Soutenance mémoire
Généralités sur l’hémostase
L’hémostase a pour objectif, d’un côté, d’éviter la survenue des phénomènes hémorragiques, mais de l’autre côté, de prévenir l’apparition des phénomènes thrombotiques (1).
De façon classique, l’hémostase est divisée en trois temps (figure 1). Le premier temps est celui de l’hémostase primaire. Elle fait notamment intervenir l’endothélium et le sousendothélium du vaisseau, les plaquettes et des facteurs plasmatiques : le facteur Willebrand et le fibrinogène. L’objectif de cette phase est la formation d’un thrombus « blanc » de nature plaquettaire dont le but est de colmater la brèche vasculaire apparue. L’hémostase primaire est suffisante pour faire face à l’apparition d’une brèche dans les vaisseaux de petit calibre : les capillaires. Dans le même temps que l’hémostase primaire, la coagulation à proprement parler se met aussi en place. Elle met en jeu les différents facteurs de la coagulation et des éléments tels que les phospholipides, support de la coagulation, ou encore le calcium, cofacteur de la coagulation. Elle a pour finalité la consolidation de ce premier thrombus par la conversion du fibrinogène en fibrine soluble puis en fibrine insoluble. Ce thrombus est dit thrombus « rouge » en raison des globules rouges emprisonnés au sein du réseau de fibrine. Cette conversion du fibrinogène est la résultante d’une cascade de réactions enzymatiques impliquant les facteurs de la coagulation.
Le troisième temps est celui de la fibrinolyse. Cette phase a pour objectif la destruction ou la limitation de l’extension du caillot formé. La plasmine y joue un rôle majeur. Elle sera responsable de la destruction du caillot grâce à son action fibrinolytique. Parmi les inhibiteurs de la fibrinolyse, on compte le PAI (Plasminogen Activator Inhibitor), les antiplasmines (α2-antiplasmine, α2-macroglobuline…) et le TAFI (thrombin-activable fibrinolysis inhibitor). Ce dernier a pour objectif d’empêcher la fixation du plasminogène (précurseur de la plasmine) sur la fibrine du caillot.
La coagulation
Les supports de la coagulation
La coagulation, dont le but est la consolidation du thrombus formé initialement, fait donc intervenir différents éléments. Des éléments cellulaires parmi lesquels on compte les cellules endothéliales, les monocytes et les plaquettes. À la suite de l’apparition de la brèche vasculaire, les cellules endothéliales et les monocytes sont stimulées par des cytokines ou des facteurs physico-chimiques. Ces cellules expriment alors à leur surface le facteur tissulaire (FT), élément déclencheur de la coagulation. Les plaquettes, une fois activées, externalisent les phospholipides anioniques membranaires qui serviront de surface de catalyse membranaire aux réactions de coagulation (2). La coagulation s’appuie également sur des éléments non-cellulaires à savoir les facteurs de coagulation. Il s’agit de protéines synthétisées par le foie . Ces protéines se présentent sous deux formes. Initialement, elles sont sous une forme de pro-enzymes (inactives) avant d’être transformées en enzyme (activité sérine protéase sauf le FXIII). Si l’on s’intéresse au facteur II, qui joue un rôle primordial dans la coagulation, on peut le rencontrer sous sa forme non active, appelé prothrombine (facteur II) et sous sa forme active portant le nom de thrombine (facteur IIa). La coagulation est donc finalement une cascade de réactions enzymatiques aboutissant à la formation de fibrine insoluble.
Les voies de la coagulation
Lorsque l’on s’intéresse à la coagulation, on y distingue deux voies de façon conventionnelle. Chaque voie fait intervenir des facteurs différents. On met ainsi en évidence une voie dite « intrinsèque » (endogène) et une voie « extrinsèque » (exogène) qui se rejoignent pour former la voie commune .
Concernant la voie extrinsèque, nous avons déjà vu qu’à la suite de l’apparition de la brèche vasculaire, les cellules endothéliales et les monocytes expriment à leur surface le facteur tissulaire (FT). De façon concomitante, ce facteur, présent de façon normale au niveau des cellules musculaires lisses et des fibroblastes, présents dans la media, va se retrouver dans la circulation sanguine. Au sein de celle-ci, le FT s’associe au FVII et l’active. En effet, le FT présente une haute affinité pour le FVII, formant ainsi un complexe : FVII activé – FT. Ce complexe pourra ensuite activer de façon préférentielle le FX en FXa et dans une moindre mesure le FIX, appartenant à la voie intrinsèque, en FIXa. C’est la boucle de Josso.
L’activation de la voie intrinsèque débute au sein du système contact composé de 4 facteurs : le kininogène de haut poids moléculaire (KHPM), la prékallicréine (PK), le facteur XII et le facteur XI. Après l’apparition de la brèche vasculaire, le KHPM circulant s’attache à une surface activatrice (sous endothélium ou plaquettes activées) et permet la fixation du FXII et de la prékallicréine (PK) qui vont s’activer en FXIIa et kallicréine. Le facteur XIIa va à son tour activer le FXI. Le FXIa va permettre l’activation du FIX. Le FIXa va s’associer au FVIIIa en présence de phospholipides et de calcium pour former le complexe « tenase ». Ce complexe sera responsable de l’activation du FX. Dès lors, la voie intrinsèque et la voie extrinsèque se rejoigne pour constituer la voie commune.
Au sein de la voie commune, le FXa se lie au FVa pour former le complexe «prothrombinase » en présence de phospholipides et de calcium. Ce complexe est responsable de l’activation du facteur II, (prothrombine) en facteur IIa (thrombine). Cette première phase de production de thrombine est nommée phase d’initiation de la coagulation. Elle est suivie par la phase d’amplification de la coagulation causée pour la boucle de rétrocontrôle positive exercée par la thrombine sur les autres étapes de la coagulation (4). Ainsi, la thrombine pourra participer à l’activation des FV, FVIII et FXI. Il en résulte donc une augmentation de la thrombine produite, générée par la thrombine ellemême .
La régulation de la coagulation
Après le déclenchement de la coagulation, des mécanismes de régulation se mettent en place. On distingue trois systèmes inhibiteurs : l’antithrombine, le système protéine C-protéine S (PC-PS) et le TFPI (tissue factor pathway inhibitor) (figure 2). L’antithrombine (AT) est le principal inhibiteur de la coagulation. Elle inhibe principalement la thrombine mais peut aussi inhiber d’autres facteurs de la coagulation (FXa, FIXa, FXIa, FXIIa). Son action est accélérée par sa liaison à des glycosaminoglycanes transmembranaires comme l’héparane sulfate ou à de l’héparine. Concernant le système protéine C-protéine S, il est stimulé par la thrombine. En effet, une fois produite en excès, la thrombine se fixe à un récepteur la thombomoduline. La formation de ce complexe permet l’activation de la PC en protéine C activée (PCa). La PCa va ensuite cliver les FVa et FVIIIa pour les inactiver. Son action va être majorée grâce à la présence de son cofacteur, la PS. Enfin, le TFPI, agit en amont de la génération de thrombine ; il inhibe le complexe FVIIa-FT et empêche ainsi l’activation du FX.
Le facteur XI
Description du facteur XI
Le facteur XI est une protéine circulant dans le sang sous la forme d’un homodimère constitué de deux sous-unités identiques de 80 kDa reliées par un pont disulfure et des liaisons hydrophobes. Chaque chaîne peptidique comporte dans sa partie N terminale 4 domaines homologues nommés domaine Apple et désignés A1, A2, A3, A4 (figure 4). Ces domaines tiennent un rôle prépondérant dans les interactions du facteur XI avec ses ligands. Le domaine A2 interagit par exemple avec le kininogène de haut poids moléculaire. Le domaine catalytique (SP), quant à lui, est dans la région C-terminale de la molécule. Comme vu précédemment, Le FXI peut être activé par le FXIIa ou la thrombine, mais il peut également être activé par le FXIa lui-même (auto-activation). Son activation fait suite au clivage d’une liaison peptidique (Arg 369-Ile 370) aboutissant à la formation de deux chaines lourdes contenant les domaines Apple et de deux chaînes légères contenant deux sites actifs .
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Table des matières
1 INTRODUCTION
1.1 Généralités sur l’hémostase
1.2 La coagulation
1.2.1 Les supports de la coagulation
1.2.2 Les voies de la coagulation
1.2.3 La régulation de la coagulation
1.3 Le facteur XI
1.3.1 Description du facteur XI
1.3.2 Rôles du facteur XI
1.4 Le déficit en facteur XI
1.4.1 Historique
1.4.2 Epidémiologie
1.4.3 Clinique
1.4.4 Diagnostic biologique
1.4.5 Génétique
1.4.6 Traitement
1.4.7 Cas particulier de la grossesse
1.5 Exploration de la coagulation
1.5.1 Les tests de routine
1.5.2 Approche globale de la coagulation : le test de génération de thrombine (TGT)
1.5.3 Apports du test de génération de thrombine
1.6 Objectifs de l’étude
2 MATERIEL ET METHODES
2.1 La population d’étude
2.1.1 Critères d’inclusion
2.1.2 Critères d’exclusion
2.1.3 Analyses complémentaires
2.1.4 Données cliniques
2.2 Le test de génération de thrombine
2.2.1 Protocole du test de génération de thrombine
2.2.2 Limites du test de génération de thrombine
2.2.3 Type de tube
2.3 Données statistiques
3 RESULTATS
3.1 Etude descriptive
3.1.1 Contexte du dosage du facteur XI
3.1.2 Déficit sévère en facteur XI
3.1.3 Déficit en facteur XI et évènements hémorragiques
3.1.4 Déficit en facteur XI, grossesse et évènements hémorragiques
3.1.5 Déficit en facteur XI, grossesse et anesthésie
3.2 Etude analytique
3.2.1 Etude de corrélation
3.2.2 Déficit en facteur XI et évènements hémorragiques
3.2.3 Déficit en facteur XI et grossesse
4 DISCUSSION
5 CONCLUSION
