Soutenance mémoire
Généralités sur les stéroïdes
En 1905, William M. Bayliss et Ernest H. Starling ont défini pour la première fois le concept d’hormones (Starling., 1905). Les hormones sont des messagers chimiques de l’organisme, agissant sur un organe ou un tissu cible situé à distance de l’organe émetteur. Cette définition regroupe un très grand nombre de molécules, certaines protéiniques, d’autres peptidiques, des amines et bien d’autres molécules, parmi lesquelles les stéroïdes. Le mot stéroïde tire son origine du mot grec «stéréos», signifiant «solide» et désignant l’ensemble des molécules qui possèdent un noyau de type gonane (cyclo-phénanothrénique) (figure 1-1), identique ou proche de celui des stérols. Ils sont très répandus dans la nature où on les rencontre à tous les échelons du règne végétal et du règne animal. Le premier de ces composés fut isolé, vers 1770, de calculs biliaires, par Poulletier de la Salle, puis trouvé aussi, en 1816, dans les graisses animales, par M. E. Chevreul (Chevreul., 1816) Il fut nommé « cholestérine » (du grec khole = bile et stéréos = solide) en souvenir de la source où il avait été découvert initialement.
La famille des stéroïdes a été divisée par les scientifiques en cinq grandes classes, suivant la réponse biologique qu’ils entraînent.
• les glucocorticoïdes (ex: Cortisol): ils sont synthétisés par la glande corticosurrénale et interviennent dans les mécanismes luttant contre le stress et les inflammations.
• les minéralocorticoïdes (ex: Aldostérone): ils sont synthétisés par la glande corticosurrénale ; ils régulent l’activité des reins et sont employés par la médecine comme des anesthésiants locaux.
• les hormones progestatives (ex: Progestérone): elles sont sécrétées par les ovaires ou le placenta chez la femme et régulent le cycle menstruel.
• les oestrogènes (ex: Oestradiol): ils sont sécrétés par les gonades, le cerveau (hypothalamus) et les tissus adipeux (seins). Ces hormones sont nécessaires à la sexualité de la femme adulte et provoquent l’oestrus (= phase de l’ovulation).
• les androgènes (ex: Testostérone, 5α-dihydrotestostérone ou 5α-DHT): ce sont des hormones sexuelles mâles sécrétées par les gonades. Elles interviennent dans le processus de la puberté et sont nécessaires à la sexualité de l’homme adulte .
Les hormones stéroïdes, sont formées dans le cytosol, à partir du cholestérol néosynthétisé, ou apporté par les lipoprotéines plasmatiques légères (LDL) ou lourdes (HDL), selon les organes (figure 1-2) (Borel et al., 2000). De nature lipidique, donc lipophile, elles traversent sans difficulté la bicouche lipidique de la membrane plasmique. A cause de cette nature lipophile et donc hydrophobe, les stéroïdes ne peuvent circuler dans le plasma sanguin, que fixées sur des protéines de transport. Le complexe stéroïde-protéine est inactif, seule l’hormone stéroïde libre, a une action endocrine. La protéine de transport, ne libère l’hormone stéroïde qu’au niveau des capillaires sanguins, qui irriguent les organes cibles. Une fois libérée de la protéine, le stéroïde traverse la paroi du capillaire. Au contact de leurs cellules cibles, les stéroïdes franchissent la membrane plasmique, entrent dans la cellule, continuent leur trajet, franchissent la membrane nucléaire et interagissent via des récepteurs protéiques avec le génome. En d’autres termes, c’est la présence du récepteur hormonal, qui confère à la cellule cible sa sensibilité vis-à-vis de l’hormone.
Les Androgènes
Les androgènes sont des hormones stéroïdes découvertes en 1936. Elles interviennent dans la régulation de nombreux aspects du développement masculin incluant le développement des organes sexuels, la croissance de la pilosité faciale, corporelle et pubienne, l’élargissement des cordes vocales, la perte des cheveux, la production de sperme, le développement musculaire et la croissance de la prostate. La testostérone est le principal androgène circulant. Elle est produite de façon quasiexclusive (plus de 95%) par les cellules de Leydig du testicule et 5% par les glandes surrénales. La sécrétion globale de testostérone est de 5 à 7,5 mg/jour chez un homme adulte normal. Elle exerce une action quasi-ubiquitaire dans l’organisme de l’homme, directement ou par l’intermédiaire de sa bioconversion en un androgène plus puissant, la dihydrotestostérone (DHT) ou en un œstrogène puissant, l’oestradiol (E2).
Synthèse et métabolisme de la testostérone
La testostérone est synthétisée à partir du cholestérol dans les cellules de Leydig situées dans les testicules (figure 1-3) (Miller et al., 1988). Elle est aussi synthétisée dans le foie et dans l’ovaire chez la femme. L’étape limitante de cette synthèse est le clivage de la chaîne latérale du cholestérol par l’intermédiaire d’une enzyme, le cytochrome P450scc. Elle est régulée par l’hormone lutéinique (LH). Cette hormone est produite dans la glande pituitaire et sa sécrétion est contrôlée par la gonado libérine (GnRH), cette hormone peptidique étant produite dans l’hypothalamus. La sécrétion de LH est également régulée par la testostérone elle-même au niveau de la glande pituitaire et de l’hypothalamus (figure 1-4). Des stéroïdes précurseurs inactifs, tels que la déhydroépiandrostérone (DHEA) et l’androstènedione, sont convertis en androgènes actifs dans de nombreux tissus, incluant la prostate.
La testostérone diffuse librement à travers la membrane des cellules de Leydig. Dans le plasma, la testostérone circule sous trois formes: 2% sous forme libre, seule forme utilisable directement par les tissus, 45 à 75% sont liés à la protéine de transport des stéroïdes sexuels SHBG (Sex Hormone Binding Globulin), et 30 à 55% sous forme liée à l’albumine. Les protéines de liaison servent de réserve de stéroïdes, qui autrement seraient rapidement métabolisés par le foie. Lorsque le taux de testostérone libre baisse, une partie de la fraction liée se dissocie de l’albumine et de la SHBG afin de maintenir un taux constant de testostérone libre Le métabolisme de la testostérone est présenté sur la figure 1-5 (Bélanger et al., 2003). La testostérone est métabolisée soit dans ses organes cibles, soit dans le foie (Burger et al., 2003; Dorfman et al., 1965; Verderame et al., 1986). Dans la glande prostatique, la peau et le foie (Thigpen et al., 1993), elle est réduite en 5α-DHT par la 5α-réductase en présence d’un cofacteur, le NADPH (Russell et al., 1994). D’autre part, une petite quantité (0,2%) peut aussi être convertie en oestradiol par une enzyme, la P450 aromatase. Elle permet le clivage du groupe méthyle C19 et l’aromatisation du cycle A, principalement dans les tissus adipeux chez l’homme et dans les ovaires chez la femme. Ces deux processus sont irréversibles. Après administration de testostérone radioactive, environ 90% de la radioactivité se retrouve dans l’urine et 6% dans le fèces (Goodman et al., 2001). Les principaux métabolites retrouvés dans l’urine comprennent l’androstérone et l’étiocholanolone et sont inactifs. Après administration orale, la demi-vie de la testostérone est de moins de 30 minutes. En effet, 90% de la testostérone est métabolisée dans le foie, avant d’atteindre la circulation systémique.
Chez les hommes adultes, il a été clairement établi que les androgènes jouent un rôle majeur dans les désordres prostatiques, tels que l’hypertrophie bénigne de la prostate (BPH) et le cancer de la prostate (Sciarra et al., 1990). Ils jouent aussi un rôle majeur dans les maladies cutanées, telles que l’acné, l’hirsutisme (ou hyperpilosité féminine) et l’alopécie androgénique (ou calvitie) (Cunliffe et Simpson., 1980; Dorfman et Shipley., 1956). En effet, il a été montré qu’ils permettaient la sécrétion de la glande sébacée pour stimuler la croissance pilaire chez les femmes hirsutes. Ils ont deux effets principaux: un effet anabolisant exprimé dans les muscles et les os et un effet androgénique exprimé dans les organes reproducteurs (prostate, vésicule séminale, testicules). Ces effets sont consécutifs à leur liaison sur un récepteur spécifique appelé récepteur à androgènes (AR).
Biosynthèse des œstrogènes
La biosynthèse des œstrogènes, s’effectue surtout dans les ovaires, mais d’autres organes, tels que les testicules, le tissu adipeux, l’hypothalamus, le cerveau, peuvent aussi les synthétiser [2@]. Les œstrogènes, comme tous les stéroïdes, dérivent du cholestérol et de la prégnénolone, sont transformés en androstènedione et testostérone, précurseurs directs des œstrogènes (figure 1-7 et 1-8). La principale réaction enzymatique est la transformation de la testostérone et de l’androstènedione en œstradiol et estrone, sous l’influence d’une aromatase constituée d’un cytochrome p450 et d’un cytochrome réductase utilisant le NADPH comme réducteur [2@]. Cette enzyme est présente dans l’ovaire, mais aussi dans le foie, les muscles, les follicules adipeux et certains tissus tumoraux, comme les carcinomes mammaires. Durant la grossesse, de grandes quantités d’œstrogènes sont synthétisées par le placenta et excrétées dans l’urine. La sécrétion d’œstrogènes augmente à la puberté et chute considérablement à la ménopause. Les œstrogènes sont présents également chez l’homme, ils sont sécrétés d’une manière physiologique par le testicule et la glande corticosurrénale et éventuellement formés dans les tissus adipeux.
|
Table des matières
INTRODUCTION
ABREVIATIONS
LISTE DES FIGURES ET DES TABLEAUX
I. GENERALITES SUR LES STEROÏDES
I.1. Les Androgènes
I.1.a. Synthèse et métabolisme de la testostérone
I.2. Les Œstrogènes
I.2.a. Biosynthèse des œstrogènes
II. Récepteurs nucléaires
II.1. Les récepteurs à androgènes
II.1.a. Structure du domaine de liaison au ligand du récepteur des androgènes
II.1.b. Conformation et fonction du récepteur AR
II.2. Les récepteurs à œstrogènes
II.2.a. Conformation et fonction du récepteur à œstrogènes
II.2.b. Structure du domaine de liaison au ligand du récepteur à œstrogènes
III. Le cancer
III.1. Mécanisme de déclenchement tumoral
III.2. Progression tumorale et l’échappement thérapeutique
III.3. Le Cancer de la prostate
III.3.a. Origine du cancer de la prostate
III.3.b. Diagnostic et dépistage du Cancer de la Prostate
III.3.c. Les différents traitements utilisés contre le cancer de la prostate
III.4. Le cancer du sein
III.4.1.Facteurs de risque
III.4.2. Dépistage et diagnostic du cancer du sein
III.4.3. Stratégies thérapeutiques
III.4.3.1. La chirurgie
III.4.3.2. La radiothérapie
III.4.3.3. La chimiothérapie
III.4.3.4. L’hormonothérapie
III.4.3.5.L’immunothérapie
IV. La route en quête de médicaments contre le cancer
IV.1. Contribution des molécules organiques
IV.1.1. Les anti-œstrogènes
IV.1.1.1. Les anti-œstrogènes purs
IV.1.1.2. Les modulateurs sélectifs des récepteurs des oestrogènes (SERMs)
IV.1.2. Les anti-androgénes
IV.1.3. Les SARMs (Selctive Androgen Receptor Modulators)
IV.2. Contribution des molécules bioactives à base de métaux
IV.3. Contribution des molécules organométalliques bioactives
IV.3.1. Hydroxyferrocifènes
V. Radiopharmaceutiques
V.1. Technétium
V.2. Rhénium
V.3. Les Radiopharmaceutiques et cancer
VI. Objectif des travaux
CONCLUSION
