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PHYSIOPATHOLOGIE DU VIRUS VIH
Taxonomie (8 et 9)
Le Virus d’Immunodéficience Humaine (VIH) est un virus à ARN faisant partie du sous-groupe des lentivirus. Son matériel génétique est constitué par deux molécules d’ARN identiques et il possède une enzyme spécifique : la transcriptase inverse. Deux types sont actuellement connus :
– Le VIH-1 le plus commun de par sa répartition mondiale, découvert en 1983 à l’institut Pasteur de Paris par l’équipe du professeur Montagnier.
– Le VIH-2, surtout présent en Afrique de l’Ouest, isolé en 1985 par des équipes françaises et américaines en collaboration avec l’équipe du professeur Souleymane Mboup du Sénégal.
Le VIH-1 proche des virus de chimpanzés africains, est constitué de trois groupes différents : M, N, et O. Le groupe M dominant au sein duquel existe une grande diversité génétique avec des sous-types de A à K (sous-type B dominant en Europe et aux USA, sous-type C dominant dans le monde et surtout en Afrique subsaharienne), le groupe N est proche du virus SIV et le groupe O rare surtout localisé en Afrique de l’Ouest.
Le VIH-2 est proche des virus des singes mangabey.
Leur mode de réplication nécessite comme pour les autres rétrovirus, une rétro transcription de l’ARN viral en molécules d’ADN, grâce à la transcriptase inverse.
Structure (10)
La structure du VIH comporte :
Une enveloppe virale constituée d’une double bicouche lipidique et de deux sortes de glycoprotéines : gp120 et gp 41. La molécule gp 41 traverse la bicouche lipidique tandis que la molécule gp120 occupe une position plus périphérique : elle joue le rôle de récepteur viral de la molécule membranaire LTCD4 des cellules hôte. L’enveloppe virale dérive de la cellule hôte : il en résulte qu’elle contient quelques protéines membranaires de cette dernière, y compris des molécules du CMH.
Un core viral ou nucléocapside, qui inclut une couche de protéine p17 et une couche plus profonde de protéines p24.
Un génome constitué de deux copies d’ARN simple brin associées à deux molécules de transcriptase inverse (p64) et à d’autres protéines enzymatiques (protéase p10 et intégrase p32).
Cycle de réplication (11)
Les cellules cibles du VIH sont celles présentant des récepteurs LTCD4 à leur surface. Ainsi, les lymphocytes T CD4+, les macrophages, les cellules dendritiques et les cellules micro gliales cérébrales peuvent être infectées par le VIH. Ainsi, la réplication virale a lieu dans plusieurs tissus. La réplication du virus se déroule en plusieurs étapes :
La fixation ou attachement à une cellule
Cette étape repose sur une reconnaissance entre les protéines de la surface virale gp120 et les récepteurs LTCD4 de la cellule cible. Après l’union avec un récepteur LTCD4, gp120 change de conformation et est attiré vers un corécepteur devant également être présent à côté de la molécule LTCD4. Plus d’une dizaine de corécepteurs ont été identifiés, mais les principaux sont CXCR4 pour les lymphocytes T CD4+ et CCR5 pour les macrophages.
La fusion, la pénétration et la décapsidation
C’est la seconde étape de l’infection, intervenant juste après l’union de gp120 avec le corécepteur. Cette union libère la protéine gp41, qui se fixe sur la membrane cytoplasmique. Par repli sur elle-même, gp41 attire l’enveloppe virale vers la membrane cytoplasmique, puis la fusion des membranes cellulaire et virale a lieu grâce à un peptide de fusion présent dans gp41. La capside du VIH pénètre alors dans le cytoplasme de la cellule ; une fois à l’intérieur de la cellule, elle se désagrège, libérant les deux brins d’ARN et les enzymes qu’elle contenait.
Ainsi, la protéine gp120 est responsable de l’attachement et gp41 de la fusion, puis de la pénétration au sein de la cellule.
La transcription inverse
Cette étape est spécifique aux rétrovirus. En effet, ces derniers ayant pour génome de l’ARN et non de l’ADN, une opération de transcription inverse (ou rétro transcription) intervient afin de convertir l’ARN viral en une molécule d’ADN en double hélice, seule structure compatible avec celle de l’ADN cellulaire dans lequel le génome viral doit être intégré pour assurer la réplication du virus. Cette transcription inverse est réalisée par une enzyme virale : la transcriptase inverse, une ADN polymérase ARN-dépendante associée à l’ARN viral dans la nucléocapside. Après pénétration de la capside dans le cytoplasme, la transcriptase inverse parcourt l’ARN viral et le transcrit en une première molécule d’ADN simple-chaîne, ou ADN brin(-). Pendant cette synthèse, l’ARN matrice est dégradé par une activité ribonucléase H portée par la transcriptase inverse. La dégradation de l’ARN est totale, sauf pour deux courtes séquences riches en purines appelées séquences PPT (polypurine tracts). Ces deux courtes séquences vont servir d’amorces à la transcriptase inverse pour la synthèse du second brin d’ADN, le brin(+), en utilisant l’ADN brin(-) comme matrice, grâce à l’activité ADN polymérase ADN dépendante de la transcriptase inverse virale. L’ADN final produit est ainsi une molécule en double hélice (ADN bicaténaire aussi appelé ADN double-brin). Ce processus de transcription inverse est complexe, et requiert la présence des protéines de nucléocapside fixées sur l’ARN viral puis sur l’ADN brin(-). Une particularité de la transcriptase inverse est de ne pas être fidèle dans sa transcription et de souvent faire des erreurs. C’est la raison pour laquelle le VIH a une très grande variabilité génétique.
L’intégration
L’ADN bicaténaire pénètre dans le noyau cellulaire, selon un processus actif encore mal compris. Cet import nucléaire constitue une particularité propre aux lentivirus qui sont, de fait, capables d’infecter des cellules en phase stationnaire, c’est-à-dire dont le noyau est intact. Pour ce faire, l’ADN bicaténaire est, à ce moment du cycle, étroitement associé à l’intégrase et d’autres composants protéiques viraux et cellulaires, dans un complexe appelé complexe de pré-intégration. Ce complexe possède la capacité d’interagir avec des éléments de la membrane nucléaire, pour traverser cette membrane et accéder à la chromatine cellulaire. L’ADN s’intègre ensuite au hasard dans le génome de la cellule cible, sous l’effet de l’enzyme intégrase.
La transcription
Les deux brins d’ADN de la cellule se désolidarisent localement sous l’effet de l’ARN polymérase. Des bases azotées libres du noyau viennent prendre la complémentarité de la séquence et se polymérisent en une chaîne monobrin, le transcrit primaire.
Épissage des exons et excision des introns
Le transcrit primaire ainsi obtenu est hétérogène. En effet, il est constitué d’une succession d’introns (parties non codantes) et d’exons (parties codantes). Il doit subir une maturation pour pouvoir être lu par les ribosomes. Se passe alors une excision des introns et un épissage des exons pour aboutir à un ARNm (messager) mature qui sera traduit en protéine dans le cytoplasme.
La traduction de l’ARNm
Une fois sorti du noyau par l’un des pores nucléaires, l’ARNm est lu par les ribosomes du RER (réticulum endoplasmique rugueux). L’ARNm vient en fait se glisser entre les deux sous-unités du ribosome. À chaque codon (groupe de trois nucléotides) de l’ARNm, le ribosome attribue un acide aminé. Les différents acides aminés se polymérisent au fur et à mesure de la lecture. Un codon initiateur AUG (Adénine-Uracile-Guanine) fera commencer la synthèse, tandis qu’un codon stop (UAA ; UGA ; UAG) en marquera la fin.
Maturation des protéines virales
Les polypeptides ainsi formés ne sont pas encore opérationnels, ils doivent subir une maturation dans l’appareil de Golgi. Pour être opérationnelles, ces polyprotéines doivent être clivées par une protéase virale en protéines internes.
L’assemblage
Les protéines de structure du virus (matrice, capside et nucléocapside) sont produites sous forme de polyprotéines dénommées polyprécurseurs Gag. Les enzymes virales sont produites elles aussi sous forme de polyprotéines appelées Gag-Pol (Matrice-Capside-Nucléocapside-Protéase-Reverse Transcriptase – Intégrase). Lorsqu’elles sortent du Golgi, les polyprotéines Gag et Gag-Pol sont transportées vers la membrane cellulaire où elles rejoignent les glycoprotéines virales membranaires. Les domaines MA (matrice) de Gag et Gag-Pol interagissent avec la membrane, tandis que les ARN viraux sont capturés par les domaines NC (nucléocapside) de Gag et Gag-Pol. Des interactions entre les différents domaines de Gag, en particulier les capsides, permettent l’assemblage d’une structure globulaire conduisant à la formation d’une particule virale par bourgeonnement de la membrane plasmique.
Le bourgeonnement
La capside sort de la cellule infectée en arrachant une partie de la membrane cellulaire (à laquelle ont été préalablement fixées les protéines virales de surface (gp120 et gp41).
La maturation des virus
Les particules issues du bourgeonnement sont dites immatures. Les interactions des précurseurs Gag et Gag-Pol entrainent un rapprochement de domaines (PR) identiques de la protéase, qui vont dimériser et former une protéase active. Cette auto-activation de la protéase va entraîner la coupure des domaines PR aux alentours, et cette réaction en chaine va permettre l’activation de toutes les protéases virales. Ces dernières vont ensuite couper les polyprécurseurs Gag et Gag-Pol entre chacun de leurs domaines. Ceci va libérer la Matrice de la Capside et de la Nucléocapside, cette dernière, restant fixée sur l’ARN viral. Les protéines de capside, par leurs propriétés intrinsèques d’auto-assemblage, formeront la capside à la forme conique caractéristique. Dans cette capside : la nucléocapside, formée de l’ARN viral, des protéines de nucléocapside, de la transcriptase inverse et de l’intégrase. Cette étape de maturation virale est essentielle pour rendre les virions infectieux et prêts à infecter de nouvelles cellules.
HISTOIRE NATURELLE DE L’INFECTION A VIH/SIDA
L’histoire naturelle de l’infection à VIH se définit comme l’ordre habituel, stéréotypé et prévisible dans lequel se déroule les manifestations cliniques et immuno-virologiques depuis la pénétration du virus dans l’organisme jusqu’au stade terminal ; ceci en l’absence de toute intervention thérapeutique. Il s’agit d’une infection lente et progressive qui se déroule en trois phases : la primo-infection ou phase aiguë qui dure quelques semaines, la phase chronique asymptomatique et la phase finale symptomatique d’immunodépression majeure ou de SIDA.
Phase de primo-infection par le VIH
Elle survient 2 à 6 semaines après la pénétration du virus dans l’organisme. Un peu plus de la moitié des personnes ont des manifestations cliniques proches de celles de la mononucléose infectieuse et on parle de syndrome rétroviral aigu ou de primo-infection symptomatique.
Manifestations cliniques
Fièvre
Douleurs musculaires et arthralgies
Éruptions maculo-papuleuses non prurigineuses de moins de 1cm de diamètre localisées préférentiellement sur le tronc
Pharyngite
Poly adénopathies
Douleurs abdominales et diarrhées
Dysphagie douloureuse
Ulcérations buccales ou génitales
Méningites à liquide clair
Méningo-encéphalite
Mono ou polyradiculonévrite
Infections opportunistes
Ces symptômes peuvent manquer, passer inaperçus surtout en milieu tropical ou être confondues avec un syndrome grippal ou une mononucléose infectieuse. Le diagnostic est rarement fait à ce stade.
Manifestations cliniques
On retrouve un syndrome de lymphadénopathie généralisé avec des adénopathies en général symétriques situées plus fréquemment dans les régions cervicales, axillaires, sous maxillaires et occipitales.
Manifestations biologiques
Des anticorps anti VIH sont détectés dans le sang du sujet deux semaines à quelques mois après la contamination. Ces anticorps sont spécifiques de certaines protéines virales. Ils peuvent bloquer la pénétration du virus dans les cellules saines. Ils sont inefficaces sur les cellules déjà infectées. Des lymphocytes T cytotoxiques apparaissent dans le sang du sujet contaminé. Ils sont dirigés contre les cellules infectées par le VIH. La population de lymphocyte T diminue progressivement, au rythme de 30 à 100 lymphocytes TCD4 par mm3 par an, conduisant au SIDA en 10ans, mais avec des différences selon les individus.
Phase symptomatique ou de SIDA
Les manifestations enregistrées au cours de cette phase sont le reflet d’une altération du système immunitaire. A ce stade on observe des manifestations plus ou moins graves :
Manifestations mineures
Elles permettent d’évoquer le diagnostic de l’infection à VIH. Certaines sont chroniques ou récidivantes, d’autres aiguës :
Fièvre > 1 mois avec sueur nocturne
Diarrhées > 1 mois sans cause décelable
Amaigrissement inexpliqué > 10% du poids corporel
Candidose buccale, génitale ou cutanée
Leucoplasie chevelue de la langue
Zona
Herpes génitales ou périnéal.
Manifestations majeures
Elles témoignent du stade ultime de l’infection à VIH/SIDA. Ces manifestations peuvent être des infections opportunistes qui se développent à la faveur du déficit immunitaire mais il peut également s’agir de tumeurs (Kaposi, Lymphome) ou de pathologies liées au virus du VIH lui-même (atteinte cérébrale et neurologique périphérique, cachexie).
TRAITEMENT ANTIRETROVIRAL AU SENEGAL
But du traitement antirétroviral
Le but de traitement antirétroviral est de :
Réduire la charge virale plasmatique en dessous du seuil de détection (50 copies/ml)
Restaurer un taux de LTCD4 normal (reconstitution immunitaire)
Améliorer la qualité de vie des patients
Diminuer la morbidité et la mortalité liées aux infections opportunistes
Réduire la transmission du VIH.
Principe de la trithérapie ARV
Assurer une suppression virologique soutenue afin de rompre la chaine de transmission.
Moyens
Les médicaments ARV appartiennent à cinq classes définies selon leur mode d’action.
Les inhibiteurs de la transcriptase inverse
Ils inhibent l’enzyme responsable de la transcription de l’ARN viral en ADN (la reverse transcriptase). Il en existe actuellement deux types les analogues nucléotidiques et les analogues non nucléotidiques.
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE
I.RAPPELS EPIDEMIOLOGIQUES
I.1.Dans le monde
I.2.En Afrique Subsaharienne
I.3.Au Sénégal
II.PHYSIOPATHOLOGIE DU VIRUS VIH
II.1.Taxonomie
II.2.Structure
II.3.Cycle de réplication
III.HISTOIRE NATURELLE DE L’INFECTION A VIH/SIDA
III.1.Phase de primo-infection par le VIH
III.1.1.Manifestations cliniques
III.1.2.Manifestations cliniques
III.1.3.Manifestations biologiques
III.2.Phase symptomatique ou de SIDA
III.2.1.Manifestations mineures
III.2.2.Manifestations majeures
IV.TRAITEMENT ANTIRETROVIRAL AU SENEGAL
IV.1.But du traitement antirétroviral
IV.2.Principe de la trithérapie ARV
IV.3.Moyens
IV.3.1.Les inhibiteurs de la transcriptase inverse
IV.3.2.Les inhibiteurs de la protéase : IP
IV.3.3.Les inhibiteurs de l’intégrase
IV.4.1.Prise en charge médicale
IV.4.2.Suivi des patients sous ARV
IV.5.Prophylaxie de l’infection à VIH
DEUXIEME PARTIE
I.CADRE D’ETUDE
I.1.Situation géographique et organisation administrative
I.1.1.Géographie
I.1.2.Population
I.2.Cadre institutionnel et organisation du système de sante
I.2.1.Organisation du système de santé
I.2.2.Politique en matière de prise en charge du VIH
I.2.3.Principes directeurs de la PEC du VIH au Sénégal
I.2.4.Paquet de services par niveau
I.2.4.1.Niveau poste de santé
I.2.4.2.Niveau centre de santé
I.2.4.3.Niveau établissements publics de santé
I.2.4.4.Structures privées et confessionnelles/ONG
I.2.4.5.Niveau associatif
I.2.5.Accès au monitoring virologique
II.MATERIELS ET METHODES
II.1.Type et période d’étude
II.2.Population d’étude
II.3.Critères d’inclusion
II.4.Critères de non inclusion
II.5.Recueil de données
II.6.Saisie et exploitation des données
II.7.Contraintes
III.1.Caractéristiques de base de la population d’étude
III.2.Analytique
III.3.Analyse multivariée
IV.DISCUSSION
CONCLUSION ET RECOMMANDATIONS
REFERENCES
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