Soutenance mémoire
L’hémophilie est une maladie congénitale dont la transmission s’effectue sur mode récessif lié à X, ce qui implique que seuls les garçons peuvent être atteints. Elle est caractérisée par un déficit plus ou moins profond en un facteur de la coagulation, le facteur VIII dans le cas de l’hémophilie A ou en facteur IX dans l’hémophilie B. C’est une affection rare et grave qui touche près de 7 000 personnes en France.
La principale circonstance de diagnostic repose sur la découverte d’une symptomatologie hémorragique dans un contexte familial ou non. L’absence d’une histoire familiale ne doit pas faire éliminer le diagnostic d’hémophilie puisque de nos jours la majorité des cas d’hémophilie A sévère sont des cas sporadique. De manière plus rare la découverte d’une hémophilie se fait au décours d’un bilan biologique de routine notamment avant un acte opératoire .
L’hémostase
L’hémostase et la coagulation regroupent un ensemble de voies biochimiques dont le but est d’empêcher la sortie du sang du secteur vasculaire lorsque celui-ci présente une brèche. Cette brèche expose à des médiateurs chimiques qui vont activer l’hémostase et deux phénomènes apparaissent en même temps. D’une part les plaquettes se fixent à des substances sous-endothéliales permettant leur activation, c’est l’hémostase primaire et d’autre part, des réactions biochimiques complexes aboutissent à la formation d’un réseau de fibrine autour des plaquettes, c’est la coagulation plasmatique. Ces deux phénomènes aboutissent à la formation d’un caillot qui obstrue la brèche vasculaire. Afin d’éviter que ce caillot ne s’étende inutilement, l’hémostase primaire et la coagulation sont inhibées par de nombreux facteurs. Enfin, après la cicatrisation de la brèche vasculaire par les fibroblastes et les cellules endothéliales, le caillot est détruit par la fibrinolyse .
Hémostase primaire
Cette phase est initiée dès l’apparition d’une brèche vasculaire et met en jeu plusieurs acteurs (cellules et protéines plasmatiques) pour aboutir à la création d’un thrombus essentiellement constitué de plaquettes, c’est l’agrégation plaquettaire. Cette phase est suffisante pour arrêter de petits saignements (capillaires).
Les acteurs de l’hémostase primaire
Le vaisseau (la cellule endothéliale)
Le vaisseau et les constituants de la paroi vasculaire, essentiellement la couche immédiatement sous-jacente (le sous-endothélium) sont formés notamment de collagène . L’endothélium vasculaire est constitué de différentes couches et répond à un schéma commun.
L’intima, couche monocellulaire la plus interne du vaisseau séparé du sous endothélium par une membrane basale, est majoritairement composée de molécules thrombogènes (collagène). Le sous-endothélium contient différents médiateurs importants comme le Facteur von Willebrand (FvW), la prostacycline (PGI2), le Facteur tissulaire (Ft), la thrombomoduline, l’activateur du plasminogène (tPA) et son inhibiteur (Plasminogen Activator Inhibitor-1 = PAI1). Le Ft est un acteur majeur dans l’initiation de l’hémostase et de par sa présence au niveau périvasculaire et du tissu épithélial de divers d’organes vitaux où il permet une protection hémostatique supplémentaire (cerveau, poumon, cœur) . La média est la couche intermédiaire du vaisseau, composée essentiellement de fibres musculaires lisses permettant d’assurer et d’adapter le tonus vasculaire et d’un tissu conjonctif élastique. Enfin l’adventice constitue la couche la plus externe du vaisseau qui assure le soutien et est constituée de fibroblastes et de collagène.
Le sous-endothélium
Le sous-endothélium est très thrombogène, il permet l’adhésion des plaquettes, leur activation ainsi que celle des facteurs de la coagulation et de la fibrinolyse. Au voisinage des vaisseaux, le tissu conjonctif héberge des mastocytes qui stockent de l’héparine afin d’inhiber la coagulation. Il renferme un composé relativement important, le facteur tissulaire.
Les thrombocytes
Les plaquettes sanguines sont un acteur majeur de l’hémostase primaire et peuvent se retrouver selon 3 états plus ou moins en équilibre, de manière circulantes, adhérées à l’endothélium lésé ou sous forme agrégées. La glycoprotéine GPIb-V-IX de la membrane plaquettaire est le récepteur au FvW qui permet d’initier la fixation de la plaquette à l’endothélium notamment en cas de forces de cisaillement élevées mais aussi joue un rôle dans l’interaction plaquette/plaquette par activation de l’intégrine a2bb3 ou GP IIb IIIa. Quand elles sont sous forme circulante, elles se trouvent dans un état dit « non activé » mais peuvent en présence de médiateurs s’activer ce qui entraîne un changement de forme et un relargage de leur contenu.
On retrouve à leur surface plusieurs glycoprotéines récepteurs (intégrines et récepteurs à 7 domaines transmenbranaires) :
• GP Ia, récepteur du collagène (intégrine a2b1)
• GP IV et GP VI, récepteur du collagène
• GPIb-V-IX, récepteur du FvW et de la thrombine
• Complexe GPIIb-IIIa, récepteur pour le FvW mais surtout pour le fibrinogène
• PAR-1, récepteur de la thrombine
Les plaquettes peuvent se fixer au FvW et au fibrinogène et s’agréger entre elles. Elles présentent de plus un système canalaire ouvert, formé d’invaginations membranaires destinées à augmenter la surface de la plaquette pour favoriser les interactions et permettre l’émission de pseudopodes . La plaquette est également pourvue d’un cytosquelette, d’un système tubulaire denses et de granules (a et denses) .
Des glycoprotéines plasmatiques
Nous pouvons retrouver parmi ces glycoprotéines (GP) plasmatiques le fibrinogène et le FvW, ces deux protéines plasmatiques jouent un rôle majeur dans l’hémostase primaire mais sont également synthétisées par les plaquettes et stockées à l’intérieur des granules a pour permettre l’adhésion des plaquettes entre elles. Le fibrinogène est une glycoprotéine hexamérique de 340 kilodalton (kDa), synthétisé par le foie. Le FvW est une glycoprotéine constituée d’un assemblage de monomères formant des multimères de hauts poids moléculaires indispensable à l’activité biologique. Il est localisé dans le sous-endothélium et possède une conformation lui permettant de se fixer au récepteur GPIb des plaquettes. Il joue également un rôle clé dans la coagulation car il transporte le facteur VIII (FVIII) et le protège de l’inactivation en milieu plasmatique. Une métalloprotéase spécifique du FvW, l’ADAMTS13 (A disentegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 repeats 13) permet de réguler l’activité de ce dernier par dégradation des multimères de FvW afin d’empêcher les plaquettes de s’agréger entre elles.
Un déficit en ADAMTS13 est responsable d’une microangiopathie thrombotique entraînant la formation de microthrombi, le purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) .
Les grandes étapes de l’hémostase primaire
Lors d’une lésion vasculaire, ce sont d’abord les plaquettes qui vont colmater la brèche. Elles se lient au sous-endothélium par l’intermédiaire du FvW et des GPIb-V-IX, cette liaison active la plaquette, ce qui aura pour conséquence :
• la création du clou plaquettaire : les plaquettes se liant entre elles par l’intermédiaire du fibrinogène et des GP IIb-IIIa
• la facilitation des réactions de la coagulation plasmatique (activation du facteur V), grâce aux phospholipides procoagulantes qui sont exposés à l’extérieur de la plaquette.
L’hémostase primaire comprend plusieurs étapes, où nous retrouvons chronologiquement rétraction vasculaire, l’adhésion des plaquettes, l’activation, l’agrégation plaquettaire réversible et l’agrégation plaquettaire irréversible . La première étape consiste en la rétraction du vaisseau lésé, élément de défense très important mais éphémère ; le vaisseau répond par une vasoconstriction pouvant atteindre 40% de sa taille initiale due à la libération de plusieurs médiateurs chimiques (adrénaline, noradrénaline et sérotonine).
L’adhésion des plaquettes au sous-endothélium est un phénomène très rapide. Le collagène sous forme fibrillaire du sous-endothélium permet l’adhésion aux plaquettes, grâce à une interaction avec la GPIa puis le FvW permet l’adhésion des plaquettes entre elles grâce à la GPIb-IX.
L’activation plaquettaire fait suite à l’adhésion des plaquettes au sous-endothélium et permet la sécrétion des granules présents à l’intérieur des plaquettes. Celles-ci perdent leur forme discoïdale et deviennent sphériques, des pseudopodes se forment en même temps que les microtubules et se disposent en couronne le long du sous-endothélium permettant d’augmenter la surface plaquettaire en contact avec ce dernier.
La sécrétion est un phénomène actif, liée à l’élévation brutale du taux de calcium (Ca2+) dans la cellule suite à la synthèse de thromboxane A2 (TxA2) grâce aux phospholipides plaquettaires. Les granules libèrent leur contenu constitué de médiateurs chimiques et chimiotactiques vers l’extérieur. Certains de ces éléments sont pro-agrégants comme l’adénosine diphosphate (ADP), l’adrénaline et la noradrénaline. Ces effets ne sont pas limités à la plaquette qui a synthétisé le TxA2 mais va s’étendre à toutes les plaquettes circulantes et permettre la sécrétion des autres plaquettes environnantes. Ce TxA2 est un puissant activateur de l’agrégation plaquettaire. Cette voie biochimique est d’ailleurs impliquée dans l’effet antiagrégant plaquettaire qu’exerce l’aspirine par blocage de la synthèse du TxA2.
L’agrégation plaquettaire réversible nécessite une faible concentration de Ca2+ et se fait sous l’influence de l’ADP et de divers autres facteurs en activant différentes voies biochimiques. L’agrégation des plaquettes est consécutive à l’interaction du fibrinogène qui se fixe sur son récepteur, la GPIIbIIIa situé à la surface plaquettaire, plusieurs molécules de fibrinogènes lient les plaquettes entre elles. La dernière étape constitue l’agrégation plaquettaire irréversible. Sous l’action de la thrombine, les plaquettes s’agrègent de façon irréversible avec apparition locale de fibrine consolidant le clou plaquettaire.
Hémostase secondaire : la coagulation
La coagulation du sang est le phénomène par lequel le sang fluide et circulant se transforme en une masse insoluble et immobile. Ce phénomène est lié à la transformation d’une protéine soluble à l’état normal, le fibrinogène (facteur I), en une masse insoluble : la fibrine (facteur Ia). Cette transformation a lieu à la suite d’une série de réactions enzymatiques faisant intervenir de nombreux facteurs tant plasmatiques que plaquettaires, c’est pourquoi il est impossible de dissocier l’hémostase primaire de l’hémostase secondaire. Plusieurs étapes de ces deux phases sont concomitantes et la plupart des étapes de la coagulation se produisent à la surface des plaquettes qui participent de façon active à la formation de la thrombine. Schématiquement la coagulation se déroule en 2 étapes. La première étape consiste en la thrombinoformation, il s’agit de la formation de thrombine (facteur IIa) après activation de son précurseur inactif la prothrombine (facteur II) grâce à une enzyme le facteur X activé (FXa). Toute la coagulation est sous la dépendance de cette enzyme-clé : le FXa. Une molécule de FXa est capable de transformer 500 molécules de prothrombine en thrombine.
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : GENERALITES
I. L’HEMOSTASE
A. HEMOSTASE PRIMAIRE
B. HEMOSTASE SECONDAIRE : LA COAGULATION
C. LA FIBRINOLYSE
II. L’HEMOPHILIE A
A. HISTORIQUE
B. DEFINITION ET EPIDEMIOLOGIE
C. MANIFESTATIONS CLINIQUES
D. DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE
E. DIAGNOSTIC PRENATAL
F. PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE
DEUXIEME PARTIE : CONTEXTE DE L’ETUDE
I. GENERALITES
II. ETUDES CLINIQUES DE L’EFMOROCTOCOG ALPHA (ELOCTA®)
III. ÉTUDES EN CONDITIONS DE VIE REELLE ET QUALITE DE VIE
TROISIEME PARTIE : ARTICLE SCIENTIFIQUE
QUATRIEME PARTIE : DISCUSSION
CINQUIEME PARTIE : CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES
I. LES RFVIII A DEMI-VIE ALLONGEE : LE RENOUVEAU DE LA THERAPIE DE SUBSTITUTION
II. NOUVELLE THERAPEUTIQUE PAR VOIE SOUS-CUTANEE : LA REVOLUTION DE LA PRISE EN CHARGE
III. CIBLER LES INHIBITEURS DE LA COAGULATION : LE FUTUR DE L’HEMOPHILIE ?
IV. LA THERAPIE GENIQUE : VERS UNE GUERISON DE LA MALADIE
CONCLUSION
RÉSUMÉ
ANNEXES
