Histoire naturelle du cancer du sein

HISTOIRE NATURELLE DU CANCER DU SEIN

Epidémiologie descriptive

Le cancer du sein constitue un problème majeur de santé publique car l’incidence annuelle mondiale du cancer du sein à été estimée pour l’année 2006 à 1,4 million de nouveaux cas / an (4), cette incidence est passée à 1,67 million de nouveaux cas en 2012. (5) En France, le nombre de nouveaux cas diagnostiqués par an est de 48763, avec une incidence de 89,7 pour 100000 femmes. (6) Aux États-Unis d’Amérique, le taux de nouveaux cas est estimé à 232714 par an, avec une incidence de 92,9 pour 100000 femmes. (7) En Algérie : Le taux estimé de nouveaux cas diagnostiqués par an est de 8177 selon le globocan 2012 (8), avec une incidence de 48,5 pour 100000 femmes. Cette incidence est passée à 9500 en 2015 selon l’enquête nationale du comité du cancer. (9) Selon le registre de cancer d’Oran, le cancer du sein est le premier cancer de la femme avec un taux d’incidence standardisée à 35,5 pour 100000 habitants. (10) Les résultats des registres du cancer du sein en Algérie montrent que la fréquence du cancer du sein à Oran, représentent 55,5 % de l’ensemble des cancers, toutes localisations confondues. (10) L’âge moyen de survenue d’un cancer du sein est de 49,8 ± 2,0 ans chez la femme et de 55,2 ± 1,64 ans chez l’homme à Oran. (10)

REVUE DE LA LITTERATURE

Le dépistage du cancer du sein a pour objectif de détecter la maladie durant sa phase asymptomatique, des essais randomisés prospectifs et multicentriques réalisés dans les années 1980 et publiés en 1995 ont montré que le dépistage mammographique permettait une réduction de la mortalité spécifique par cancer du sein de l’ordre de 30 % (25,26). Des publications plus récentes ont confirmé ces résultats. (27, 28) Le dépistage de masse organisé consiste en une invitation des femmes de 50 à 74 ans à faire une mammographie tous les deux ans. Les femmes à haut risque (antécédent personnel de cancer du sein, prédisposition génétique BRCA1 et BRCA2, nombreux antécédents familiaux de néoplasies mammaires et/ou ovariennes sans mutation prouvée après étude génétique) ne sont pas incluses dans ce dépistage de masse. Les essais randomisés et méta-analyses faits sur le dépistage du cancer du sein, ont montré que la mammographie de dépistage réduit le risque de cancer du sein de 25% et a significativement réduit la mortalité par cancer du sein.

Classification moléculaire des cancers du sein : Sorlie et Pérou ont proposé la première taxinomie moléculaire des cancers du sein (49,50). Elle fut obtenue par l’étude de la variation globale de l’expression de gènes de 65 tumeurs chez 42 patientes sur des microarray à ADN complémentaire portant les sondes de 8102 gènes et validée sur un set de 115 tumeurs. (50,51)

– Profil luminal A et B : Le type luminal A est le type qui exprime le plus fortement les RE, qui présente une forte expression de la GATA-binding protein 3, de l’hépatocyte nuclear factor 3, de LIV-1 et des cytokératines luminales 7, 8, 18, 19. (52) Le type luminal B présente une expression faible ou modérée des gènes spécifiques du type luminal mais davantage de mutations de la protéine p53 que le type A. Le type B se caractérise aussi par l’expression dans certains cas, de HER2 et de marqueurs de prolifération. Les tumeurs luminales A sont des tumeurs de bon pronostic, hormonosensibles pures et les tumeurs luminales B sont des tumeurs de mauvais pronostic chez qui le traitement antihormonal est insuffisant et qui pourrait relever de la chimiothérapie.

– Profil HER 2 enrichi : Représente 7 à 15% des carcinomes. Il s’agit de tumeurs surexprimant l’HER 2 mais pas les récepteurs hormonaux

– Profil basal-like : Le type basal-like est associé aux cancers dit « triples négatifs » pour ER -, PR – et HER2 –, et dont le pronostic est sombre (tumeurs agressives, de haut grade, d’index mitotique élevé). 95 % des tumeurs basal-like sont ER négatives, 82 % d’entres elles présentent une mutation de p53 et incluent les tumeurs BRCA1 mutées. Elles expriment les cytokératines basales 5/6, 14, 17, la vimentine, l’EGFr12 et cKit13.

Docetaxel – Capécitabine : O’Shaughnessy et al. Ont conduit une étude internationale randomisée de phase III comparant la combinaison de la capécitabine et du docetaxel au docetaxel seul (126). Les traitements ont été administrés à 255 et 256 patientes, respectivement. Le taux de réponse a été significativement plus élevé chez les patientes traitées avec la capécitabine et le docetaxel (42%) par rapport à celles traitées avec le docetaxel en monothérapie (30 %) (p = 0,006). La durée de la réponse a été similaire chez les deux groupes (7,3 mois et 7,0 mois, respectivement). Le délai médian jusqu’à la progression de la maladie a été significativement plus élevé chez les patientes recevant la capécitabine et le docetaxel (6,1 mois) par rapport à celles recevant seulement le docetaxel (4,2 mois) (HR, 0,652, p = 0,0001). La survie médiane a également été plus élevée, soit 14,5 versus 11,5 mois, respectivement. Chun et al. ont également mené une étude de phase II portant sur la combinaison de capécitabine et de docetaxel utilisée dans le traitement du cancer du sein métastatique (127). La majorité des 36 patientes avaient déjà reçu une chimiothérapie adjuvante, soit des anthracyclines (26 %) ou du CMF (70 %). Des réponses complètes (8 %) et partielles (47 %) ont été rapportées. Les trois réponses complètes et 15 des 17 réponses partielles sont survenues chez des patientes qui n’avaient jamais été traitées avec des anthracyclines. Le taux global de réponse a été significativement plus faible chez les patientes qui avaient reçu une chimiothérapie adjuvante (44 %) par rapport à celles qui n’en avaient jamais reçu (79 %) (p = 0,04). La durée médiane de la réponse a été globalement de 31 semaines et le temps médian jusqu’à la progression, de 35 semaines. Après un suivi médian de 34 semaines, la survie médiane n’avait pas été atteinte.

Intensité et densité de dose : Trois essais cliniques avec des schémas de type FEC ont été publiés depuis 2000 dans les cancers du sein localement avancés ou métastatiques, aucun d’entre eux ne montrant une activité significativement accrue malgré des augmentations de dose-intensité allant jusqu’à 80 %. L’essai de L. Del Mastro et al. (134) a randomisé 151 patientes présentant un cancer métastatique entre un FEC60 tous les 21 jours et un FEC100 tous les 14 jours sans retrouver de différence significative ni en termes de taux de réponse ni en termes de délai avant progression L’essai de G. Fountzilas et al. (135) compare un schéma classique avec épirubicine + paclitaxel tous les 21 jours à un schéma séquentiel avec épirubicine 110 mg/m2/14 jours x 4 puis paclitaxel 225 mg/m2/14 jours chez 183 patientes atteintes de cancer du sein métastatique. Le traitement séquentiel J1-J14 permet un taux de réponses complètes significativement supérieur : 21,5 % versus 9 %, mais le taux de réponse et le délai avant progression ne sont pas significativement différents (55 % versus 42 %, 10 mois versus 8,5 mois). Bien que la chimiothérapie intensive permette d’obtenir des réponses complètes et parfois une longue survie chez certaines patientes, l’absence de critères capables de distinguer les patientes qui pourraient le plus en bénéficier, fait qu’a l’heure actuelle , il n’y a pas d’indication de chimiothérapie intensive dans la prise en charge du cancer du sein métastatique que ce soit en 1ère ligne ou en cas de rechute.

Table des matières

A / INTRODUCTION
B / REVUE DE LA LITTERATURE
I / HISTOIRE NATURELLE DU CANCER DU SEIN
II/ EPIDEMIOLOGIE
1- Epidémiologie descriptive
1-1- Incidence
1-2- Mortalité
2 – Epidémiologie analytique
2-1- Facteurs hormonaux endogènes
2-2- Facteurs hormonaux exogènes
2-3- Facteurs liées à la reproduction
2-4 – Facteurs liés aux habitudes de vie et de nutrition
2-5- Autres facteurs de risque
2-6- Cancer du sein familial
III– DEPISTAGE
1 – Introduction
2- Moyens de dépistage
IV – ANATOMOPATHOLOGIE
1- Introduction
2- Macroscopie
3- Microscopie
4- Grade histo-pronostique
5- Dosage des récepteurs hormonaux
6- Oncoproteine HER 2 neu
7- Classification moléculaire des cancers du sein
8- Extension
V- DIAGNOSTIC
1- Introduction
2- Diagnostic clinique
3- Examens complémentaires
4- Diagnostic histologique
5- Diagnostic différentiel
VI – BILAN D’EXTENSION
1- Introduction
2- Exploration du squelette
3- Exploration du foie
4- Exploration du thorax
5-Tomographie par émission de positron
6 – Bilan biologique
VII– CLASSIFICATION
1- Classification TNM
2- Groupement par stade
VIII -FACTEURS PRONOSTIQUES
1- Introduction
2- Facteurs pronostiques traditionnels
3- Facteurs prédictifs de la récidive locale
4- Facteurs prédictifs de l’évolution métastatiques
5- Facteurs pronostiques de la maladie métastatique
IX- TRAITEMENT
1- Introduction
2- Chimiothérapie
2- 1- Mono chimiothérapie
2-2- Polychimiothérapie
2-3 – Modalité d’administration
3- Thérapie ciblée
3- 1- Anti HER2
3-1-1- Trastuzumab
3-1-2- Lapatinib
3-1-3- Trastuzumab emtansine (T-DM1)
3-1-4- Pertuzumab
3-2 – Inhibiteurs de mTOR
3-2-1- Evérolimus
3-3- Antiangiogéniques
3-3-1- Bevacizumab
4- Hormonothérapie
4-1- Moyen
4-2-Prise en charge des patientes non ménopausées
4-3- Prise en charge des patientes ménopausées
5- Radiothérapie en situation métastatique
5-2- Radiothérapie des métastases
6- Chirurgie
6-1- Chirurgie locorégionale
6-2- Chirurgie des métastases
7- Imagerie interventionnelle des métastases viscérales
8- Traitements symptomatiques
8-1- Traitement des complications de la chimiothérapie
8-2- Traitement en rapport avec l’extension tumorale
8-2-1- Traitement de la douleur
8-2-2- Bisphosphonates
8-3- Soins de support
C / PRESENTATION DE L’ETUDE
I / PRINCIPES ET REALISATION
1- Introduction
2- Protocole d’étude
2-1- Objectifs
2-2- Population et méthodes
2-3- Méthodologie
II / RESULTATS DU PROFIL EPIDEMIOLOGIQUE
1- Caractéristiques de la population étudiée
1-1- Caractéristiques épidémiologiques descriptives
1-2- Caractéristiques épidémiologiques analytiques
1-3-Clinique
III / RESULTATS DE L’ASSOCIATION TRASTUZUMAB-VINORELBINE
1- Caractéristiques des patientes
2 – Administration du protocole
3- Evaluation du traitement
3 -1 – Analyse de la survie sans progression
3 -2 – Taux de réponse
3- 3 – Le temps jusqu’à échec thérapeutique
3 -4- Survie globale
4 – Evaluation de la tolérance
5- Evaluation du bénéfice clinique
D / DISCUSSION
E / CONCLUSIONS
F / REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
G / ANNEXES

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