors de la prostatectomie radicale passe entre ces deux feuillets antérieur et postérieur. Le non-respect de ce plan du décollement expose au risque de marges positives.
– en bas : l’aponévrose périnéale moyenne et l’entonnoir des muscles releveurs de l’anus
– en haut : le mince feuillet inter vésico-prostatique.
Rapports dans la loge prostatique
-L’urètre prostatique traverse de haut en bas la prostate, admet une portion qui inclut le sphincter lisse et qui sera emporté avec la pièce opératoire. Sa paroi postérieure est soulevée par le veru montanum et les canaux éjaculateurs qui s’abouchent au niveau du colliculus séminal.
L’exérèse en bloc de la prostate, des vésicules séminales et des canaux déférents explique l’absence d’éjaculation après prostatectomie.
-Le sphincter strié constitue un anneau complet au niveau de l’urètre membraneux et de l’apex prostatique. Il participe à la continence expliquant le risque d’incontinence avec la section de ses fibres lors de la prostatectomie radicale.
Rapports par l’intermédiaire de la loge
– La face antérieure
Elle répond à l’espace pré-prostatique (Figure 4) qui est limité :
En avant : le 1/3 inférieur de la symphyse pubienne
En arrière : la lame pré-prostatique
En haut : le ligament pubo-prostatique
Latéralement : l’aponévrose périnéale moyenne
L’espace pré-prostatique contient le plexus veineux de Santorini qui reçoit les veines dorsales du pénis, les veines de l’urètre postérieur et de la prostate. L’abord de l’apex prostatique commence par l’hémostase de ce plexus afin de maintenir le champ opératoire le plus exsangue possible.
Drainage veineux
Les veines qui drainent la prostate se jettent dans le plexus de Santorini. Les veines efférentes de ce plexus forment les veines vésicales qui rejoignent la veine hypogastrique.
Drainage lymphatique
Il est assuré par trois voies lymphatiques : les noeuds iliaques, pré-sacrés et pré-sciatiques. Ainsi le curage ganglionnaire doit intéresser les ganglions ilio-obturateurs lors du premier temps d’une prostatectomie radicale.
Innervation
Le nerf caverneux représente la branche terminale du plexus hypogastrique.
Le plexus hypogastrique reçoit en arrière les fibres parasympathiques issues des nerfs sacrés S2, S3, S4 et les fibres sympathiques provenant des nerfs hypogastriques (Figure 6).
Biosynthèse des androgènes
La testostérone est synthétisée à partir du cholestérol et elle a deux sources (figure 7) :
-une source testiculaire (95% de la testostérone de l’organisme)
La LHRH synthétisée dans l’hypothalamus et stimule la synthèse de LH par l’hypophyse ;
la LH stimule la synthèse de testostérone par les cellules de Leydig du testicule ;
Le cholestérol est transformé en dérivés progestatifs (progestérone), puis en dérivés glucocorticoïdes (21-alpha –hydroxylase) et androgéniques (17-alpha –hydroxylase) ;
La source surrénalienne représente 5% de la testostérone dans l’organisme.
Métabolisme des androgènes
La testostérone peut alors être convertie en :
Dihydrotestostérone grâce à la 5-alpha –réductase qui est 100 fois plus active sur les récepteurs aux androgènes au niveau prostatique ;
OEstrogènes, par l’aromatase présente au niveau surrénalien et au niveau de la graisse périphérique (explique la baisse de la testostérone chez l’obèse).
Le récepteur aux androgènes est activé par la testostérone ou la dihydrotestostérone et stimule la croissance prostatique normale ou pathologique (ou son maintien).
Rappels physiopathologiques de la résistance
La phase de résistance à la castration(RAC) s’explique par la mise en place, au sein de la cellule prostatique tumorale, de mécanismes biologiques adaptatifs en réponse à la suppression androgénique. L’élément le plus important acquis au cours des dernières années est sans doute la démonstration que le moteur de la prolifération tumorale demeure le récepteur aux androgènes(RA), rendant ainsi tout à fait caduques les termes d’hormono-résistance ou d’androgéno-indépendance historiquement appliqués à la phase de RAC[14].Trois principaux mécanismes physiopathologiques peuvent être distingués :
• la surexpression du RA : ce mécanisme a été mis en évidence aussi bien dans des lignées cellulaires de cancer de la prostate que dans des échantillons tissulaires en phase de RAC[15]; il résulte, au moins en partie mais pas uniquement, de phénomènes d’amplification du gène et est apparu, dans des modèles murins de xénogreffes, comme un événement indispensable à la survenue de la RAC ;
• la mise en place d’une synthèse intracrine d’androgènes à partir du cholestérol, par une mobilisation des enzymes impliquées dans les voies classiques de la stéroïdogenèse, dont les concentrations intracellulaires sont augmentées[16,17];de plus, la présence de la 5α-réductase, dont le type 1 devient prédominant, permet la synthèse de dihydrotestostérone (DHT) à partir d’une voie alterne[18];
• un changement de programme transcriptionnel du RA : lors de la RAC, les gènes transcrits par le RA sont des gènes codant pour des protéines impliquées dans la prolifération cellulaire et en particulier la phase M du cycle cellulaire[19]. Ces mécanismes adaptatifs ont ainsi pour objectifs de conférer à la cellule prostatique résistante à la castration une plus grande autonomie vis-à-vis des ligands du RA et une plus grande agressivité en termes de capacité de prolifération tumorale. Ils permettent également de définir les cibles thérapeutiques potentiellement intéressantes pour cette phase de la maladie, comme les enzymes de la stéroïdogenèse, le RA, ou encore la cellule tumorale engagée dans un programme de prolifération et de renouvellement rapide.
appels cliniques
Circonstances de découverte
Découverte fortuite
Lors d’un examen systématique cette circonstance est fréquente en raison de la latence clinique du cancer et avec la pratique du dosage du PSA.
. Toucher rectal
Le seul signe évocateur du cancer de prostate au stade précoce est une anomalie au toucher rectal (TR) : toute induration, irrégularité ou asymétrie de la glande doit faire suspecter la présence de cancer. Il permet de plus en cas d’induration palpable, d’évaluer l’étendue du cancer à un ou deux lobes et de renseigner sur une éventuelle extension en dehors de la prostate selon la classification TNM(20).
En effet 25% des patients ayant un cancer détecté grâce à un TR anormal ont un taux de PSA inférieur à 4 ng/ml. Cependant, il a été démontré que le TR est normal dans près de 45% des cas chez des patients ayant un diagnostic histologique de cancer et dépistés grâce à une anomalie du taux de PSAt[21].
Echographie endo-rectale
Cet examen est souvent réalisé lors des biopsies de prostate en cas de suspicion de cancer. Elle permet d’apprécier le volume, la symétrie, les contours et l’échogénicité de la glande.
Le cancer est classiquement décrit comme un nodule hypoéchogène périphérique.
Ponction-biopsie prostatique et examen anatomo-pathologique
Ponction-biopsie prostatique (PBP)
Les biopsies prostatiques se pratiquent au mieux par voie transrectale sous contrôle d’une échographie endo-rectale chez les hommes dont l’espérance de vie est estimée supérieure ou égale à 10 ans ayant une suspicion clinique ou biologique de cancer de prostate ou chez les patients qu’on souhaite mettre sous traitement hormonal.
Une antibioprophylaxie est recommandée avant les biopsies : les fluoroquinolones systémiques (ofloxacine 400mg) 1 à 2 heures avant la réalisation de l’acte.
L’adénocarcinome prostatique est le type histologique le plus fréquent.
L’étude histologique permet de déterminer en fonction des aspects architecturaux du carcinome, le score histo-pronostique de Gleason.
Il est déterminé en deux étapes : la première étape consiste à l’établissement du grade de chaque contingent tumoral coté de 1 à 5 et la seconde étape consiste à l’établissement du score de Gleason par l’addition des grades des deux contingents les plus représentés (2 à 10).
Le score histo-pathologique de Gleason créé en 1966 et modifié en 2005 est reconnu par l’OMS. Il distingue 5 grades correspondant à des tumeurs de différenciation décroissante, basée sur des anomalies de différenciation glandulaire et sur les rapports entre les structures épithéliales tumorales et le stroma tumoral[25].
Etudes immuno-histochimiques
Le diagnostic de cancer de la prostate repose sur l’analyse des biopsies prostatiques et sur des critères histologiques reconnaissables sur les colorations standards.
Dans un certain nombre de cas des lésions pouvant mimer un diagnostic de cancer obligent la pathologiste à effectuer une analyse immuno-histochimique à la recherche d’une disparition des cellules basales avec un anticorps dirigé contre les cyto-kératines de haut poids moléculaire CK 903 (34bE12) ou CK5/6.
Méthodes thérapeutiques
La prostatectomie radicale
C’est une ablation en monobloc de la prostate, des vésicules séminales et des ampoules des canaux déférents suivie de l’anastomose urétro-vésicale. Elle est réalisée par voie ouverte rétropubienne ou périnéale, par voie laparoscopique ou robot-assistée. Aucune de ces voies d’abord n’a montré de supériorité par rapport aux autres, que ce soit sur le plan carcinologique ou fonctionnel. Elle est associée ou non à un curage ganglionnaire, qui peut être réalisé de façon isolée ou comme premier temps de la prostatectomie radicale avec examen extemporané.
Surveillance active-traitement différé
Le principe consiste à sélectionner les patients avec un cancer de la prostate cliniquement localisé à (très) faible risque de progression chez des patients demandeurs sans poly-pathologie associée. Contrairement à l’abstention- surveillance, la surveillance active est une option thérapeutique curative qui déplace l’éventuel moment du traitement tout en restant dans la fenêtre de curabilité de la maladie. La validité de cette approche a été confirmée par plusieurs séries prospectives, certaines ayant maintenant un long suivi. Les critères de sélection varient d’une étude à l’autre[29].
Les modalités de la surveillance active sont également variables d’une série à l’autre mais comportent un contrôle du PSA tous les 3 à 6 mois pour calculer le temps de dédoublement et un TR tous les 6 à 12 mois; le contrôle histologique par nouvelles biopsies entre 3 et 18 mois après la biopsie initiale.
Radiothérapie
La radiothérapie doit utiliser une technique conformationnelle tridimensionnelle, si possible en modulation d’intensité (RCMI). L’augmentation de dose au- delà de 80 Gy ou la radiothérapie hypo-fractionnée ne sont possibles qu’avec une RCMI. La radiothérapie guidée par l’image est conseillée en cas d’augmentation de dose au-dessus de 76-78 Gy[5]. La RCMI permet de réduire la toxicité tardive par rapport à la radiothérapie conventionnelle à dose équivalente et d’augmenter la dose délivrée à la tumeur sans augmenter significativement la toxicité.
Le volume initial comprend la prostate dans son ensemble. L’irradiation des aires ganglionnaires a montré des résultats discordants.
La radiothérapie externe transcutanée a une place de choix en situation palliative en particulier en présence de métastases osseuses symptomatiques : l’effet antalgique est rapide, quasi-constant et l’effet de décompression neurologique est souvent un objectif essentiel.
Les contre-indications sont représentés par : une irradiation pelvienne antérieure, une maladie inflammatoire rectale active.
Curiethérapie
La curiethérapie interstitielle de prostate consiste en la mise en place d’un radioélément par voie trans-périnéale sous contrôle échographique endo-rectal, sous anesthésie générale préférentiellement. Il s’agit le plus souvent de l’implantation permanente de grains d’Iode125, plus rarement d’une curiethérapie interstitielle à haut débit de dose par Iridium192[5].
Ultra-sons focalisé à haute intensité (HIFU)
Le traitement est appliqué par voie transrectale sous contrôle échographique, sous anesthésie générale ou rachianesthésie après la réalisation d’une résection trans-urétrale de la prostate (synchrone ou préalable) pour diminuer le risque de rétention urinaire postopératoire.
Cryothérapie
La cryothérapie (cryochirurgie) offre une alternative potentielle aux traitements de référence du cancer localisé de la prostate, mais le recul est insuffisant pour juger du bénéfice de la technique à long terme[5]
Elle s’effectue sous anesthésie générale, sous contrôle échographique et avec un réchauffement urétral pour limiter les complications.
Elle s’applique aux tumeurs de risque faible et intermédiaire pour une glande de volume < 40 ml.
Suppression androgénique
La castration chirurgicale
L’orchidectomie bilatérale et la pulpectomie sous-albuginéale sont les modalités de SA les plus rapides (en 12 heures) et les moins coûteuses.
-L’orchidectomie enlève le bloc épididymo-testiculaire par ligature des éléments du cordon.
-La pulpectomie consiste à enlever la pulpe testiculaire laissant en place l’albuginée qui est refermée.
La castration médicale
Les aLHRH sont responsables d’un pic de testostéronémie dit « flare up », 2 à 3 jours après leur première injection et durant approximativement une semaine. L’administration d’un anti-androgène (théoriquement plutôt stéroïdien) pendant les 15 premiers jours du traitement ne se justifie qu’en cas de risque de « flare up » clinique, notamment chez les patients métastatiques. L’efficacité des aLHRH sous forme mensuelle est comparable à celle de la castration chirurgicale et du DES.
Les antagonistes de la LHRH (antaLHRH) n’induisent pas de « flare up » et assurent une castration biologique rapide en 3 jours et durable chez 95 % des patients. Leur efficacité est comparable à celle des aLHRH, sans phénomène de « mini flare up » lors des réinjections.
L’acétate de cyprotérone, seul anti-androgène stéroïdien, a une action directe sur le récepteur aux androgènes et une action progestative qui inhibe la sécrétion de LH. Les effets secondaires spécifiques sont cardio-vasculaires.
Les anti-androgènes non-stéroïdiens ne suppriment pas la sécrétion d’androgènes et ont un profil de tolérance théoriquement séduisant (préservation de la libido, des performances physiques et de la masse osseuse). Leurs effets secondaires principaux sont la gynécomastie, les mastodynies et la cytotoxicité hépatique. Le bicalutamide lorsqu’il est utilisé en monothérapie doit être prescrit à la dose de 150 mg/j.
Le diethylsilbestrol (DES) est l’oestrogène le plus communément utilisé à la dose journalière consensuelle d’1 mg. Le DES présente une efficacité comparable à celle de la castration chirurgicale, mais avec une morbidité et une mortalité cardiovasculaires deux fois supérieures d’où son abandon en première ligne thérapeutique.
Nouvelles hormonothérapies
L’acétate d’abiratérone est une enzyme microsomiale inhibiteur irréversible de CYP 17.
L’acétate d’abiratérone est prescrit à la dose de 1 000 mg/j en une prise unique à distance du repas, un traitement par prednisone (10 mg/j) doit être systématiquement associé afin de prévenir les risques d’hyperminéralocorticisme. Les principaux effets secondaires sont l’hypertension artérielle, les oedèmes des membres inférieurs, l’hypokaliémie, les perturbations du bilan hépatique (rares), les autres étant lié à la corticothérapie (diabète…).
L’enzalutamide (MDV3100) est assimilé à un nouvel anti-androgène de troisième génération, et a pour effet principal d’antagoniser le récepteur aux androgènes empêchant sa translocation.
Il est prescrit à la dose de 160 mg/j en une prise. Il peut être responsable d’asthénie et rarement de convulsions.
Cancer localisé (Stade T1-T2N0M0)
. Espérance de vie ≥ 10ans
. Prostatectomie radicale ± curage ganglionnaire ± conservation des bandelettes vasculo-nerveuses
. Sujet jeune, tumeur de faible volume : surveillance active
. Espérance de vie < 10ans
. Surveillance et traitement différé
. Moyens physiques
Cancer localement avancé
. Contrôle local de la tumeur + traitement systémique Hormono-irradiation
. Prostatectomie radicale + hormonothérapie
. En cas d’échec thérapeutique : radiothérapie ou hormonothérapie
Le taux de PSA total avant traitement
La médiane du taux de PSAt avant le traitement était à 427,3 avec des extrêmes à 34,19 et 10000 ng/ml. Quatre-vingt-trois pour cent (78)
avaient un taux de PSA total supérieur à 100 ng/ml. Dix-sept pour cent (16) des patients avaient un taux de PSA total compris entre 0 et 100 ng/ml.
Le délai de survenue de résistance à la castration(DSR)
La médiane du DSR était de 9 mois avec des extrêmes à 1 et 144 mois.
type de castration
Quatre-vingt-neuf pour cent(84) des patients avaient une castration chirurgicale dont parmi eux 22.6 %(19) ont eu un forage associé. Onze pour cent des patients (10) ont eu des injections par des agonistes de la LH-RH.
Discussion
Quatre-vingt-quatorze patients étaient suivis pour un cancer métastatique sous hormonothérapie dont 72 patients avaient un cancer de la prostate résistant à la castration. L’incidence annuelle de cancer de la prostate résistant à la castration était de 36 par an. Cette incidence semble être élevée. Elle peut être expliqué par le fait que nos patients ne viennent souvent en consultation qu’au stade tardif donc déjà métastasé[31,2,3]. Dans la littérature, presque tous les cas de cancer de la prostate évoluent vers une résistance à la castration en augmentant les taux sériques d’antigène prostatique spécifique (PSA) malgré les taux de castration de la testostérone et progresser vers les métastases [7]. Dix à 20% des cancers de la prostate évoluent vers un cancer de la prostate résistant à la castration (CRPC) dans les 5 ans suivant le diagnostic, et plus de 84% des cancers métastatiques nouvellement diagnostiqués seraient des CRPC [6, 32]. Le profil épidémiologique du CRPC est difficile à déterminer en raison du manque de modèles de diagnostic standardisés, de méthodes de rapport pour le CRPC et de terminologie incohérente (résistant à la castration, réfractaire aux hormones et indépendant des androgènes sont tous utilisés pour décrire le CRPC)[33].
L’âge moyen de nos patients était de 70,4± 7,9 ans. Les tranches d’âge les plus fréquentes étaient celles entre 60 -70 ans et 70 – 80 ans. Cet âge était superposable à l’âge moyen retrouvé par Rigaud J et al.[34], lors de la mise en place du traitement hormonal, à 73,3 ± 9.3 ans. L’âge ne constituait pas un facteur pronostique pour la survenue de résistance dans notre série ce qui était conforme aux résultats de Mulders et al. [36] mais contrairement à Emrich et al. [35] qui avaient trouvé que l’âge était un facteur pronostic dans leur série.
Une altération de l’état avec un score ECOG à 3 plus fréquemment objectivé dans notre série pourrait être expliqué par le fait que, ce cancer se caractérise dans nos régions par son diagnostic le plus souvent tardif, à un stade localement avancé ou métastatique[35,3].Cette altération de l’état général constituait un facteur pronostic dans notre série comme Il l’a été dans la plupart des grandes séries de la littérature en analyse uni ou multivariée [34, 36,37,38,39,40,41]. Plusieurs auteurs africains ont montré aussi que cette altération de l’état général avec un score ECOG supérieur ou égal 2 diminuait la survie[35,3].
Le stade clinique T2c était plus fréquent dans notre série ce qui confirme que la tumeur était avancée au moment du diagnostic. Dans notre série le stade clinique de la tumeur constituait un facteur pronostic important ce qui était conforme aux résultats de Emrich et al.[37]. Cependant RIGAUD et al.[34] et Mulders et al. [38] avaient conclu dans leur série que le stade clinique T de la tumeur primitive n’était pas un facteur pronostic dans leur série.
La médiane du taux de PSAt avant le traitement était à 427,3 avec des extrêmes à 34,19 et 10000 ng/ml dans notre série. Ce taux de PSAt avant traitement n’influait pas sur la résistant à la castration comme l’a montré Rigaud et al. [34]. Contrairement aux résultats de Robinson et al. [42] qui avaient considéré que ce taux de PSAt avant traitement était un facteur pronostique chez les patients traités par une suppression androgénique pour un cancer de la prostate dans leur série. Un adénocarcinome a été objectivé chez tous nos patients avec un score de gleason à 6 plus fréquent. Le score de Gleason a une valeur pronostique discutée en cas de cancer de la prostate avancé traité par hormonothérapie. Pour certains, le score de Gleason n’a pas d’influence sur la survie [37,41,38] mais pour d’autres, un faible score de Gleason a été un facteur de bon pronostic sur la survie en analyse uni et multivariée[43,40,44]. Le score de Gleason élevé constitue un facteur de mauvais pronostic des cancers de la prostate dans une étude faite par Sine et al. au Sénégal et Gagnat et al. [45] en France
L’atteinte des ganglions régionaux qui a été observé chez 36 %(34) de nos patients. Nous n’avions pas noté de différence significative donc elle n’influait pas sur la survenue de résistance contrairement à Halabi et al.[46] qui avaient trouvé dans leur étude une influence. Cinquante-quatre pour cent (51) des patients n’avaient pas une évaluation des ganglions régionaux dans notre série. Cette absence d’évaluation pourrait être expliquée par le fait que nos patients étaient vus à un stade avancé avec une altération de la fonction rénale due probablement à un envahissement des méats urétéraux rendant impossible la réalisation d’une TDM thoraco-abdominopelvienne pour le bilan d’extension. Elle pourrait s’expliquer aussi par le manque de moyen financier des patients dans nos régions.
Un impact du site métastatique sur la survenue de résistance a été trouvé dans notre série. Cet impact a été prouvé par plusieurs auteurs dans la littérature [46,47,48,45]. Il peut être expliqué l’incidence élevée du CRPC dans notre série et plus précisément dans nos régions où les malades ne viennent en consultation qu’au stade avancé.
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Table des matières
Introduction
Première partie: Rappels
I. Rappels
1.1. Rappel anatomique
1.2. Rappels physiologiques : hormono-dépendance de la croissance des cellules prostatiques
1.3. Rappels physiopathologiques de la résistance
1.4. Rappels cliniques
1.5-Rappels thérapeutiques
DEUXIEME PARTIE: PATIENTS ET METHODES, RESULTATS ET DISCUSSION
2.1. Cadre d’étude
2.2. Patients et méthode
2.3. Résultats
2.4 Discussion
3. Conclusion
Références bibliographiques
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