Soutenance mémoire
Le glioblastome encore appelé glioblastome multiforme (GBM) est une tumeur maligne primitive la plus fréquente des tumeurs cérébrales chez l’adulte. Il est l’une des plus agressives de toutes les tumeurs et présente des particularités histologiques caractéristiques. Selon la classification de l’organisation mondiale de la santé (OMS 2007) [1], les GBM sont de grade IV et appartiennent au large groupe des tumeurs neuroépithéliales. Ils sont classés parmi le sous-groupe des tumeurs astrocytaires.
L’Organisation mondiale de la santé (OMS 2007) classe les astrocytomes en fonction du type histologique. Le grade tumoral dépend du degré d’atypie nucléaire, de l’activité mitotique, de la prolifération microvasculaire et de la nécrose, avec une anaplasie accrue correspondant au grade tumoral plus élevé. Les grades se distinguent en :
➤ bas grade ; OMS grade I (pilocytique astrocytome) et grade II (astrocytome diffus);
➤ haut grade ; OMS grade III (astrocytome anaplasique) et grade IV (glioblastome multiforme, GBM).
Les tumeurs de grade III et IV sont considérées comme les gliomes malins. Les glioblastomes représentent environ 60% à 70% des gliomes malins [2] . Ils peuvent être séparés en 2 sous types principaux : les glioblastomes primaires (GBM I) ou de novo (représentant > 90 % de la totalité des GBM) avec une histoire clinique qui évolue très rapidement en quelques jours ou quelques semaines et les glioblastomes secondaires (GBM II) qui sont des gliomes de grade II ou III ayant évolué en GBM ou gliomes de stade IV. Cependant leurs caractéristiques histopathologiques ne sont pas différentes bien que distinctes sur le plan moléculaire. Le glioblastome touche préférentiellement l’homme (1,5/1) aux alentours de 60 ans, mais tous les âges peuvent être concernés [3] et l’âge moyen au moment du diagnostic est de 64 ans [4]. L’incidence des glioblastomes a augmenté au cours des 30 dernières années. Le vieillissement de la population et l’incidence élevée des glioblastomes au-delà de 60 ans constituent une explication suffisante car c’est dans ces tranches d’âge que l’augmentation a été la plus significative. Les taux d’incidence sont plus élevés dans les pays développés que dans ceux moins avancés. L’étiologie des glioblastomes reste largement inconnue. Les facteurs de risque mis en cause sont l’exposition aux rayonnements ionisants, la prédisposition génétique entre autre. La présentation clinique initiale est très variable et dépend essentiellement de la localisation et de la taille de la tumeur. La tomodensitométrie (TDM) et les séquences d’imagerie par résonnance magnétique (IRM) conventionnelles, comportant des séquences T1, T2 et Flair permettent de faire le diagnostic dans la plupart des cas. Les autres séquences définiront plus précisément la tumeur. Les complications comme des événements thromboemboliques et les convulsions sont fréquentes et ont besoin d’être reconnues. La gestion moderne des glioblastomes nécessite un effort coordonné de nombreuses disciplines, y compris la neuroradiologie, neurochirurgie, neuropathologie, la neurologie, la radiothérapie, et l’oncologie médicale, ainsi que la réhabilitation et le soutien psychologique.
Les avancées thérapeutiques récentes, reposant sur la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie, ont permis d’importantes améliorations de l’espérance et de qualité de vie des patients. Malgré ces progrès indéniables, le pronostic demeure sombre et la plupart des patients finissent par mourir de leur maladie. Cependant, les progrès considérables réalisés dans la compréhension de la biologie moléculaire et cellulaire des glioblastomes ont permis d’identifier de développer de nouvelles approches thérapeutiques prometteuses pour améliorer les résultats des patients atteints de glioblastome.
EPIDEMIOLOGIE
L’épidémiologie des glioblastomes se décline selon deux axes. Le premier est d’ordre descriptif, fournissant notamment des notions d’incidence et de mortalité. Le second est la recherche de facteurs de risques et l’argumentation des liens de causalité pour deux types de facteurs, intrinsèques et extrinsèques.
Épidémiologie descriptive
L’indicateur de santé autorisant des comparaisons spatiales ou temporelles est l’incidence, qui décrit le nombre de nouveaux cas survenant dans la population en une année, exprimée sous forme d’une proportion (pour 100 000 habitants). De rares travaux ont donné des chiffres de prévalence.
Chez l’enfant, l’incidence varie de 0,19 à 0,65/100 000 [6]. Les comparaisons doivent néanmoins, rester prudentes, même s’il n’est pas possible d’exclure une authentique différence géographique possiblement liée à des variations ethniques ou à d’autres facteurs intrinsèques ou extrinsèques. Cette incidence est estimée sous-évaluée du fait que certains glioblastomes n’ont pas de diagnostic histologique (ce qui n’est pas synonyme d’absence de traitement). L’incidence des glioblastomes a augmenté entre les années 1970 et 1990, dans la plupart des pays [7,8]. L’augmentation annuelle a été, en moyenne, de 1 % (de 0,5 à 2,88 %). Pour les deux dernières décennies, les données sont plus rares [9] . Cette augmentation peut s’expliquer : En premier lieu, par le vieillissement de la population avec un accroissement du nombre de cas, plus particulièrement, au-delà de 70 ans. Ainsi, entre 1973 et 1985, l’augmentation constatée, concernait essentiellement les tranches d’âge au-delà de 70 ans où l’incidence était multipliée, globalement, par 3 [10, 11] . L’amélioration de l’accès à l’imagerie est le deuxième argument avancé [12] . Les courbes d’incidence, issues de différents registres, ont une pente ascendante jusqu’au milieu des années 80 puis une phase de plateau à partir des années 1990 qui peut, en effet, correspondre à l’apparition des scanners puis des IRM [13] . L’adaptation de la neurochirurgie au vieillissement de la population et les modifications des classifications histologiques constituent d’autres explications. Les courbes d’incidence sont assez similaires dans les différentes publications avec quelques variations mineures d’amplitude ou de pic d’âge. L’incidence des glioblastomes, très faible chez l’enfant, augmente de manière linéaire jusqu’à 75 ans pour diminuer ensuite (Figure 1). Par ailleurs, l’apparition et la progression de facteurs de risque, aujourd’hui mal connus et auxquels l’âge rendrait plus vulnérable, participent pour tout ou partie à cette augmentation de l’incidence des glioblastomes.
Facteurs intrinsèques du risque
Ethnies
Les données Nord-Américaines permettent d’effectuer ces comparaisons si l’on admet que l’accès aux soins est comparable en fonction de l’ethnie. L’incidence des glioblastomes est de 3,99 chez les blancs et de 1,91/100 000 chez les noirs. En Israël, un travail a confirmé la plus forte incidence dans les populations caucasiennes [14] .
Sexe
Les glioblastomes prédominent chez l’homme dans un rapport de 1,5 à 1,8/1 selon les études.
Facteurs de risque génétiques constitutifs
Une contribution génétique héréditaire à la gliomagènèse était initialement suggérée par l’incidence accrue de ces tumeurs dans les familles ayant des syndromes de cancer de Mendel. Bien que de nombreux syndromes familiaux de cancer soient associés à un risque accru de gliome, les troubles mendéliennes monogéniques ne représentent qu’une faible proportion de l’incidence des gliomes chez les adultes au niveau de la population [15] . Un glioblastome n’augmente pas le risque de survenue de cancer dans la famille du patient [16] . En revanche, l’association positive entre mélanome et glioblastome semble robuste [17] . Des analyses de ségrégation ont permis de constater que le modèle polygénique explique mieux l’incidence de gliomes des adultes [18] . Les résultats des études de l’association sur le génome entier (genome-wide association studies GWASs) ont appuyé cette conclusion en identifiant une variation génétique commune dans 7 gènes qui augmentent le risque de gliome [19].
Allergies
Les études épidémiologiques des grands groupes et la diversité des études cas – témoins ont toujours pensé que les conditions allergiques, y compris asthme, rhume des foins, l’eczéma et les allergies alimentaires, réduisent le risque gliome [20] . Les résultats d’une méta-analyse révèlent que les allergies réduisent le risque de gliome dans près de 40% [21] . Une analyse a révélé que le risque de gliome diminue avec l’augmentation du nombre de types d’allergies (par exemple, saisonnier, médicaments, animaux, nourriture), l’âge au moment du diagnostic de l’allergie et l’augmentation du temps écoulé depuis le diagnostic de l’allergie [19].
Les récents résultats épidémiologiques concernant le rôle potentiel de l’utilisation d’antihistaminique sur les gliomes sont également incompatibles [22,23] . Toutefois, de nombreuses analyses ont démontré une augmentation du risque gliome avec l’utilisation d’antihistaminique .
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Table des matières
Introduction
1. EPIDEMIOLOGIE
1.1. Épidémiologie descriptive
1.2. Facteurs intrinsèques du risque
1.2.1. Ethnies
1.2.2. Sexe
1.2.3. Facteurs de risque génétiques constitutifs
1.2.4. Allergies
1.2.5. Poids à la naissance
1.3. Facteurs extrinsèques du risque
1.3.1. Les rayonnements ionisants
1.3.2. Rayonnement non ionisant: Téléphones cellulaires
1.3.3. Rayonnement non ionisant: Les champs magnétiques à fréquences extrêmement basses
1.3.4. Expositions professionnelles chimiques
1.3.5. Pesticides
1.3.6. Solvants
1.3.7. Infections
1.3.8. Médicaments
1.3.9. Métaux
1.3.10. Autres facteurs
2. ONCOGENESE
2.1. Glioblastomes primaires et secondaires
2.1.1. Définition
2.1.2. Bases moléculaires
2.1.3. Cellules souches, précurseurs gliaux et gliomagenèse
2.1.4. Principales altérations génétiques et épigénétiques observées dans les glioblastomes
2.1.5. Altérations génétiques et chimiothérapie
2.2. Angiogenèse et invasion
2.2.1. L’angiogenèse dans les glioblastomes
2.2.2. Invasion et microenvironnement tumoral
2.3. Conclusion
3. HISTOPATHOLOGIE
3.1. Introduction
3.2. Classification morphologique
3.2.1. La classification OMS 2007
3.2.2. L’aspect histologique classique des glioblastomes reflète leur structure solide et infiltrante
3.3. Glioblastome avec aspect architectural particulier et diagnostic différentiel
3.4. Les deux variantes de glioblastome : glioblastomes à cellules géantes et gliosarcome
3.5. Conclusion
4. FACTEURS PRONOSTIQUES
4.1. Introduction
4.2. Facteurs pronostiques cliniques
4.2.1. Âge
4.2.2. État clinique et cognitif
4.2.3. Histologie
4.2.4. Facteurs pronostiques en imagerie
4.2.5. Étendue de la résection chirurgicale
4.3. Facteurs pronostiques biologiques
4.3.1. Gène TP53 et protéine p53
4.3.2. EGFR
4.3.3. Délétions en 10q, mutations de PTEN
4.3.4. O6-methyl guanine-DNA methyl transferase (MGMT)
4.3.5. Isocitrate déshydrogénase 1 (IDH1)
4.3.6. Long survivants
4.3.7. Synthèse – analyse récursive par répartition (RPA)
5. DIAGNOSTIC
5.1. Clinique
5.1.1. Symptômes et localisations
5.1.2. Symptômes et volume tumoral
5.1.3. Symptômes et signes de dysfonctionnement général
5.2. Imagerie
5.2.1. La TDM
5.2.2. L’IRM
5.3. Conclusion
6. TRAITEMENT
6.1. Traitement symptomatique
6.1.1. Corticothérapie
6.1.2. Antiépileptiques
6.1.3. Anticoagulants
6.2. Chirurgie
6.2.1. Biopsie
6.2.2. La résection chirurgicale
6.2.3. Bilan d’extension
6.2.4. Conclusion
6.3. Radiothérapie (RT)
6.3.1. Techniques d’irradiation
6.3.2. Indications
6.3.3. Complications de la radiothérapie
6.3.4. Aspects pratiques
6.3.5. Conclusion
6.4. Radio-chimiothérapie (RCT)
6.4.1. Un standard thérapeutique pour les glioblastomes en 1ère ligne
6.4.2. Chimiothérapie à la récidive
6.4.3. Évaluation thérapeutique
6.5. Les nouvelles approches thérapeutiques
6.5.1. Les thérapies moléculaires ciblées
6.5.2. Immunothérapie
6.5.3. Gènes thérapie ou thérapie génique
6.5.4. D’autres thérapies nouvelles
6.5.5. Conclusion
7. MATERIEL ET METHODES
Conclusion
