Généralités sur les maladies neurodégénératives

Généralités sur les maladies neurodégénératives 

Les maladies neurodégénératives sont des maladies invalidantes aboutissant au dysfonctionnement et à la dégénérescence des neurones. Elles sont responsables de l’apparition de troubles neurologiques variés et bien souvent irréversibles comme une altération des fonctions cognitives conduisant fréquemment à une démence, des troubles du comportement ou encore différents déficits sensitifs et/ou moteurs. Pour la plupart, ces maladies évoluent lentement et inexorablement vers une dégradation se traduisant par un handicap, une perte d’autonomie puis au décès des patients que ce soit directement lié à l’évolution de la maladie ou lié à ses complications. Les progrès réalisés dans les méthodes d’immunohistochimie ont permis de comprendre que beaucoup de ces maladies pourtant très différentes présentent des similitudes (Taylor et al., 2002; Ross & Poirier, 2004). En effet, au niveau cellulaire la plupart d’entre elles se caractérisent par l’accumulation de protéines anormales. Au niveau moléculaire, une ou plusieurs protéines natives acquièrent une conformation anormale riche en feuillets plissés β l’amenant à se lier à elle-même, à s’agréger dans le système nerveux formant des dépôts protéiques fibrillaires. La nature toxique ou protectrice de ces agrégats n’est pas toujours bien définie, cependant ces découvertes ont dirigé la recherche médicale vers l’étude des causes et des mécanismes de ces agrégations protéiques.

Les maladies neurodégénératives peuvent désormais être classées selon le type de protéines anormales détectées (Tableau 1) (Ross & Poirier, 2004; Kovacs, 2016). Par exemple, on distingue les maladies associées à des dépôts de peptides β amyloïde, de protéines tau, d’α-synucléine, de TDP43 ou encore de protéines avec des motifs polyglutamine. Parmi les maladies neurodégénératives avec agrégation d’α-synucléine, nous pouvons citer la maladie de Parkinson, la démence à corps de Lewy et l’atrophie multisystématisée avec la formation au niveau histologique de dépôts fibrillaires à type de corps de Lewy. Les tauopathies sont caractérisées par la présence dans le cerveau des patients d’agrégats intracellulaires de protéines tau anormales.

Les tauopathies : des maladies très hétérogènes 

Le terme tauopathies regroupe des maladies très variées avec des présentations cliniques, des aspects histologiques et des étiologies différentes. Néanmoins, elles ont en, commun de concerner surtout les personnes âgées de plus de 65 ans et d’aboutir à un déclin cognitif puis à une démence. Ces maladies évoluent souvent lentement et de manière progressive. La classification des tauopathies comprend ainsi 25 maladies distinctes (Tableau 2) (pour revue : (Spillantini & Goedert. 2013)). Nous tenterons par la suite de définir les similitudes et les grandes différences entre ces maladies.

Tauopathies primaires, secondaires et autres 

Il est possible de réaliser une première distinction dans les tauopathies selon le type de lésion histologique majoritaire et la nature des protéines anormales agrégées (Tableau 3). Les tauopathies avec une prédominance de la pathologie tau sont appelées tauopathies primaires et correspondent notamment aux FTDP-17, à la PSP, à la DCB, à la maladie de Pick et à la démence à grains agyrophiles. Elles doivent être différenciées des tauopathies secondaires où l’agrégation de tau est associée à des dépôts amyloïdes. C’est notamment le cas de la MA et de la démence liée à la trisomie 21. Dans les tauopathies secondaires, l’agrégation ne constitue pas l’unique stigmate pathogénique observable et il existe un débat aujourd’hui afin de déterminer si l’accumulation de protéines tau dans ces maladies et particulièrement dans la MA, est un événement initiateur de la maladie ou plutôt une conséquence de la pathologie amyloïde et donc si elle constitue ou non une cible thérapeutique potentielle pour ces maladies. Enfin, il convient également de mettre à part certaines tauopathies où une agrégation cérébrale des protéines tau est observée mais qui est la conséquence d’une autre maladie. Dans ces pathologies, tau est une des cibles de la mutation princeps et l’agrégation intracérébrale participe peu au phénotype, en constituant un épiphénomène. C’est le cas de la dystrophie myotonique de type I ou maladie de Steinert, qui est une maladie génétique à expansions de triplets. Dans cette maladie, l’expression de transcrit du gène DMPK présentant un gain de fonction toxique aboutit à l’altération de l’épissage alternatif de nombreux ARNm dont ceux de MAPT, le gène codant les protéines tau. Cependant, l’agrégation cérébrale de tau joue un rôle mineur dans le phénotype des patients chez lesquels est surtout observé un déficit musculaire associé à des troubles du rythme et/ou de conduction cardiaque.

Présentation clinique 

L’aspect clinique dépend donc directement de la distribution topographique des lésions et les malades présentent des signes cliniques évocateurs de l’atteinte d’une structure cérébrale caractéristique d’une maladie ou d’un groupe de maladie. Par exemple, l’existence d’une ophtalmoplégie précoce associée à des chutes évoque le diagnostic de PSP, alors que les patients atteints de DCB présentent une démence associée à d’autres signes plus spécifiques comme une apraxie asymétrique et des troubles sensitifs. Bien souvent, les tableaux cliniques n’offrent qu’une orientation et ne suffisent pas à poser un diagnostic de certitude. Ces tableaux cliniques peuvent d’ailleurs être expliqués par de nombreuses étiologies différentes des tauopathies. Grossièrement, il est possible de distinguer les tauopathies selon quatre grand tableaux cliniques : (i) les démences de type Alzheimer avec la MA ainsi que des démences présentant une atteinte cognitive similaire; (ii) les dégénérescences fronto-temporales; (iii) les démences sous-corticales et cortico-souscorticales; (iv) et les syndromes parkinsonien atypiques. Les démences de type Alzheimer sont caractérisées par une atteinte initiale de la mémoire épisodique et de travail qui s’accompagnera avec l’évolution de la maladie, d’une atteinte de la mémoire à long terme, de troubles des fonctions exécutives, du langage, de la cognition et des praxies. Les tauopathies associées à une démence de type Alzheimer sont bien évidemment la MA qui est également la plus fréquente cause de démence, la démence à grains agyrophiles et la tauopathie primaire liée à l’âge. Les dégénérescences lobaires fronto-temporales (DLFT) sont évoquées devant un tableau clinique de démence où prédomineront des troubles du comportement, de l’humeur et du caractère liés à un syndrome frontal. Les troubles du langage sont également très fréquents dans les DFT. A la différence de la MA et des démences de type Alzheimer, les troubles mnésiques passent au second plan dans ces démences. Les tauopathies associées à une dégénérescence fronto-temporale sont notamment les dégénérescences lobaires fronto-temporales, la maladie de Pick et la plupart des FTDP-17. Les DLFT représentent 10 % des démences et sont de révélation plus précoces que la MA sporadique avec une survenue vers 50-60 ans. La majorité des DLFT ne sont toutefois pas des tauopathies. Le tableau clinique des démences sous-corticales et cortico-sous-corticales est dominé par les signes psychiatriques (troubles de l’humeur, troubles psychotiques à type d’hallucination ou de sentiment de persécution) et peut faire évoquer notamment une démence liée à la PSP bien que ce diagnostic soit beaucoup moins fréquent que d’autres maladies neurodégénératives comme la démence à corps de Lewy ou la démence liée à l’évolution d’une maladie de Parkinson. Les syndromes parkinsoniens atypiques sont caractérisés par une akinésie, une hypertonie et un tremblement, associés à la présence d’autres signes cliniques tels qu’une atteinte pyramidale ou une ophtalmoplégie. Ce diagnostic différentiel avec une maladie de Parkinson est porté grâce à l’imagerie, et le plus souvent à une mauvaise réponse à la Ldopa. Les tauopathies associées à un syndrome parkinsonien atypique sont notamment la PSP, la DCB et le parkinsonisme post-encéphalitique. Les patients atteints par ces maladies ont une atteinte neurologique touchant surtout les fonctions motrices pouvant évoluer pendant des années sans que soit observée une atteinte des fonctions cognitives. Au cours de l’évolution de ces tauopathies, d’autres régions cérébrales et donc d’autres fonctions peuvent être touchées. Différentes lésions peuvent ainsi affecter les mêmes structures cérébrales. Il en résulte que les maladies neurodégénératives en général et donc les tauopathies en particulier peuvent avoir des présentations cliniques difficiles à différencier, même pour un neurologue chevronné. De plus, il n’est pas rare d’observer différentes causes de démences associées chez un même patient. Par exemple, un patient peut présenter une démence d’origine vasculaire et une maladie d’Alzheimer. Il est également possible d’observer de manière concomitante chez un même individu deux tauopathies comme une MA et une DCB. C’est pourquoi le diagnostic des tauopathies est établi en pratique courante sur la base d’un faisceau de présomptions associant les données cliniques, biologiques et radiologiques. Cependant, le diagnostic de certitude est réalisé post-mortem et repose sur l’examen neuropathologique.

Examen neuropathologique 

Lors de cet examen les phénotypes neuropathologiques sont différenciés en fonction des différents types de lésions histologiques observées, de leur morphologie, des types cellulaires et des structures cérébrales affectées, ainsi que de la composition en isoformes de protéine tau agrégées (Tableau 4) (pour revue : (Kovacs, 2015)).

Les protéines tau peuvent par exemple s’accumuler dans les neurones, sous la forme de structures neurofibrillaires enchevêtrées ou « neurofibrillary tangles » (NFT) emplissant tout le compartiment somato-dendritique. Cet aspect d’inclusion intraneuronale de protéines tau anormales porte également en français le nom de dégénérescence neurofibrillaire (DNF). Il est également possible d’observer particulièrement dans le cas de la maladie de Pick des inclusions cytoplasmiques de protéines tau fibrillaires de formes sphériques et appelées « Corps de Pick ». Les astrocytes et oligodendrocytes peuvent également être touchés, particulièrement dans la DCB ou la PSP avec des dépôts astrocytaires de protéines tau insolubles ayant un aspect en touffes, des plaques astrocytaires ou encore des inclusions globulaires astrogliales. Les structures cérébrales atteintes apportent également des indications précieuses comme l’atteinte corticale focale et asymétrique qui caractérise la DCB.

Table des matières

Introduction
Chapitre 1 : Les tauopathies
Généralités sur les maladies neurodégénératives
Les tauopathies : des maladies très hétérogènes
Tauopathies primaires, secondaires et autres
Présentation clinique
Examen neuropathologique
Examen biochimique
Une prise en charge médicale insatisfaisante
Chapitre 2 : Les quatre tauopathies étudiées
La maladie d’Alzheimer
Généralités
Clinique
Examens paracliniques
Examens neuropathologique et biochimique
Une MA ou plusieurs MA?
La paralysie supranucléaire progressive
Généralités
Clinique
Examens paracliniques
Examens neuropathologique et biochimique
La dégénérescence cortico-basale
Généralités
Clinique
Examens paracliniques
Examens neuropathologique et biochimique
La maladie de Pick
Généralités
Clinique
Examens paracliniques
Examens neuropathologique et biochimique
Chapitre 3 : Du gène MAPT aux protéines tau
Le gène MAPT
Généralités
Expression
Epissage alternatif
Exons alternatifs 4a et 8
Exons alternatifs 2, 3, 6 et 10
Structure des protéines tau
Régions et domaines protéiques
Structures primaire et secondaire des protéines tau cérébrales
Les fonctions des protéines tau
Généralités
Régulation de la stabilité des microtubules
Transport axonal
Plasticité synaptique
Fonctions nucléaires des protéines tau
Autres fonctions des protéines tau
Chapitre 4 : Physiopathologie des tauopathies
Les facteurs de risques génétiques
Etiologies génétiques des tauopathies
Facteurs de susceptibilité génétique
MAPT
APOE
Autres facteurs génétiques de susceptibilité aux tauopathies
Facteurs environnementaux impliqués dans les tauopathies
Environnement et MA
Environnement et PSP
Interaction entre génétique et environnement
Régulation de l’expression des gènes par les promoteurs alternatifs
Mécanismes de régulation de l’expression des gènes par les promoteurs alternatifs.
Régulation de l’expression
Diversité des séquences non codantes
Diversité des séquences codantes
Régulation de l’épissage alternatif
Promoteurs alternatifs de MAPT
Régulation de l’expression des gènes par les modifications épigénomiques
Définition
Méthylation de l’ADN
Méthylation de l’ADN et cerveau
Méthylation de l’ADN et génétique
Méthylation de l’ADN et âge
Méthylation de l’ADN et environnement
Lien entre méthylation de l’ADN et MA
Objectifs
Résultats
Conclusion

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