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Aspects virologiques et immunologiques de l’infection VIH [33-37]
Définition et classification
L’infection à VIH est une maladie infectieuse chronique, virale, due au virus de l’immunodéficience humaine : le VIH-1 et le VIH-2. Ces deux types viraux sont le résultat de deux transmissions zoonotiques différentes.
Les virus VIH sont des virus enveloppés à ARN avec une transcriptase inverse appartenant à :
– Famille : Retroviridae
– Sous famille : orthoretroviridae avec 7 genres
– Genre : lentivirus responsable d’infection persistante à évolution lente
– Sous- genre lentivirus des primates :
o Primates non humains : VIS ou SIV
o Hommes : VIH-1 et VIH-2.
Structure du virus et réplication virale [38]
Les VIH sont des virus enveloppés, et l’enveloppe virale est constituée de deux glycoprotéines : la GP120 et la GP41, responsables des premières étapes de l’attachement du virus aux cellules. Le génome viral est présent au sein du core viral sous forme de deux molécules d’ARN identiques et associées aux enzymes virales : la reverse-transcriptase, l’intégrase et la protéase, lesquelles constituent des cibles spécifiques pour les traitements antirétroviraux. Les VIH ont une organisation génomique complexe comprenant :
– trois (3) gènes de structure : gag, pol et env, ;
– six (6) gènes de régulation de la réplication virale : tat, rev, vpr, vif, nef, vpu (VIH-1) ou vpx (VIH-2).
La connaissance des différentes étapes du cycle réplicatif des VIH est essentielle pour la compréhension de la physiopathologie de l’infection, chacune de ces étapes étant une cible potentielle des thérapeutiques antivirales (figure 2).
– L’attachement et la pénétration du virus dans la cellule est la première étape. Cette étape met en jeu des récepteurs cellulaires, tels que la molécule CD4 présente à la surface des lymphocytes T CD4+ qui sont les principales cellules-cibles des VIH et les corécepteurs CCR5 ou CXCR4 ayant une capacité sélective vis à vis des différents types de virus (lymphotropes ou monocytotropes). Ces récepteurs sont aussi présents sur les monocytes/macrophages qui représentent une part non négligeable du réservoir viral.
– La deuxième étape consiste en la transformation de l’ARN viral en ADN double brin qui est transporté du cytoplasme vers le noyau de la cellule sous forme de complexe de pré-intégration.
– L’intégration du provirus dans le chromosome cellulaire se fait grâce à l’intégrase virale
– C’est l’activation du lymphocyte infecté qui va déclencher les étapes suivantes de la réplication virale, lesquelles vont conduire à la synthèse des protéines virales
– Après auto-assemblage, ces protéines virales vont constituer des particules virales qui sortiront de la cellule par bourgeonnement.
Les aspects immunologiques du VIH [39; 40]
L’infection chronique de l’hôte est liée à l’infection des tissus lymphoïdes, à l’établissement précoce des réservoirs du virus et une réplication constante du virus. La conséquence de cette dernière serait un accroissement régulier de la charge virale tissulaire et circulante durant l’évolution de l’infection.
Les conséquences directes de la réplication du VIH au sein de l’organisme sont :
– la diminution lente et progressive du nombre de lymphocytes CD4 par un effet cytopathogène du virus ;
– un déficit humoral par hyperstimulation des lymphocytes B+ avec hypergammaglobulinémie et la production d’anticorps.
La réponse immunitaire spécifique contrôle la réplication virale de façon partielle puisqu’elle laisse un niveau résiduel différent pour chaque patient qui peut être estimé par le taux d’ARN VIH plasmatique (de quelques centaines de virus à quelques millions). Pour chaque sujet, un équilibre immuno-virologique spécifique s’établit dès la primo-infection. Au stade Sida et en fin de maladie, la réplication virale est élevée et n’est plus contrôlée : les pertes en LT CD4+ ne sont plus compensées. Il s’installe donc progressivement un déficit quantitatif en LT CD4+ auquel s’ajoute un déficit qualitatif de nombreuses fonctions du système immunitaire conduisant au déficit immunitaire constitutif du SIDA. En quelque sorte, on peut dire que le VIH a trouvé le refuge « idéal » dans les cellules les plus importantes du système immunitaire: les lymphocytes T CD4+, mémoires à longue durée de vie et qui sont protégés par le système immunitaire lui-même, puisque son rôle est de préserver la mémoire immunitaire. De plus, la persistance du virus dans l’organisme se fait non seulement par la réplication virale dans des cellules productrices qui conduit à l’infection de nouvelles cellules, mais aussi par la division cellulaire des cellules mémoires contenant du provirus.
L’équilibre immuno-virologique de chaque patient est reflété par un taux de virus relativement stable même s’il progresse régulièrement au fur et à mesure que le taux de CD4 diminue. La mise en réserve continue et régulière de provirus dans des cellules infectées latentes à longue durée de vie constitue un réservoir viral extrêmement stable et persistant. C’est ce réservoir viral qui est à l’origine de la production de virus en l’absence de traitement ou lors des interruptions thérapeutiques.
Histoire naturelle et diagnostic biologique de l’infection à VIH/Sida [33]
L’histoire naturelle de l’infection à VIH se déroule en 3 phases :
Phase aiguë ou primo-infection
La primoinfection est asymptomatique dans 30 à 50% des cas et apparaît après une incubation de 2 à 6 semaines. Elle dure en moyenne 2 semaines et les signes cliniques peu spécifiques et variables sont dominés par un syndrome pseudo-grippal, un exanthème maculo-papuleux (60-70%), une ulcération cutanéo-muqueuse, une angine érythémato-pultacée ou pseudomembraneuse (65%), des adénopathies axillaires superficielles (50%) et des signes neurologiques (10%) : à type de méningite, encéphalite, paralysie faciale…
Les signes biologiques sont une thrombopénie (75%), une leucopénie (50%), une lymphocytose, un syndrome mononucléosique, une hépatite cytolytique (2N à 10N) dans 50%. Sur le plan immunologique, sont observées une baisse des LT CD4+ et augmentation de LTCD8+.
A cette phase, le diagnostic de certitude repose sur des examens directs et indirects (figure 4) :
Indirects
– ELISA ou Test Rapides : Ac Ig G et Ig M (22-26 jours après la contamination) ;
– 2 ELISA 3-4ème génération (Stratégie II OMS) ;
– Test de confirmation : Western-Blot (Ac protéine int et Ac d’une protéine d’env) ou Immuno Blot.
La séroconversion dans 90% en 2-8 semaines.
Directs
– PCR, RT-PCR (10 jours) ;
– Détection Ag p24 vers le 15ème jour ;
– Isolement du VIH en culture de cellules (ADN proviral) (coûteux).
La phase chronique ou de latence clinique
C’est la phase où le virus est présent mais n’engendre pas de symptôme.
Le virus est présent, en multiplication mais contrôlé par le système immunitaire de l’organisme. Le sujet infecté est séropositif.
Souvent il existe à ce stade des adénopathies généralisées et persistantes. Leur présence n’est pas un signe de progression de la maladie. Le dépistage se fait par la recherche d’anticorps circulants.
Phase symptomatique d’immunodépression
C’est durant cette phase qu’apparaissent les infections opportunistes. Elle dure quelques mois à plusieurs années. La réplication virale est moins freinée par le système immunitaire et par conséquent ré-augmente.
Le nombre de LTCD4+ diminue de façon importante car leur production par les organes lymphoïdes compense plus la destruction liée à la réplication virale.
Le déficit immunitaire s’accentue, ce qui entraîne l’apparition d’infections opportunistes définissant le stade SIDA de l’infection à VIH.
Prise en charge thérapeutique de l’infection à VIH [41-44]
But de la prise en charge
– Améliorer la santé et la qualité de vie des pvVIH :
o En agissant sur la réplication du VIH : charge virale indétectable de façon soutenue (< 50 copies/ml)
o Ce qui permet la restauration de l’immunité : normalisation du taux des LTCD4+ > 500/mm3
– Réduire la transmission du VIH.
Mécanisme d’action et classes d’antirétroviraux
Inhibiteurs de la transcriptase inverse (Tableau III)
Selon leur structure chimique, les inhibiteurs de la transcriptase inverse se répartissent en deux catégories :
– les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse ou INTI, qui sont des dérivés nucléosidiques naturels qui subissent une triphosphorylation intracellulaire conduisant aux dérivés actifs sur la transcriptase inverse. Ils entrent en compétition avec les nucléosides triphosphates sur le site actif de la transcriptase inverse et bloquent l’élongation du génome viral par intégration. Ils sont actifs sur le VIH 1 et 2.
– les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse ou INNT ne sont pas des analogues compétitifs de nucléosides. Ils agissent en se fixant sur les résidus amino-acides de l’enzyme, à proximité du site catalytique dont ils modifient la structure. Ce qui rend l’enzyme inactif. Ils sont spécifiques de la transcriptase inverse du VIH1 et donc inactifs sur le VIH 2.
Les inhibiteurs d’entrée
Les inhibiteurs des corécepteurs CCR5
Il s’agit de molécules antagonistes du récepteur CCR5 (récepteur de chimiokines) et actives uniquement sur les souches ayant un tropisme pour les corécepteurs CCR5.
Exemple : Maraviroc (Celsentri®)
Les inhibiteurs de fusion
Le seul représentant de cette classe thérapeutique est l’enfuvirtide (T20 ou Fuzeon®) et est actif uniquement sur le VIH-1. C’est un peptide de 36 acides aminés agissant au niveau du domaine HR-1 de la glycoproteine gp41. Au moment de la reconnaissance de la glycoproteine gp120 par le CD4, le domaine HR-1 de la glycoproteine gp41 est démasqué et la fusion des membranes cellulaire et virale devient impossible. Le traitement par l’enfuvirtide a un intérêt chez les patients en échec thérapeutique après plusieurs lignes de traitement.
L’administration du Fuzeon® se fait uniquement par voie parentérale en sous-cutanée, à raison de deux injections quotidiennes.
Les boosters
– Ritonavir : actuellement utilisé presque exclusivement comme potentialisateur des autres inhibiteurs de protéases en augmentant leur concentration plasmatique et leur demi-vie. Il est utilisé à faible dose (100 à 400mg) en association avec les autres inhibiteurs de protéases.
– Cobicistat : actuellement utilisé comme booster de l’atazanavir et du darunavir en prise unique à raison de 150 mg/jour.
Conduite du traitement antirétroviral
Bilan pré-thérapeutique
– Anamnèse : recherchera les antécédents médicaux liés au VIH, une hépatite virale et statut vaccinal contre l’hépatite B, allergie ou intolérance médicamenteuse, traitement en cours, utilisation de substances abusives ou illicites et le mode de vie.
– Sérologie VIH
– Numération des lymphocytes TCD4/TCD8
– Hémogramme
– Transaminases, phosphatases alcalines, gamma GT, Bilirubine totale et conjuguée
– Créatinémie, estimation du DFG par la méthode MDRD
– Glycémie à jeun, phosphorémie
– Bilan lipidique : cholestérol total, triglycérides, LDL et HDL cholestérol
– Recherche d’une protéinurie (bandelettes) ou du rapport protéinurie/créatininurie
– Marqueurs du virus de l’hépatite B : AgHBs, Ac antiHbs et Ac antiHbc
– Marqueurs du virus de l’hépatite C : Ac antiVHC, ARN viral
– Sérologie syphilitique, sérologie toxoplasmique, sérologie cytomégalovirus
– IDRT, test IGRA (Quantiferon ou T Spot TB), radiographie thoracique de face
– Frottis cervico-vaginal.
Education pré-thérapeutique
Critères d’éligibilité dans le traitement antirétroviral au Sénégal
Le Sénégal, à l’image des recommandations de l’OMS, a adopté l’option de traiter tous les patients vivant avec le VIH, quel que soit le taux de CD4.
L’efficacité de cette stratégie <<test and treat>> a été démontrée dans de nombreuses études et appliquée dans la plupart des pays occidentaux et son bénéfice a été de nouveau confirmé par les études START et TEMPRANO publiées en 2015 [9 ; 11].
En effet, l’étude START (Strategic timing of ARV) en mai 2015, qui a montré que la mise en route précoce du traitement antirétroviral, permettrait de réduire de 53% le risque de survenue de maladies liées au VIH [9].
Protocoles thérapeutiques
En 2015, l’OMS a maintenu les choix thérapeutiques de 2013 dans le traitement de première ligne.
Première ligne :
VIH 1 : TDF + 3TC (FTC) + EFV (600mg)
Alternatives : AZT + 3TC + NVP ou AZT + 3TC + EFV ABC + 3TC + NVP
TDF + 3TC(FTC) + DTG ou TDF + 3TC(FTC) + EFV (400mg)
Il faut noter que ces deux dernières options ne sont pas recommandées pour l’instant par l’OMS et qu’elles le seront probablement en 2017.
VIH 2 : Remplacer l’INNTR par un IP boosté, de préférence le lopinavir/rt ou ATZ/rt et le DRV/rt comme IP de remplacement.
Les dissociations immunologiques et virologiques
Définitions
La réponse aux TARV chez certains patients sous HAART peut être caractérisée par une réponse discordante appelée dissociation ou discordance immuno-virologique. Cette dissociation immuno-virologique est une réponse paradoxale au traitement ARV caractérisée soit par une réponse immunologique adéquate en l’absence d’une suppression virologique (CD4 +/CV-) ou soit une bonne suppression virale en l’absence d’une restauration immunitaire (CD4 – / CV +) [24; 45- 47].
Facteurs prédictifs des DIV [24; 45; 47; 48]
Les mécanismes physiopathologiques expliquant la survenue des DIV ne sont pas bien élucidés.
Cependant, plusieurs facteurs sont incriminés dans la survenue des DIV, dont certains sont liés à l’hôte et d’autres au virus ou aux traitements antirétroviraux :
– Facteurs liés au système immunitaire de l’hôte sont fréquemment associés à une réponse immunologique discordante (Figure 5) :
o un taux bas du nadir de CD4
o une prolifération des CD4 et production de CD4 naïves insuffisantes
o une persistance de l’activation du système immunitaire entraînant apoptose et destruction accrue des LT CD4+
o L’âge avancé avec une diminution de l’activité thymique
o Coinfection avec l’hépatite virale C
o Utilisation de drogues intraveineuses.
Les conséquences des DIV
L’impact des discordances sur la progression clinique est variable, qu’il s’agisse d’une discordance avec réponse virologique ou discordance avec réponse immunologique. Cette dernière semble être de meilleur pronostic. En effet, certaines études rapportent un risque plus élevé d’infections opportunistes chez les patients présentant une discordance immunologique par rapport à ceux présentant une discordance virologique [46; 48; 49]. En effet, Pikkety et al dans leur cohorte prospective de pvVIH sous protocole avec IP et évalué à M30, ont retrouvé 21% d’évènements ou de décès liés au sida chez les patients avec discordance immunologique, contre 14% chez les patients avec discordance virologique ; alors que 2% seulement de ces évènements avaient été notés chez les patients répondeurs complets [46].
Une autre grande étude menée par Grabar et al, a montré que par rapport aux réponses immuno-virologiques complètes, les discordances immunologiques sont associées à un risque relatif de 3,38 de progresser vers le sida ou de décès après une médiane de 18 mois de suivi [50].
Alors que Moore et al, sur une cohorte de 1527 patients, avaient montré que la réponse discordante était indépendamment associée à la mortalité. Dans cette même étude, ils ont également retrouvé un risque 1,87 fois plus élevé de mortalité chez les patients avec discordance immunologique et 2,47 fois plus élevé chez les patients avec discordance virologique [45].
Ainsi, il a été clairement établi une augmentation relative de la morbidité et de la mortalité au cours des dissociations immuno-virologiques. Ce risque est plus élevé au cours de la discordance immunologique par rapport à la discordance virologique.
METHODOLOGIE
Type et période d’étude
Nous avions réalisé une étude transversale prospective descriptive et à visée analytique. Elle a eu lieu entre Décembre 2012 et Février 2013. Elle s’est inscrite dans le cadre d’un projet de recherche opérationnelle financé par le fonds mondial de lutte contre le sida, en partenariat avec le CNLS et l’Unité Mixte Internationale 233 de l’Université de Montpellier.
Population d’étude
Population d’étude
Tous les patients infectés par le VIH, sous thérapie antirétrovirale, et suivis au sein de la cohorte de l’EPS de Mbour.
Critères d’inclusion
Ont été inclus tous les patients :
– Infectés par le VIH ;
– Sous traitement antirétroviral depuis au moins 6 mois, quel que soit le schéma ;
– Ayant débuté le traitement antirétroviral dans la structure ;
– Régulièrement suivis en ambulatoire à l’EPS de Mbour ;
– Ayant bénéficié d’une évaluation du taux de LTCD4+ au moment de l’enquête ;
– Ayant bénéficié d’une évaluation de la charge virale au moment de l’enquête. La charge virale des patients VIH2 était réalisée au laboratoire de bactériologie et virologie de l’hôpital Le Dantec par la plateforme Nuclisens Easy Q.
Critères de non inclusion
N’ont pas été inclus les patients :
– N’ayant pas eu un dosage des CD4 à l’inclusion et/ou à au moins 6 mois de traitement
– En suivi simple, c’est-à-dire naïf de TARV
– Non consentants.
Définitions des variables
L’échec thérapeutique
Il est défini à trois niveaux :
– L’échec clinique: survenu d’un nouvel évènement ou la récurrence d’un évènement antérieur classant stade 4 de l’OMS, après exclusion d’un syndrome de restauration immunitaire après 6 mois d’efficacité thérapeutique.
– L’échec immunologique : chute des CD4 au niveau initial ou une persistance des CD4 en dessous de 100/mm3 sous traitement ou une chute de 50% du gain de CD4 sous traitement, en dehors de toute infection concomitante qui serait cause d’une baisse transitoire des CD4.
– L’échec virologique : deux mesures consécutives de la charge virale > 1000 copies/ml entre deux mesures à 3 et 6 mois d’intervalle, avec une bonne adhésion aux ARV après le premier test de la charge virale.
Le succès thérapeutique
L’objectif virologique du TARV est de parvenir à une charge virale indétectable en 6 mois au moins, ceci le plus longtemps possible. Si la CV est indétectable, on s’attend à une augmentation du taux de LTCD4+ de 100 à 150 /mm3 durant la première année et par la suite de 50 à 100/mm3 chaque année.
La dissociation immuno-virologique
La dissociation ou discordance immuno-virologique est de deux types :
– Une réponse immunologique adéquate, en l’absence d’une suppression virologique (CD4 + / CV-)
– Une bonne suppression virale, en l’absence d’une restauration immunitaire (CD4 – / CV +)
Ainsi, nous avions défini trois groupes de DIV :
– Les patients présentant une dissociation immunologique, c’est-à-dire à au moins 6 mois de traitement ceux qui avaient une réponse virologique avec CV < 1000 copies/ml, contrastant avec un échec immunologique.
– Les patients avec dissociation virologique étaient ceux qui, pour la même période d’évaluation que précédemment, avaient un échec virologique dans un contexte de succès immunologique.
– Les patients sans dissociation immuno-virologique c’est-à-dire en succès et échec thérapeutique.
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Table des matières
PREMIERE PARTIE : RAPPELS
1. Epidémiologie de l’infection à VIH
1.1. Etat actuel de l’épidémiologie du VIH/Sida dans le monde
1.2. L’épidémiologie du VIH/Sida en Afrique
1.3. Epidémiologie du VIH/Sida au Sénégal
2. Aspects virologiques et immunologiques de l’infection VIH
2.1. Définition et classification
2.2. Structure du virus et réplication virale
2.3. Diversité génétique
2.4. Les aspects immunologiques du VIH
3. Histoire naturelle et diagnostic biologique de l’infection à VIH/Sida
3.1. Phase aiguë ou primo-infection
3.2. La phase chronique ou de latence clinique
3.3. Phase symptomatique d’immunodépression
4. Prise en charge thérapeutique de l’infection à VIH
4.1. But de la prise en charge
4.2. Mécanisme d’action et classes d’antirétroviraux
4.3. Conduite du traitement antirétroviral
4.4. Suivi du traitement antirétroviral
5. Les dissociations immunologiques et virologiques
5.1. Définitions
5.2. Facteurs prédictifs des DIV
5.3. Les conséquences des DIV
DEUXIEME PARTIE : TRAVAIL PERSONNEL
1. CADRE D’ETUDE: HOPITAL DE MBOUR
2. METHODOLOGIE
2.1. Type et période d’étude
2.2. Population d’étude
2.3. Définitions des variables
2.4. Recueil des données
2.5. Saisie et analyse des données
3. RESULTATS
3.1. Etude descriptive
3.2. Etude analytique
DISCUSSION
1. Les aspects épidémiologiques
1.1. La prévalence
1.2. Le sexe
1.3. L’âge
1.4. La consommation de tabac et d’alcool
1.5. L’état nutritionnel
1.6. Le stade clinique de l’infection à VIH
1.7. La coinfection avec l’hépatite virale B
2. Les aspects hématologiques
3. Les aspects immunologiques et virologiques
4. Les aspects thérapeutiques
5. Les facteurs associés à la dissociation immuno-virologique
CONCLUSION ET RECOMMANDATIONS
REFERENCES
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