Historique de la pharmacie hospitalière

Historique de la pharmacie hospitalière

Evolution historique du statut du pharmacien à l’hôpital

Le premier document connu publié en rapport avec la pharmacie est la loi relative à l’école de Salerne, promulguée par Frédéric II en 1224 et elle reconnait d’une part les droguistes qui doivent se procurer à leurs frais ce dont les médecins peuvent avoir besoin, et d’autre part les apothicaires qui vendent uniquement les substances et médicaments simples. (3) La corporation des apothicaires acquiert en France une existence officielle avec l’ordonnance royale de 1514. Les hôpitaux sont autorisés à créer une pharmacie pour leurs besoins intérieurs et la pharmacie hospitalière bénéficie ainsi d’un régime dérogatoire toujours présent dans la loi du 8 décembre 1992. La nomination et la révocation des pharmacies sont soumises aux mêmes règles que celles des médecins à partir de l’ordonnance du 31 octobre 1821 (art. 18). L’article 16 de la loi du 21 décembre 1941 prévoit que les pharmaciens au même titre que les médecins et chirurgiens sont nommés par le préfet sur proposition du directeur régional de la santé et de l’assistance et choisis sur une liste d’aptitude à la suite d’un concours sur épreuves ou sur titres. Il faut attendre 1987 pour que le statut de « Pharmacien à l’hôpital » soit commun à celui des médecins et reconnu comme « praticiens hospitaliers ». Les pharmaciens hospitaliers ont vu évoluer leurs fonctions. Après avoir préparé des substances médicamenteuses, ils sont devenus des dispensateurs de médicaments préparés industriellement. Leur responsabilité est liée à l’opportunité de la dispensation. Dans ce sens, ils sont les garanties d’une bonne prescription. Les pharmaciens devenus praticiens hospitaliers disposent de la légitimité statutaire pour exercer cette nouvelle fonction qui renforce la qualité de prescription du médecin.

Loi du 8 décembre 1992 et notion de pharmacie à usage intérieur 

La loi n° 92-1279 du 8 décembre 1992 vient introduire dans le code de la santé publique la notion de pharmacie à usage intérieur mais définit également diverses catégories de médicaments au rang desquels les préparations magistrales, hospitalières et officinales. Cette loi va également définir d’autres préparations de manières précise comme les produits officinaux divisés, les spécialités pharmaceutiques, les médicaments immunologiques (eux même divisés en deux catégories : les allergènes et les vaccins toxines ou sérums) et enfin les médicaments radiopharmaceutiques. Cette loi abroge également la notion de « délivrance » au profit de celle de « dispensation ». Selon l’article L.595-1 l’activité des pharmacies à usage intérieur est limitée à l’usage particulier des malades traités dans les établissements où elles ont été constituées. Cet article défini également les missions historiques des pharmacies à usage intérieur qui sont notamment chargées d’assurer l’approvisionnement, la préparation, le contrôle, la détention et la dispensation des médicaments, produits ou objets et matériels médicaux stériles. Les notions de communication, d’information et de participation à des actions susceptibles de concourir à la qualité et à la sécurité des produits relevant de la compétence pharmaceutique sont également mises en avant dans les missions des PUI. Dans cette loi de 1992, l’article L595-5 stipule que lorsque les besoins pharmaceutiques d’un établissement ne justifient pas l’existence d’une pharmacie, des médicaments, produits ou objets destinés à des soins urgents peuvent, par dérogation, être détenus et dispensés sous la responsabilité d’un médecin attaché à l’établissement ou d’un pharmacien ayant passé convention avec l’établissement. Avant la conclusion de ladite convention, l’établissement en communique pour avis le texte à l’autorité administrative et au conseil de l’ordre des pharmaciens. Cette notion de dérogation qui peut paraitre surprenante de nos jours sera d’ailleurs abrogée par l’ordonnance n°2000-548 du 15 juin 2000 relative à la partie législative du code de la santé publique. D’autre part cette loi aborde la réglementation des médicaments et produits soumis à autorisation en précisant que toute spécialité pharmaceutique ou tout autre médicament fabriqué industriellement ainsi que tout générateur, trousse ou précurseur doit faire l’objet, avant sa commercialisation ou sa distribution à titre gratuit, en gros ou au détail, d’une autorisation de mise sur le marché délivrée par le ministre chargé de la santé. Il semble alors pertinent de rappeler l’évolution de ces médicaments et produits en faisant un point sur l’historique et l’évolution des autorisations et notamment celle d’utilisation temporaire et celle de mise sur le marché.

Notion d’utilisation temporaire d’utilisation

L’article L. 601-2 de cette loi de 1992 intègre ce qui correspond aujourd’hui à la notion d’autorisation temporaire d’utilisation d’un médicament dans 3 cas bien définis:

a) si ces médicaments sont destinés à traiter des pathologies graves, alors qu’il n’existe pas d’alternative thérapeutique dès lors que leur efficacité est fortement présumée au vu des résultats d’essais thérapeutiques auxquels il a été procédé en vue du dépôt d’une demande d’autorisation de mise sur le marché .

b) s’ils sont destinés à des patients atteints de maladies rares et dès lors qu’il n’existe aucun médicament déjà autorisé et susceptible de se substituer à eux .

c) s’ils sont importés en vue de leur prescription à des malades nommément désignés, sous la responsabilité de leur médecin traitant, dès lors qu’ils sont autorisés à l’étranger.

Tout comme c’est le cas aujourd’hui, l’utilisation de ces médicaments est autorisée, pour une durée limitée, par le ministre chargé de la santé, avec l’accord préalable du titulaire des droits d’exploitation du médicament ou à la demande du médecin traitant. Cette autorisation peut être suspendue ou retirée si les conditions prévues ci-dessus ne sont plus remplies ou pour des motifs de santé publique.

Il existe deux types d’autorisation temporaire d’utilisation :
– L’ATU nominative : autorisation délivrée pour un seul patient nommément désigné, et sous la responsabilité du médecin prescripteur qui en faisait la demande auprès de l’ANSM via un formulaire spécifique cerfa (Annexe 2). Il est toutefois important de noter que depuis Janvier 2020 la demande d’ATUn ne peut se faire que par l’intermédiaire de la plateforme e-saturne et non plus par fax comme il en était coutume jusqu’à la fin de l’année 2019.
– L’ATU de cohorte : concerne des groupes ou sous-groupes de patients, traités et surveillés suivant certains critères tels que définis dans un protocole d’utilisation thérapeutique (PUT) et de recueil d’information. Cette autorisation est délivrée au titulaire d’exploitation qui doit en faire la demande et s’engager à déposer une demande d’AMM dans un délai fixé.

Les médicaments faisant l’objet d’une ATU sont ainsi dispensés par la PUI au sein de l’établissement de santé et sont pris en charge à 100 % pour le patient désigné et ce pendant toute la validité de l’ATU.

Historique et évolution de l’autorisation de mise sur le marché

L’idée d’un contrôle sur les médicaments remonte à la révolution. Il s’agissait à l’époque de lutter contre le charlatanisme en interdisant la vente de médicaments dont la formule n’était pas connue. De nombreuses lois principalement fiscales sont ensuite venues obliger les industriels à rendre transparente la formule des médicaments qu’ils commercialisaient mais jusqu’alors aucun contrôle obligatoire préalable à la mise sur le marché n’existait. Il faudra attendre la loi du 11 septembre 1941 pour que soit instaurée une obligation préalable à l’exploitation de toute spécialité pharmaceutique : le visa ministériel. Pour obtenir ce visa ministériel, l’industriel devait démontrer non seulement que son produit présentait une certaine innocuité, mais aussi qu’il possédait un caractère de nouveauté. Ce visa conférait à son titulaire un droit exclusif d’exploitation, le médicament n’étant, à l’époque, pas brevetable. L’autorisation de mise sur le marché au sens moderne du terme qui exclut toute considération relative à la protection des droits de la propriété industrielle mais qui repose sur les notions de conformité à la formule, innocuité et efficacité thérapeutique n’apparait que lors de la mise en place d’un nouveau visa amené par l’ordonnance du 4 février 1959. (5) A l’origine expressément exclus du champ d’application de l’A.M.M. par la directive de 1965, les dérivés sanguins stables (albumine, immunoglobulines, certains facteurs de la coagulation), les médicaments immunologiques (sérums, vaccins et allergènes), les médicaments radiopharmaceutiques ainsi que certaines catégories de médicaments homéopathiques sont désormais concernées par cette obligation d’A.M.M. comme tout autre médicament préparé industriellement. Outre cette extension du champ d’application de l’A.M.M., la progression de l’Europe au sujet du médicament s’est traduite par la mise en place de procédures communautaires d’enregistrement et par l’harmonisation des conditions d’octroi de l’autorisation de mise sur le marché. Cela a mené à la création de l’Agence Européenne pour l’Evaluation du Médicament (EMEA) qui accueille le comité des spécialités pharmaceutiques chargé de l’évaluation des dossiers de demande d’AMM au niveau communautaire. De plus, depuis 1998, trois procédures d’enregistrement (une nationale et deux communautaires) sont proposées à l’industriel qui souhaite commercialiser un médicament sur le territoire de l’union européenne. Depuis 1996, les conditions d’octroi d’une AMM ont évolué et ne se contentent plus d’une simple preuve d’innocuité relative et d’un intérêt thérapeutique, mais le laboratoire doit non seulement démontrer la qualité, la sécurité et surtout l’efficacité de son médicament. Cette efficacité pourra être quantifiée lors des essais cliniques menés pendant le développement du produit et se devra de répondre à la définition « d’amélioration mesurable, immédiate ou retardée, transitoire ou définitive de l’état de santé ou de bien-être d’un sujet en rapport avec l’utilisation d’un médicament a priori explicable par une ou plusieurs de ses propriétés pharmaceutiques ».

AMM et information pharmaceutique 

Toute demande d’AMM se doit d’être accompagnée d’un document dénommé Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP), ainsi que du projet de conditionnement et du projet de notice. Ce RCP comporte l’ensemble des informations nécessaires à l’utilisation du produit, son identification, sa délivrance et sa conservation. Véritable carte d’identité du médicament ce RCP servira également de trame pour la construction de supports destinés à l’information du corps médical, mais également au public et aux patients. Sur l’ensemble de ces documents vont apparaitre les informations concernant le médicament telles qu’elles ont été approuvées par la commission d’AMM.  Limites de l’AMM

A l’issue des essais cliniques réalisés lors du développement du médicament, ce dernier sera alors utilisé par une population bien plus importante que celle des essais ce qui engendrera de manière quasi systématique des déclarations d’effets indésirables non prévus et non mentionnés dans le RCP. Cela soulève alors la problématique des prescriptions hors AMM. Même si légalement les obligations des prescripteurs sont les suivantes : « dans les limites fixées par la loi et compte tenu des données acquises de la science le médecin est libre de ses prescriptions qui seront celles qu’il estime les plus appropriées » (6) la prescription hors AMM reste une situation complexe qui ne se justifie que dans certaines situations bien particulières si aucune alternative médicamenteuse appropriée n’est disponible :
1. Dans le cadre de recommandation temporaire d’utilisation (RTU) établie par l’ANSM qui mentionne que le rapport bénéfice/risque du médicament est présumé favorable, en se basant sur des données scientifiques au sujet de l’efficacité et de la sécurité du médicament.
2. Si le prescripteur juge qu’il est indispensable d’utiliser ce médicament pour améliorer ou stabiliser l’état clinique d’un patient en s’appuyant sur des données scientifiques fiables.

Table des matières

INTRODUCTION
PARTIE 1 : GENERALITES
1 Historique de la pharmacie hospitalière
1.1 Evolution historique du statut du pharmacien à l’hôpital
1.2 Loi du 8 décembre 1992 et notion de pharmacie à usage intérieur
1.2.1 Notion d’utilisation temporaire d’utilisation
1.2.2 Historique et évolution de l’autorisation de mise sur le marché
1.2.3 AMM et information pharmaceutique
1.2.4 Limites de l’AMM
1.3 Décret du 26 décembre 2000
1.3.1 Notion géographique
1.3.2 Réglementation de l’activité pharmaceutique
1.3.3 Commission du médicament et des dispositifs médicaux stériles
1.4 Décret du 21 mai 2004
1.4.1 Assouplissement géographique
1.4.2 Etablissement d’un cadre légal au sujet de la rétrocession
1.4.3 Modification des conditions d’octroi, de transfert ou de suppression
1.5 Décret du 3 octobre 2007
1.5.1 Modification des dispositions générales pour l’implantation d’une pharmacie à usage intérieur
1.5.2 Evolution des activités des PUI
1.5.3 Evolution de l’autorisation de création ou de transfert
1.6 Ordonnance du 15 décembre 2016
2 Décret n°2019-489 du 21 mai 2019
2.1 Assouplissement de l’implantation géographique
2.2 Restructuration des missions des PUI
2.3 La pharmacie clinique et son cadre juridique
2.4 Notion de coopération
2.5 Ajustement de la procédure d’autorisation
3 Référentiels et supports
3.1 Pharmacopée européenne et formulaire national
3.1.1 Pharmacopée européenne
3.1.2 Formulaire national
3.2 Bonnes pratiques de pharmacie hospitalière
3.3 Bonnes pratiques de préparation
PARTIE 2 : PUI DE L’HÔPITAL SAINTE-MARGUERITE ET PREPARATOIRE CENTRAL
1 Présentation et analyse des résultats du préparatoire hospitalier de l’hôpital SainteMarguerite à Marseille
1.1 Généralités
1.2 Activité et état des lieux
1.2.1 Préparations non stériles
1.2.2 Préparations stériles
1.3 Evolution de l’activité du préparatoire
1.4 Gestion pratique du préparatoire
1.4.1 Traitement des commandes
1.4.2 Bilan des commandes réalisées au sein de l’AP-HM
1.4.3 Bilan des commandes pour les hôpitaux externes à l’AP-HM
1.4.4 Gestion des non-conformités
1.5 Essais cliniques
1.6 Gestion de la crise COVID-19
PARTIE 3 : LA QUALITÉ
1 Définition et historique
1.1 Définition de la qualité et de l’assurance qualité
1.1.1 La Qualité
1.1.2 L’assurance qualité
1.2 Histoire de la qualité
1.2.1 La qualité à l’hôpital
2 Management de la qualité
2.1 Les principes de management de la qualité
2.1.1 L’orientation client
2.1.2 L’engagement de la direction
2.1.3 L’implication du personnel
2.1.4 L’approche processus
2.1.5 L’amélioration
2.1.6 La prise de décision fondée sur des preuves
2.1.7 Le management des relations avec les parties intéressées
2.2 Démarche qualité
2.2.1 Démarche qualité au sein de l’AP-HM
2.3 Gestion documentaire
2.3.1 Gestion du système documentaire
2.3.2 Documentation qualité
2.4 Evaluation de la qualité
2.4.1 Indicateurs de processus
2.4.2 Revues de processus et de direction
2.4.3 Audits internes
3 Audit qualité au sein du préparatoire central de la PUI de l’hôpital sainte Marguerite
4 Présentation des items non-conformes
4.1 Locaux et hygiène
4.2 Personnel
4.3 Appareillage
4.4 Système documentaire et SMQ
4.5 Matières premières et conditionnement
4.6 Aspect technico-réglementaire des préparations
4.7 Conformité et gestion des préparations terminées
CONCLUSION

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