Histoire naturelle du cancer du col de l’utérus

Histoire naturelle du cancer du col de l’utérus

Le col de l’utérus est protégé des substances toxiques et des infections grâce à l’épithélium pavimenteux stratifié qui le recouvre. Le renouvellement perpétuel des couches supérieures assure, dans les conditions normales, le maintien de l’intégrité de l’épithélium, et ce, grâce à la formation ordonnée et continue de nouvelles cellules dans la couche basale. En revanche, lorsqu’il y a une infection persistante par un HPV et d’autres cofacteurs, Il arrive que les cellules pavimenteuses métaplastiques de la nouvelle JPC prennent un aspect anormal. C’est ce qu’on appelle une lésion précancéreuse épidermoïde (dysplasie). Ces cellules vont ensuite proliférer de façon anarchique et conduire au carcinome cellulaire épidermoïde du col. L’agent étiologique majeur du cancer du col de l’utérus est l’infection par les papillomavirus humains (HPV) dits de haut risque. En effet, dans 99,7 % des biopsies, leur ADN est retrouvé (Walboomers et al., 1999). C’est en 1972, que les premières expériences initiées par le prix Nobel de médecine et de physiologie 2008, le Pr. Zur Hausen, ont permis d’établir une relation directe entre le cancer du col de l’utérus et l’infection par les HPV. Ce lien fut finalement reconnu en 1996 par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) et le NIH (National Institutes of Health) (Cohen and Enserink, 2008). Le papillomavirus humain de type 16 (HPV16) est le plus fréquemment associé aux tumeurs du col de l’utérus (54,6 %), viennent ensuite les types 18 (15,8 %), 45 (3,7 %), 33 (4,4 %) et 31 (3,5 %) (Figure 3). La transmission virale s’effectue le plus souvent par contact direct de la peau et des muqueuses. HPV étant le virus le plus sexuellement transmis, la multiparité, la précocité des rapports et le nombre de partenaires représentent donc des facteurs augmentant le risque d’infection (Castellsague and Munoz, 2003 ; Franco et al., 1999). Dans la majorité des cas cette infection par les HPV est transitoire et s’élimine en quelques mois. Les anomalies cytologiques générées régressent alors spontanément. Néanmoins, l’infection persiste parfois et des lésions précancéreuses peuvent apparaître.

Cependant, moins de 1 % des femmes infectées par HPV16 vont développer un cancer du col de l’utérus (Munoz et al., 2006). Un facteur serait nécessaire à la formation des cancers du col de l’utérus : la persistance de l’infection (Dalstein et al., 2003; Schlecht et al., 2001). En revanche, l’infection multiple par plusieurs types d’HPV de haut risque reste un facteur encore controversé. L’infection par les HPV de haut risque s’avère donc nécessaire mais non suffisante au développement du phénotype malin. Des cofacteurs répartis selon trois catégories vont également jouer un rôle important :

● Les facteurs environnementaux ou exogènes regroupant les contraceptifs oraux, le nombre de grossesses, la fumée de cigarette, la nutrition, la co‐infection avec d’autres agents sexuellement transmissibles (exemples : virus de l’immunodéficience humaine (VIH), virus de l’herpès)
● Les facteurs endogènes regroupant des facteurs génétiques
● Les facteurs relatifs à la réponse immunitaire (Franco and Harper, 2005).

Le cancer du col utérin est un cancer qui se développe très lentement, sur une quinzaine d’années. Les lésions précurseurs de cette pathologie débutent généralement à la jonction entre les muqueuses malpighiennes et glandulaires du col de l’utérus. Il est donc important de localiser cette zone en perpétuel remaniement, car elle correspond à un site privilégié d’infection par les papillomavirus.

L’infection par le papillomavirus humains de haut risque est nécessaire à l’apparition des lésions précancéreuses du col de l’utérus, mais d’autres cofacteurs sont également impliqués (multiparité, tabagisme, infection avec d’autres virus…). Il a été démontré que l’infection persistante ou chronique avec un ou plusieurs types d’HPV, dits à “haut risque” ou oncogènes, est la principale cause de développement d’un carcinome cellulaire épidermoïde (OMS, 2006). Il faut noter que le cancer invasif du col de l’utérus est une maladie qui met généralement plus de quinze ans à se développer. Son évolution est lente depuis la primo-infection par un HPV HR à tropisme génital jusqu’aux différentes lésions histologiques précancéreuses accompagnant la persistance de l’infection.

Classification cliniques et histopathologiques

Avant d’atteindre le stade de cancer invasif, il existe des lésions précancéreuses qui peuvent être identifiées par le FCU et traitées. Ces lésions précancéreuses sont appelées, selon les classifications histologiques, lésions intraépithéliales de bas grade ou de haut grade, dysplasies ou CIN (néoplasies cervicales intraépithéliales). Différentes classifications ont été utilisées au cours du temps pour décrire ces lésions.

Rappel des différentes classifications histocytopathologiques des lésions précancéreuses

❖ Classification de Papanicolaou
La classification de Papanicolaou est basée sur la préparation du frottis. Elle comprend cinq classes :
– Classe I : frottis normal, très propre sans élément cellulaire d’origine extra vaginale, signant l’absence de cellules anormales.
– Classe II : frottis normal, mais irritatif, inflammatoire et/ou avec présence de cellules extra- vaginales (endocervicales, endométriales, hématies), évocateur d’une cytologie atypique mais sans signe évident de malignité.
– Classe III : frottis suspect dont les altérations cellulaires ne permettent pas de conclure. On a donc une cytologie suggestive, mais non conclusive de malignité.
– Classe IV : frottis contenant d’authentiques cellules cancéreuses, mais peu nombreuses, correspondant à une cytologie très suggestive de malignité.
– Classe V : frottis riche en cellules cancéreuses, évoquant une cytologie conclusive de malignité.

Ce système simple, assez clair et surtout unique répondit très bien à l’attente des cliniciens. Puis, avec l’évolution des connaissances, il devint trop approximatif et fût abandonné en 1991 pour le système cytologique de Bethesda.

❖ Classification de l’OMS
Cette classification est basée uniquement sur l’histologie. Le terme de “dysplasie” est utilisé pour décrire les différents stades qui sont des étapes consécutives d’aggravation, avec possibilité de régression dans des proportions variables selon les auteurs.
– Dysplasie légère : atteinte du tiers inférieur de la hauteur épithéliale,
– Dysplasie moyenne ou modérée : atteinte des $ inférieurs de la hauteur épithéliale,
– Dysplasie sévère et carcinome in situ : atteinte de la totalité de la hauteur épithéliale. Cette classification différencie le carcinome in situ des dysplasies sévères. Elle fait référence au modèle histologique.

❖ Classification de Ralph-Richart
Le terme “dysplasie” devient ici Néoplasie Cervicale Intraépithéliale (CIN), c’est-à- dire une identité lésionnelle unique qui évolue selon trois grades, en fonction de la hauteur épithéliale impliquée par les anomalies.
– Néoplasie cervicale intraépithéliale de grade I ou CIN I : correspond à la dysplasie légère selon l’OMS,
– Néoplasie cervicale intraépithéliale de grade II ou CIN II : correspond à la dysplasie modérée,
– Néoplasie cervicale intraépithéliale de grade III ou CIN III : correspond à la dysplasie sévère ou cancer in situ.

Cette classification est donc très proche de celle de l’OMS et fait toujours référence au modèle histologique. En 1989, elle évolua vers le système de Bethesda, introduisant les notions de CIN de bas et de haut grade.

❖ Système de Bethesda
Ce système est une classification cytologique des lésions du col, accompagnée de recommandations sur la qualité du frottis. Il est universellement utilisé et a permis d’uniformiser la dénomination des anomalies cervicales. Ce système a été proposé en 1988 et est régulièrement modifié. Il sépare les lésions en deux groupes :
– Lésions intraépithéliales de Bas Grade (LIBG ou LSIL en anglais), comprenant les dysplasies légères ou CIN I et les condylomes qui ont les mêmes caractéristiques virologiques et évolutives,
– Lésions épithéliales de Haut Grade (LIHG ou HSIL en anglais), comprenant les dysplasies modérées à sévères ou CIN II ou III.

Le système de Bethesda 2001 a pour objectif la standardisation de la pratique et de l’interprétation du frottis cervico-vaginal de dépistage. Ses différentes définitions permettent ainsi une meilleure harmonisation et une meilleure reproductibilité de la pratique et de l’interprétation des frottis. Il est actuellement le modèle de référence.

Table des matières

INTRODUCTION GENERALE
PREMIERE PARTIE : SYNTHESE BIBLIOGRAPHIQUE
I. Caractéristiques du cancer du col de l’utérus
I.1 Anatomie du pelvis féminin
I.1.1 Le vagin
I.1.2 L’utérus
I.1.3 Les vaisseaux sanguins et lymphatiques
I.1.4 Les nerfs
I.1.5 Les épithéliums du col de l’utérus
I.1.6 Métaplasie pavimenteuse et zone de remaniement
I.2 Histoire naturelle du cancer du col de l’utérus
I.3 Classification cliniques et histopathologiques
I.3.1 Rappel des différentes classifications histocytopathologiques des lésions précancéreuses
I.3.2 Classification des tumeurs
I.4 Diagnostic du cancer du col de l’utérus
I.4.1 Les symptômes
I.4.2 Le diagnostic
I.4.3 Le bilan d’extension
I.5 Les supports de dépistage
I.5.1 Le frottis cervico-utérin ou FCU
I.5.2 La colposcopie
I.5.3 La biopsie cervicale dirigée
I.6 Techniques et procédures diagnostiques
I.6.1 La cervicographie
I.6.2 La spéculoscopie et le polaroprobe
I.7 Traitement du cancer du col de l’utérus
I.7.1 La chirurgie
I.7.2 La radiothérapie
I.7.3 La chimiothérapie
I.7.4 Traitement de la femme désireuse de grossesse
I.7.5 Traitement de la femme enceinte
I.8 La surveillance
I.9 Pronostic du cancer du col de l’utérus
II. Les papillomavirus humains
II.1 Organisation génomique des HPV
II.1.1 Les protéines virales précoces EARLY
II.1.2 Les protéines virales tardives LATE
II.2 Le Cycle viral
II.2.1 Infection primaire de l’épithélium : récepteurs cellulaires, attachement et endocytose
II.2.2 Phase de maintenance
II.2.3 Phase de prolifération
II.2.4 Phase d’amplification
II.3 Classification des HPV et tropisme viral
II.4 Epidémiologie des HPV
II.5 Les modes de transmission du virus
II.5.1 Mécanisme infectieux
II.5.2 Les lésions histologiques cervicales
II.5.3 Immunité naturelle face aux HPV et échappement
II.6 Les facteurs entrainant la persistance de l’infection
II.6.1 Les facteurs environnementaux ou exogènes
II.6.2 Les cofacteurs viraux
II.6.3 Les facteurs endogènes
II.7 Les facteurs de risque d’infection par les HPV
II.8 Les tests HPV
II.8.1 Principe et apports dans le dépistage
II.8.2 Techniques actuelles d’identification de l’infection à HPV
II.8.3 Utilisations possibles des tests HPV en dépistage
III. Gènes mitochondriaux et cancérogénèse
III.1 Structure et composition de la mitochondrie
III.1.1 Morphologie de la mitochondrie
III.1.2 Composition mitochondriale
III.1.3 ADN mitochondrial
III.1.4 Le « turnover » mitochondrial
III.2 Rôles des mitochondries dans la cellule
III.2.1 Fonctionnement de la chaîne respiratoire
III.2.2 Les mitochondries comme plateformes de signalisation cellulaire
III.3 Gènes mitochondriaux et cancérogénèse
III.4 Approche génétique des populations et cancers
IV. Problématique et Objectifs de notre étude
IV.1 Problématique
IV.2 Objectifs
IV.2.1 Objectif global de l’étude
IV.2.2 Objectifs spécifiques
DEUXIEME PARTIE : TRAVAIL PERSONNEL
I. Matériel et Méthodes
I.1 Le cadre d’étude
I.2 La population d’étude
I.3 Clarté éthique
I.4 Méthodologie
I.4.1 Extraction de l’ADN tumoral
I.4.2 Génotypage des HPV par deux méthodes
I.4.2.1 Génotypage des HPV par la méthode Réaction de polymérisation en chaîne (PCR) et Séquencage
I.4.2.2 Génotypage des HPV par la méthode PCR en temps réel avec deux approches : (BIONNER et CHIPERON)
I.4.3 Etude de la variabilité du géne MT-CO1
I.4.4 Analyses statistiques
II. Résultats
II.1 Caractéristiques démographiques et cliniques de la population d’étude
II.2 Génotypes HPV associées au cancer du col de l’utérus au Sénégal
II.2.1 Prévalence des monoinféctions
II.2.2 Prévalence des coinféctions
II.2.3 Association entre les coinfections les cofacteurs
II.3 Cancer du col de l’utérus et polymorphisme du gène MT-CO1
II.3.1 Polymorphismes du gène MT-CO1 chez des patients sénégalais
II.3.2 Les haplogroupes du MT-CO1
II.3.3 Diversité génétique du gène Cox I
II.3.4 Tests de neutralité intra-spécifiques des tissus cancéreux
III. Discussion
CONCLUSION GENERALE ET PERSPECTIVES
RECOMMANDATIONS
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
ANNEXES

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