HÉPATITE CHRONIQUE B

HISTORIQUE

      Le virus de l’hépatite B a été découvert en 1963, quand Blumberg a mis en évidence une réaction entre le sérum d’individus polytransfusés et celui d’un aborigène australien. Il a alors désigné l’antigène découvert sous le nom d’antigène « Australia ». En 1967 le nom d’antigène HBs, c’est-à-dire antigène de surface de l’hépatite B, fut proposé pour désigner cet antigène dont la découverte a valu à Blumberg le prix Nobel en médecine en 1976. [15] En 1970, Dane identifiait en microscopie électronique dans le sérum de malades porteurs de l’antigène « Australia » des particules « en cocarde  » de 42 nm de diamètre (les particules de Dane) qui devaient ultérieurement être identifiées comme les particules virales complètes du virus de l’hépatite B.

Les protéines d’enveloppe

Elles sont composées de :
– La protéine majeure S ou petite protéine : elle est la plus abondante sur le virion. Elle se compose de 226 acides aminés. Elle porte l’Ag HBs ;
– La protéine moyenne PréS2/S codée par les régions préS2/S a 55 acides aminés supplémentaires dans la région NH2 terminale. Cette région est incluse dans les vaccins recombinants. Les anticorps anti-préS2 sont protecteurs ;
– La grande protéine PréS1/PréS2/S : il existe 2 localisations possibles de la grande protéine dřenveloppe. Au cours de la synthèse protéique, la grande protéine serait située sur le versant interne de la membrane du réticulum endoplasmique. [35]
On pense qu’elle acquiert secondairement sa localisation extra virionique. Pour de nombreux auteurs, cette protéine interviendrait dans la fixation du virus sur son récepteur in vivo. Des anticorps monoclonaux anti-préS1 bloquent en effet la pénétration du virus. Ces 3 protéines ont en commun la séquence en acides aminés de la petite protéine S et sont donc toutes porteuses de l’Ag HBs.

Mutation pré C (variante HBe (-))

       La disparition de l’Ag HBe, associée à la séroconversion HBe, a longtemps été considérée comme témoin de l’arrêt de la réplication virale. Cependant cette disparition peut être associée à l’apparition de mutants du précore (A1896) et/ou promoteur du core du virus (T1762/T1764) dans le cadre de lecture des codons d’arrêt de traduction. [22] La mutation la plus étudiée est la substitution de G par A au nucléotide 1896 de la région pré-core. Cette mutation transforme le codon 23 de TGG en un codon stop TAG entraînant un arrêt de lecture et l’absence de transcription et de traduction de l’Ag HBe. [22,105] Les mutations les plus souvent décrites au niveau du core sont des substitutions de nucléotides A par des nucléotides T au site 1762 et de G par A au site 1764 . Les patients infectés par ces virus appelés « mutants pré-C » bien que se répliquant ne synthétisent plus la protéine qui porte l’Ag HBe et ont des Ac antiHBe détectables. Cette mutation permet au virus d’échapper à la défense immunitaire de l’organisme .L’apparition de mutants du promoteur du core (T1762/T1764) serait associée à une plus grande sévérité de la maladie [106]. La sévérité de la maladie n’est pas liée au statut HBe mais à l’âge du patient et à la durée plus longue de la maladie, la mutation survenant au cours de l’histoire naturelle de l’infection. [105 ,106]

La phase de clairance immune

       Durant cette phase, le système immunitaire entre en action et le conflit entre le virus et la réponse immune de l’organisme aboutit à la constitution de lésions chroniques nécro-inflammatoires du foie. La phase de réactivité immune est caractérisée par la positivité de l’Ag HBe, un taux plus bas de réplication virale, une activité des transaminases augmentée, une activité nécrotico-inflammatoire hépatique modérée à sévère et une progression plus rapide de la fibrose hépatique par rapport à la phase précédente. Cette phase peut durer de plusieurs semaines à plusieurs années. Elle survient après plusieurs années d’immunotolérance et est présente plus fréquemment chez les sujets infectés à l’âge adulte. C’est à cette phase qu’il est nécessaire de débuter un traitement antiviral pour bloquer la réplication du virus et induire un contrôle de l’infection par le système immunitaire afin d’induire une rémission histologique.

Carcinome hépatocellulaire

       Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est une tumeur épithéliale développée à partir des hépatocytes. Il représente la forme majoritaire de cancer primitif du foie. Cette tumeur au pronostic sévère vient au 5ème rang mondial pour la fréquence des cancers humains et au 3ème rang pour les causes de mortalité par cancer. Le CHC constitue un problème majeur de santé publique, en particulier dans les pays de forte endémie du VHB (Asie, Afrique Sub-saharienne). Plus de 80% des nouveaux cas surviennent dans ces pays. [20] En effet, l’association du VHB au cancer du foie repose sur des arguments épidémiologiques, moléculaires et environnementaux. Le CHC est un processus complexe qui comporte probablement plusieurs étapes et un temps de latence important entre l’infection primaire et l’apparition de la tumeur (20 à 50 ans). [78] Le CHC survient généralement sur une cirrhose préexistante. La survenue d’un certain nombre de CHC sur un foie non pathologique est un argument fort pour affirmer un rôle direct du VHB dans le processus tumoral. Même si l’évolution vers le CHC est multifactorielle, le rôle du virus reste déterminant.
– Les arguments épidémiologiques associent une superposition géographique des zones à forte prévalence de l’infection par le VHB et l’incidence du CHC. Le risque de développer un cancer du foie est 100 fois plus élevé chez les porteurs chroniques du VHB par rapport à une population non infectée.
– Les arguments moléculaires reposent sur la détection de l’ADN du VHB dans les tissus tumoraux. En effet au cours de la multiplication virale l’ADN du virus s’intègre à l’ADN chromosomique hépatocytaire.
Le génome viral ne semble cependant pas contenir d’oncogène mais, un rôle possible de la protéine HBx, du VHB a été évoqué. [78] Différents co-facteurs comme le sexe masculin (rôle hormonal ?), la co-infection par le VHC ou le VHD, la consommation abusive d’alcool, le tabagisme sont impliqués. Le CHC peut également être lié à une mauvaise nutrition due à une contamination alimentaire par les aflatoxines (Il existe plusieurs types d’aflatoxines mais seule l’aflatoxine B1 aurait un pouvoir cancérigène).

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : REVUE DE LA LITTERATURE HEPATITE B
I. HISTORIQUE
II. LES HEPADNAVIRIDAE
II.1. Taxonomie
II.2. Particules du VHB : formes circulantes
II.3. Propriétés physico-chimiques
II.4. Le génome du VHB
II.4.1. Les protéines virales
II.4.1.1. Les protéines dřenveloppe
II.4.1.2. Les protéines de capside
II.4.1.3. Les protéines virales internes
II.4.1.3.1.La polymérase virale
II.4.1.3.1.La protéine X
II.4.2. Variabilité du génome du VHB
II.4.2.1. Les Génotypes du VHB
II.4.2.2. Les Sous types VHB
II.4.2.3. Mutations au cours des infections chroniques
II.5. Réplication virale
II.5.1. Tropisme cellulaire
II.5.2. La multiplication virale
III. EPIDEMIOLOGIE
III.1. Situation dans le monde
III.1.1. Prévalence
III.1.1.1. Zones de forte endémie
III.1.1.2. Zones de moyenne endémie
III.1.1.3. Zones de faible endémie
III.2. Modes de transmission
III.3. Histoire naturelle de l’hépatite virale B
III.4. Physiopathologie
III.5. Formes cliniques
III.5.1. Hépatite B aiguë
III.5.1.1. Forme ictérique commune
III.5.1.2. Hépatite anictériques
III.5.1.3. Formes cholestatiques
III.5.1.4. Formes prolongées et formes à rechute
III.5.1.5. Hépatite fulminante et sub fulminante
III.5.1.6. Formes avec manifestations extra-hépatiques
III.5.1.7. Formes selon le terrain
III.5.2. Hépatite chronique
III.6. DIAGNOSTIC DE L’HEPATITE B AU LABORATOIRE
III.6.1. Diagnostic Direct
III.6.1.1.Culture
III.6.1.2. Microscopie électronique
III.6.1.3.Recherche des antigènes viraux
III.6.1.4. Détection et quantification de l’ADN du VHB
III.6.2. Diagnostic indirect
III.6.3. Cinétique des marqueurs
III.6.3.1. Au cours dřhépatites aiguës dřévolution favorable
III.6.3.2. Au cours dřhépatites chroniques
III.6.3.3. Ac anti HBc isolés
III.6.3.4. Quantification de l’AgHBs
IV. EVALUATION PRE THERAPEUTIQUE DE LA MALADIE HEPATIQUE
V. TRAITEMENT
V.1. TRAITEMENTS CURATIFS
V.1.1. Buts du traitement
V.1.2. Moyens
V.1.2.1. Immunomodulateurs
V.1.2.2. Antiviraux
V.1.2.2.1.Analogues nucléosidiques(tidiques)
V.1.2.3. Transplantation hépatique
V.1.3. Indications
V.1.4. Facteurs prédictifs de réponse
V.1.5. Définition de réponses au traitement
V.1.6. Stratégies thérapeutiques
V.1.7. Les échecs thérapeutiques
V.1.8. Surveillance du traitement
V.2. TRAITEMENT PRÉVENTIF
V.2.1. Mesures préventives générales
V.2.2. Immunothérapie passive par les immunoglobulines spécifiques anti-HBs
V.2.3. Vaccination contre l’hépatite B
V.2.4. Prévention de la récidive de l’hépatite B après transplantation hépatique
V.2.5. Prévention de la transmission mère-enfant du VHB
DEUXIEME PARTIE
I. Cadre d’étude
II. Patients et méthodes
II.2.1. Population d’étude
II.2.2. Critères d’inclusion
II.2.3. Critères d’exclusion
III. Résultats
III.1. Données épidémiologiques
III.1.1. Fréquence
III.1.2. Répartition des patients selon le sexe
III.1.3. Répartition des patients selon l’âge
III.1.4. Répartition des patients par tranches d’âge et selon le sexe
III.1.5. Répartition des patients selon le statut matrimonial
III.2. Aspects cliniques
III.2.1. Circonstances de découverte
III.2.2. Antécédents
III.2.3. Signes cliniques
III.3. Aspects paracliniques
II.3.1. Données biologiques
II.3.2. Coinfections virales
II.3.2.1. Autres explorations
II.3.2.2. Histologie hépatique et tests non invasifs de fibrose
III.4. Pronostic
III.5. Traitement
III.5.1. Traitement antiviral
III.4.1. Traitements associés
III.6. Surveillance Evolution
IV. COMMENTAIRES
IV.1. Données épidémiologiques
IV.1.1. Âge
IV.1.2. Sexe
IV.1.3. Antécédents
IV.2. Aspects cliniques
IV.2.1. Circonstances de découverte
IV.3. ASPECTS PARACLINIQUES
IV.3.1. Données biologiques
IV.3.2. Marqueurs viraux
IV.3.2.1.La charge virale
IV.3.2.2.Statut sérologique : AgHBe et Ac anti HBe
IV.3.2.3.Échographie abdominale
CONCLUSION ET RECOMMANDATIONS
REFERENCES
ANNEXE

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