Historique du paracétamol

La rhumatologie est la spécialité médicale des maladies de l’appareil locomoteur (articulations, os, muscles, formations juxta-articulaires, rachis). La survenue de la douleur est quasi-inéluctable au cours des rhumatismes et constitue le maîtresymptôme devant la raideur et le handicap moteur. Selon l’International Association for the Study of Pain (IASP), la douleur est « une sensation désagréable et une expérience émotionnelle en réponse à une atteinte tissulaire réelle ou potentielle ou décrite en ces termes » [1].D’un point de vue physiopathologie, on distingue principalement 3 mécanismes de la douleur, qui peuvent être parfois associées chez un même patient :
– La douleur par excès de nociception, due à une stimulation des récepteurs périphériques de la douleur par des substances algogènes (principalement les prostaglandines) dont la production est consécutive à un processus inflammatoire due à une lésion des structures ostéo-articulaires. Ce processus inflammatoire peut être systémique et intense, cas des rhumatismes inflammatoires dont un des exemples est la polyarthrite rhumatoïde, ou focal et à bas bruitcomme dans les rhumatismes dégénératifs dont l’exemple type est l’arthrose [2].
– Les douleurs neuropathiques (DN), consécutives à des lésions des structures nerveuses périphériques ou centrales [3]. L’un des exemples de la DN est la douleur radiculaire (sciatiques, cruralgies, névralgies cervico-brachiales). En périphérie, on note entre autres, une surexpression des canaux calciques responsable d’une augmentation de neurotransmetteurs excitateurs. Au niveau central, on note une atténuation de l’inhibition spinale de la douleur avec développement de phénomènes inflammatoires [4].
– Les douleurs psychogènes, idiopathiques, pour lesquelles aucune cause objective n’est retrouvée dont la fibromyalgie (FM) est l’une des expressions [5,6]. Le mécanisme de la douleur complexe fait intervenir entre autres des concentrations augmentées de la substance P dans le liquide céphalorachidien .

Quelque soit son mécanisme, son caractère aigu (douleur évoluant moins de 3 mois, considérée comme une douleur-symptôme) ou chronique (douleur évoluant depuis au moins 3 mois, considérée comme douleur-maladie), la douleur apparaît quelle que soit la population d’étude comme un véritable problème de santé publique en raison de son omniprésence et ses conséquences socio-économiques (handicap, altération de la qualité de vie, coût élevé de prise en charge) [3]. « La douleur n’est cependant pas une fatalité » et « toute personne a le droit de recevoir des soins visant à soulager ses douleurs ». Ainsi, tout médecin, même s’il n’est pas tenu à l’obligation de guérison, a dès lors l’obligation de prendre en considération la douleur et de s’efforcer de la soulager. Le cas échéant, il pourrait voir sa responsabilité civile et/ou disciplinaire engagée .

La prise en charge thérapeutique est la suite logique après le diagnostic de toute maladie en médecine. Dans le but d’une prise en charge optimisée de la douleur, la stratégie thérapeutique le plus souvent appliquée en rhumatologie est celle dite multimodale, combinant selon les cas, des moyens non pharmacologiques (éducation thérapeutique), des moyens pharmacologiques (symptomatiques et/ou de fond), des moyens physiques (physiothérapie, kinésithérapie) ou chirurgicaux.

Les traitements symptomatiques en rhumatologie sont essentiellement ceux antalgiques (ils sont capables de soulager les douleurs sans induire d’anesthésie, ni altérer la conscience du malade) qui sont toujours instaurés de manière simultanée au traitement étiologique.

HISTORIQUE

Nous allons dans ce chapitre nous appesantir surtout sur l’historique du paracétamol, de l’aspirine, des opioïdes et d’un co-analgésique: les corticoïdes.

Historique du paracétamol

o 1986 : découverte du paracétamol à partir des propriétés antipyrétiques de l’acétanilide synthétisé à partir de l’aniline.
o 1893 : première utilisation par Von Mering du paracétamol ou acetaminophène sous forme de sa pro-drogue : le propacétamol.

Historique de l’aspirine 

Les AINS regroupent en particulier dans la littérature anglo-saxonne, l’aspirine et les AINS non salicylés.

o Antiquité : premières utilisations de l’aspirine sous forme de décoctions à base de feuilles ou d’écorce de saule par les Egyptiens et Sumériens puis par Hippocrate pour prévenir les douleurs de l’enfantement ;
o XIXème siècle : découverte du principe actif de la salicine (acide acétylsalicylique) notamment par Charles-Frédéric Gerhardt (chimiste français), puis par Felix Hoffmann, ce qui permit le développement international par les laboratoires Bayer ;
o 1982 : octroi du prix Nobel de médecine à John Vane dont les travaux permirent la compréhension du mécanisme d’action des AINS sur l’inhibition de la synthèse des COX
o 1990 : découverte par Needleman et collaborateurs de deux protéines ayant une activité enzymatique cyclo-oxygénase, appelées COX1 et COX2.

Historique des opiacés et opioïdes

o 3000 ans avant JC : description des effets euphorisants du pavot
o XIXème siècle : extraction de la morphine, puissant analgésique
o 1875 : synthèse héroïne .

Historique des corticoïdes

o 1560 : découverte anatomique des surrénales par Bartolomeo Eustachio ;
o 1795-1860 : description par Thomas Addison de l’insuffisance surrénalienne ;
o 1817-1895 : découverte des sécrétions surrénaliennes par Edouard BrownSéquard;
o 1930 : découverte des extraits surrénaliens par Frank Hartman et Katherine Brownell ;
o 1937 : découverte au sein des extraits surrénaliens de la corticostérone par Tadeus Reichstein ;
o 1939 : découverte de la cortisone par Kendall ;
o 1948 : administration pour la 1ère fois par Hench P et collaborateurs, en IM de 50 mg de cortisone (appelée à l’époque substance E) à une patiente de 29 ans atteinte de PR avec un résultat spectaculaire (rémission quasi-complète mais temporaire des signes) ;
o 1950 : prix Nobel de médecine délivrée à E. Kendall, P Hench et Reichstein T.

LA REACTION INFLAMMATOIRE

La douleur fait partie des quatre (04)signes cardinaux du processus inflammatoire, les 3 autres signes étant la rougeur, la tuméfaction et la chaleur. Ainsi pour une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques de la douleur ainsi que ses applications thérapeutiques, un rappel sur la réaction inflammatoire s’impose. L’inflammation est un processus normal de défense immédiat et transitoire de l’organisme déclenché par toute agression pouvant léser des cellules. Elle implique d’abord le système immunitaire inné puis le système immunitaire adaptatif.

Initiation de la réaction inflammatoire 

Les facteurs pathogéniques de l’inflammation sont multiples et variés. Ils peuvent être individualisables en facteurs environnementaux et génétiques. Les facteurs environnementaux peuvent être physiques (par exemple untraumatisme, l’irradiation solaire), chimiques (toxiques), infectieux (bactéries, virus, parasites, champignons, prions), voire psychologiques. Quant aux facteurs génétiques, ils sont en règle suspectés devant l’existence familiale de pathologies inflammatoires. Les gènes en cause sont le plus souvent multiples (hérédité polygénique). Les gènes du système majeur d’histocompatibilité (système HLA) situés sur le bras court du chromosome 6 sont les plus étudiés. D’autres gènes non HLA sont incriminés.

Le système immunitaire

Il existe deux types d’immunité: l’immunité innée (ou naturelle) et l’immunité adaptative (ou acquise). Ces deux types d’immunité sont complémentaires et synergiques.

Immunité innée
L’immunité innée, ou immunité naturelle, concerne les réactions non spécifiques d’antigène, non adaptatives (surviennent immédiatement en l’absence d’immunisation préalable), ne générant pas de mémoire immunitaire, qui sont la première défense de l’organisme vis-à-vis des agents agresseurs, infectieux (micro-organismes: bactéries, virus, champignons et parasites) et non infectieux. L’immunité innée est transmise par le génome du père et de la mère et est opérationnelle dés la naissance. Elle repose sur des moyens:
– Physiques, tels que les barrières cutanées et muqueuses : peau, muqueuses digestive, ORL, bronchique, urogénital et oculaire
– Cellulaires, notamment les cellules des revêtements (cellules épithéliales, endothéliales), du système phagocytaire (monocytes-macrophages, cellules dendritiques, polynucléaires neutrophiles, éosinophiles et basophiles), les lymphocytes NK (Natural Killer) et lymphocytes Gamma-delta. Certaines de ces cellules expriment des récepteurs spécialisés : les récepteurs Toll ou TRL (Toll-Like Receptors) qui se lient aux PAMPS et DAMPS.
– Chimiques, comme :
o Le pH acide de l’estomac et du vagin,
o Les flux de divers liquides : larmes, sécrétions nasales ou vaginales, urine ;
o Des films muqueux au pouvoir « collant » ;
o Des molécules directement ou indirectement germicides parmi lesquelles ;
o Le lysozyme, la lactoferine, les défensines, le système complément, les radicaux libres, les cytokines, l’histamine, les produits de dégradation de l’acide arachidonique.

Certaines de ces molécules humorales ou sériques, telles que les cytokines, correspondent à de véritables seconds messagers, qui vont agir sur les différentes cellules immunitaires d’une manière autocrine, paracrine ou endocrines.

Les cytokines pro-inflammatoires
Elles proviennent des cellules immunitaires et endothéliales activées. Les cytokines sont classées en 3 familles: les hématopoïétines ou interleukines, la famille du TNF et les interférons. Les principales cytokines pro-inflammatoires sont L’IL1, le TNF-alpha et l’IL6.
– L’IL-1 bêta
C’est une glycoprotéine, produite sous forme d’un précurseur (pro-IL1-bêta) qui est clivé par l’inflammasome conduisant à la sécrétion de l’IL1-bêta active.

La meilleure connaissance de l’inflammasome est à l’origine du concept actuel des maladies auto-inflammatoires, caractérisées par des fièvres récurrentes, un syndrome systémique, un syndrome inflammatoire franc, l’absence de tout stigmate d’auto-immunité. Ces maladies auto-inflammatoires, vont de maladies monogéniques dont le prototype est la maladie périodique (fièvre méditerranéenne familiale: FMF) à des maladies polygéniques telles que la maladie de Still de l’adulte, la goutte, les spondylarthropathies (spondylarthrite ankylosante: SPA, psoriasis, entérocolopathies: rectocolite hémorragique, maladie de Crohn, arthrites réactionnelles, SAPHO: synovites-acné-pustuloseshyperostose-ostéites) et la maladie de Behcet.

– TNF-alpha :
Tout comme l’IL1-bêta, le précurseur du TNF-alpha ou cachectin est clivé par une enzyme spécifique appelée TACE (TNF converting enzyme).
– IL6 :
La production de l’IL6 est souvent induite par l’IL1.

Table des matières

INTRODUCTION
I.HISTORIQUE
I .1.Historique du paracétamol
I .2.Historique de l’aspirine
I.3.Historique des opiacés et opioïdes
I.4.Historique des corticoïdes
II. REACTION INFLAMMATOIRE
II.1. Initiation de la reaction inflammatoire
II .2.Le système immunitaire
II .2.1.Immunité innée
II.2.1.1. Les cytokines pro-inflammatoires
II.2.1.2. Les dérivés de l’acide arachidonique
II.2.1.3. Les métabolites de l’acide arachidonique
II.2.2.L’immunité adaptative
III. La douleur en rhumatologie
III.1.Physiologie de la douleur
III.1.1.Bases anatomiques du nociception : voies et noyaux relais
III.1 .2.Nocicepteurs
III.1.3.Le relais spinal de la corne postérieure
III.1.4.Les structures supra -spinales de la douleur
III.1.5.Les mécanismes de contrôle de la douleur
III.1.5.1.Les contrôles segmentaires spinaux
III.1.5.2.Les contrôles inhibiteurs descendants issus du tronc cérébral
III.1.5.3. Les contrôles facilitateurs descendants
III.1.5.4.Les contrôles inhibiteurs diffus induits par une stimulation nociceptive (CIDN)
III.2. Physiopathologie des différents types de douleur
III.2.1.La douleur par excès de nociception
III.2.1.1.Les substances secrétées par les cellules lésées
III.2.1.2.Les substances provenant des cellules inflammatoires
III.2.1.3.Les douleurs nociceptives en rhumatologie
III.2.2.Douleurs neuropathiques
III.2.2.1. Mécanismes physiopathologiques de la douleur neuropathique
III.2.2.2. Les douleurs neuropathiques en rhumatologie
III. 2.2.3. Diagnostic des douleurs neuropathiques
III.2 .3.La douleur psychogène
III.2.3.1 La physiopathologie de la FM
III .2.3.2. Douleurs psychogènes en rhumatologie : exemple de la FM
IV. Evaluation de la douleur
IV.1.L’interrogatoire
IV.2.L’examen clinique proprement dit
IV.3.Les examens paracliniques
V.PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE DE LA DOULEUR
V. 1. But
V. 2. Moyens thérapeutiques
V. 2.1. Les moyens non pharmacologiques
V.2.2. Les moyens pharmacologiques
V. 2.2.1. Traitements symptomatiques
V.2.2.1.1. Les antalgiques
V.2.2.1.1.1.Les antalgiques non opioïdes
V.2.2.1.1.1.1.Floctafénine
V.2.2.1.1.1.2.Néfopam
V.2.2.1.1.1.3. Le paracétamol
V.2.2.1. 1.1.3.1. Mécanisme d’action
V.2.2.1.1.1.3.2. Données pharmacocinétiques
V .2.2.1.1.1.3.3.Données pharmacodynamiques
V.2.2.1.1.1.3.4. Effets indésirables et interactions médicamenteuses
V.2.2.1.1.1.3.5. Indications
V.2.2.1.1.1.3.6. Posologies
V.2.2.1.1.1.3.7.Tolérabilité
V.2.2.1.1.1.4.Les anti-inflammatoires non stéroïdiens
V.2.2.1.1.1.4.1. Classification chimique
V.2.2.1.1.1.4.2. Formes galéniques
V.2.2.1.1.1.4.3. Caractéristiques pharmacocinétiques
V.2.2.1.1.1.4.3.1.Absorption
V.2.2.1.1.1.4.3.2.Distribution
V.2.2.1.1.1.4.3.3.Métabolisation et elimination
V.2.2.1.1.1.4.3.4.Demi-vie plasmatique
V.2.2.1.1.1.4.4. Propriétés pharmacodynamiques
V.2.2.1.1.1.4.4.1. Action antipyrétique
V.2.2. 1.1.1.4.4.2.Activité antalgique
V.2.2.1.1.1.4.4. 3. Activité anti-inflammatoire
V.2.2.1.1.1.4.4. 3.1. Inhibition de la biosynthèse des PG par la COX
V.2.2.1.1.1.4.4. 3.1.1. Inhibition à la fois des COX1 et COX2 par les AINS classiques
V.2.2.1.1.1.4.4.3.1.2. Inhibition sélective de la COX2 par les AINS innovants: anti-COX2
V.2.2.1.1.1.4.4.3.1. 3.Inhibition de la COX2 et le facteur de transcription NF-KB
V.2.2.1.1.1.4.4.3.1.4. Blocage simultané des COX et de la 5-lipoxygénase
V.2.2.2.1.1.1.4.4. 5.Action antiagrégante
V.2.2.1.1.1.4. 5. Effets secondaires
V.2.2.1.1.1.4. 5.1. Manifestations digestives
V.2.2.1.1.1.4.5.1.1.Topographie des effets secondaires digestifs
V.2.2.1.1.1.4.5.1.2.Les principales manifestations digestives
V.2.2.1.1.1.4.5.1.3.Quelle toxicité gastro-duodénale
V.2.2.1.1.1.4.5.1.4.Facteurs de risque des complications gastroduodénales
V.2.2.1.1.1.4.5.1.5.Mécanismes des lésions digestives
V .2.2.1.1.1.4.5.1.6.La prise en charge du risque digestif chez les patients traités par AINS
V.2.2.1.1.1.4.5.2. Manifestations cutanéomuqueuses d’intolérance aux AINS
V.2.2.1.1.1.4.5.3. Manifestations rénales
V.2.2.1.1.1.4.5.3.1.Mécanismes de la néphrotoxicité des AINS
V.2.2.1.1.1.4.5.4. Manifestations neurosensorielles et psychiques
V.2.2.1.1.1.4.5.5. Manifestations obstétricales
V.2.2.1.1.1.4.5.6. Manifestations hématologiques
V.2.2.1.1.1.4.5.7. Toxicité cardiovasculaire des AINS
V.2.2.1.2.Les Co-analgésiques
V .2.2.1.2.1.Les glucocorticoïdes
V .2.2.1.2.1. 1. Origine
V .2.2.1.2.1.2. Classification des GC
V.2.2.1.2.1.3. Mode d’action des GC
V .2.2.1.2.1.3.1.Structure de GR alpha
V.2.2.1.2.1.3.2.Liaison du GC au GR alpha
V.2.2.1.2.1.4 Propriétés pharmacologiques des GC
V.2.2.1.2.4.1.Effets physiologiques
V.2.2.1.2.4.2.Propriétés thérapeutiques
V.2.2.1.2. 1.5. Effets secondaires des GC
V.2.2.1.2.1.6. Contre-indications
V.2.2.1.2.1.7. Interactions médicamenteuses
V.2.2.1.2.1.8. Indications de la corticothérapie
V.2.2.1.2.1.9. Modalités de prescription d’une corticothérapie
V.2.2.1.2.2.Les autres Co-analgésiques
VI.INDICATIONS
CONCLUSION

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