Génétique de l’hémophilie

Les déficits constitutionnels en facteurs de coagulation

Les déficits constitutionnels en facteurs de coagulation

Les déficits constitutionnels en facteurs de coagulation sont des affections exceptionnelles, ce sont des troubles de la coagulation dus à une réduction de l’activité et/ou de l’antigène des facteurs de coagulation et sont caractérisés par des hémorragies de sévérité variable.Ils peuvent se déclarer à tout âge mais en général les formes les plus sévères se manifestent tôt dans la vie. Il existe un déficit héréditaire pour chaque facteur de coagulation, la plupart d’entre eux sont très rares. L’hémophilie A est très fréquente et cause un déficit de coagulation. Viennent ensuite, par ordre de prévalence décroissante, l’hémophilie B, puis les autres coagulopathies rarissimes. Le gène responsable d’un déficit de la coagulation est transmis par un des modes suivants:
Dominant autosome ;
Récessif lié au sexe ;
Récessif autosome.

L’atteinte chromosomique qui en résulte est hétérozygote ou homozygote selon que le gène anormal se retrouve sur un ou sur les deux chromosomes du pair autosome (ou de chromosome X pour la femme).Le diagnostic des déficits constitutionnels en facteurs de coagulation est suspecté devant un syndrome hémorragique, orienté par le bilan de coagulation de première intention (TP et TCA) et confirmé par le dosage spécifique des facteurs de coagulation. C’est une situation rare mais grave, engageant le pronostic vital du patient, à laquelle tout médecin généraliste, pédiatre ou urgentiste peut un jour se trouver confronté, le pronostic est favorable si le diagnostic est précoce et le traitement adéquat.

Circonstances de découverte

La découverte était fortuite chez 18 patients à l’ occasion d’un bilan d’hémostase, dans 14 cas pour bilan systématique et 4 cas pour bilan préopératoire. 5 cas d’hémophile, étaient déjà diagnostiqués et se présentaient pour bilan préopératoire. Seul 2 cas la découverte étaient suite à un saignement important (déficit en facteur IX et X).Dans la plus part des études faites, les circonstances de découverte dépendent du degré de déficit en facteur de coagulation :

Forme mineure : les saignements sont discrets voir absents ;
Forme modérée: les saignements sont modérés.
Forme sévère : les saignements sont importants.

Dans notre études la plus part des déficits sont mineurs à modérés, 24 cas (96%) contre un seul cas sévère (4%). C’est pourquoi nous avons diagnostiqué fortuitement 18 cas. Seulement deux patients étaient présentés pour un syndrome hémorragique alors que les autres cas (5 cas) étaient déjà diagnostiqués comme hémophilie et s’étaient présentées pour bilan préopératoire.

Génétique de l’hémophilie

Hémophilie A
Le gène du FVIII cloné en 1984 est un long gène (186 kb) situé sur le bras long du chromosome X (Xq28) comportant 26 exons et codant un ARN messager (ARNm) de 9 kb traduit en une protéine de 2351 aa dont est détaché, lors de la sécrétion, un peptide signal de 19 aa. Les anomalies génétiques responsables d’une hémophilie A sont de trois types.

-Délétions et insertions : de 3 à 5 % des hémophilies A sont liées à de grandes délétions (de 2 à 210 kb) dont près de 80 variétés ont été décrites et qui, à trois exceptions près, déterminent une hémophilie A sévère (associée au développement d’un inhibiteur dans un tiers des cas). Les insertions ou duplications sont plus rares : insertion d’une séquence LINE dans l’exon 14, insertion d’une partie de l’intron 22 entre les exons 23 et 25 ou de l’exon 13.

-Anomalies ponctuelles : plus de 170 mutations ponctuelles ont été décrites, correspondant à des mutations non-sens générant habituellement des formes sévères, ou plus souvent encore à des mutations faux-sens, générant des formes modérées ou mineures ou des anomalies d’épissage de l’acide ribonucléique (ARN) dont les conséquences sont variables sur le taux de FVIII selon leur localisation par rapport à la jonction exon-intron. Environ le tiers de cas mutations ponctuelles sont récurrentes, survenant dans des zones spécialement exposées (hot spot) correspondant à des dinucléotides CpG avec mutation CG TG ou CG CA susceptibles de faire apparaître un codon stop. Ces zones sont facilement criblées par l’enzyme de restriction Taq 1, qui reconnaît la séquence normale TCGA mais non la séquence mutée TTGA ou TCAA. Les déficitsconstitutionnels en facteurs de coagul constitutionnels en facteurs de coagulationation

-Inversion : Malgré tous les efforts entrepris depuis la description du gène du FVIII, l’anomalie génétique demeurait inconnue dans près de la moitié des cas d’hémophilie A sévère (alors que la connaissance des mutations causales avait plus vite progressé dans les formes modérées ou mineures) jusqu’à ce que le phénomène d’inversion de l’intron 22 soit identifié en 1993 par Lakich et Naylor.

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Table des matières

INTRODUCTION
RAPPEL
I. Physiologie de l’hémostase
II. Exploration de l’hémostase
III. Les déficits constitutionnels en facteurs de coagulation
PATIENTS ET METHODES
I. Patients
II. Méthodes
1. Critères d’inclusion
2. Critères d’exclusion
3. Collecte de données
4. Fiche d’exploitation
5. Analyse des données
III. Cadre d’étude
RESULTATS
I. Statistiques descriptives des déficits constitutionnels en facteurs de coagulation
1- Répartition des patients déficitaires selon l’indication du bilan
2- Répartition selon l’âge
3- Répartition selon le sexe
4- Répartition selon service
5- Répartition selon les résultats de TQ et TCA
6- Répartition selon le type de déficit en facteur de coagulation
7- Répartition selon le degré de déficit en facteur de coagulation
II. Description selon les différents déficits constitutionnels en facteurs de coagulation.
1. Hémophilie
1.1. Hémophilie A
1.2. Hémophilie B
2. Déficit en facteur VII
2-1 Epidémiologie
2-2 Circonstances de découverte
2-3Biologie
3. Déficit en facteur V
3.1. Epidémiologie
3.2. Génétique
3.3. Manifestations cliniques
3.4. Caractéristiques biologiques
4. Déficit en facteur X
4-1 Epidémiologie
4-2 Circonstances de découverte
4-3 Biologie
5. Déficit en facteur II
5-1 Épidémiologie
5-2 Circonstances de découverte
6. Déficit en facteur XI
6.1. Epidémiologie
6.2. Génétique
6.3. Manifestations cliniques
6.4. Caractéristiques biologiques
DISCUSSION
I. Paramètres généraux
1- Nombre de cas
2- le sexe
3- L’âge
4- Circonstances de découvert
5- Résultats de TP et TCA
6- Dosage spécifique des facteurs de coagulation
II. Discussion selon le type de déficit
1. Hémophilie
1-1 Epidémiologie
1-2 Génétique
1-3 Manifestations cliniques
1-4 Caractéristiques biologiques
2. Déficit en facteur VII
2.1. Epidémiologie
2.2. Génétique
2.3. Manifestations cliniques
2.4. Caractéristiques biologiques
2.5. Caractéristiques biologiques
BIBLIOGRAPHIE