Soutenance mémoire
Généralités sur les lymphomes B diffus à grandes cellules
Épidémiologie
Les lymphomes B diffus à grandes cellules (LBDGC) représentent l’hémopathie maligne la plus fréquente au sein des lymphomes non hodgkiniens (LNH), avec une incidence annuelle d’environ 5000 cas en France. Celle-ci croît avec l’âge, la moitié des diagnostics étant portés après 60 ans. Les LBDGC correspondent à une prolifération clonale et anarchique de globules blancs appelés lymphocytes B, se manifestant initialement par une masse unique ou multiples à croissance rapide, de localisation ganglionnaire ou extra-nodale. Le ratio homme / femme est équilibré, excepté pour les PMBL où l’incidence est supérieure chez la femme. Les formes pédiatriques sont rares. Bien qu’aucun facteur de risque isolé ne soit formellement identifié, les infections chroniques (VIH, hépatite C, EBV), l’immunodépression (VIH, greffe) ou encore l’exposition à des agents toxiques (pesticides tels que le lindane, chimiothérapies antérieures) sont autant de facteurs favorisants potentiels. Certaines formes de LBDGC proviennent de la transformation de LNH indolents (FL, LLC…). Ces deux dernières décennies ont vu l’incidence des LBDGC augmenter, en lien notamment avec des méthodes diagnostiques améliorées et une exposition accrue à de multiples facteurs environnementaux.
Diagnostic
Clinique
La présentation clinique initiale est le plus souvent agressive avec une évolution sur quelques semaines ou mois. Les signes fonctionnels généraux sont fréquents (symptômes « B » : fièvre supérieure à 38°C, sueurs nocturnes, amaigrissement). allant de simples adénopathies superficielles centimétriques à un envahissement d’organe rencontré dans 40% des cas, avec potentiel retentissement fonctionnel (insuffisances respiratoire ou cardiaque, syndrome compressif type cave supérieur, hypertension intracrânienne…).
Biologique
Il n’existe pas de marqueur biologique spécifique à visée diagnostique. Un syndrome inflammatoire est fréquent (VS ou CRP élevées). Des cytopénies peuvent être inaugurales, reflétant un envahissement médullaire, un phénomène dysimmunitaire (PTI, AHAI), inflammatoire ou carentiel. Un taux de LDH élevé et des stigmates de lyse tumorale biologique sont des témoins d’une intense prolifération cellulaire. Des signes de souffrance organique par compression (insuffisance rénale obstructive) ou par envahissement (cytolyse hépatique) sont également fréquents. Réalisée sur matériel tumoral ou sang périphérique, la clonalité B par PCR et électrophorèse peut aider l’histologiste à discerner une réaction inflammatoire lymphocytaire d’une véritable néoplasie lymphoïde. La détection d’ADN circulant libre et tumoral introduit la notion de biopsie « liquide », et serait ammener à compléter le bilan diagnostique et serait un marqueur de maladie résiduelle. Cette technique reste toutefois non applicable en routine aujourd’hui.
Iconographique
L’évaluation d’un syndrome tumoral périphérique ou profond se fait en première intention par tomodensitométrie (scanner) avec injection de produit de contraste iodé. Sa sensibilité est augmentée par un scanner avec émission de positons marqués au 18Fluoro-DeoxyGlucose (PET-scanner). Il représente l’examen de référence à la fois pour le diagnostic avec l’évaluation des lésions fixantes (SUV/SUVmax) et le calcul du score de Deauville , et pour l’évaluation de la réponse tumorale selon les critères de Lugano et par le calcul du deltaSUVmax. L’IRM cérébrale complète le bilan dans le cadre des LBDGC primitifs du SNC ou avec atteinte oculo-cérébrale.
Thérapeutiques
Traitements de première ligne
L’objectif du traitement de première ligne pour un LBDGC est la rémission morphométabolique complète et persistante. Le régime standard utilisé avant les années 2000 était basé sur une polychimiothérapie de type CHOP (cyclophosphamide, hydroxy-doxorubicine, oncovin, prednisone), avec une efficacité en termes de survie globale et sans progression supérieure aux autres associations thérapeutiques . Après deux essais de phase II convaincants, l’un en monothérapie et l’autre en association avec CHOP, l’adjonction au CHOP du rituximab, anticorps monoclonal ciblant le marqueur de surface B CD20, reste aujourd’hui la séquence de référence . Toutefois, l’inclusion dans un essai clinique ouvert, en première ligne, doit être favorisée. Le traitement du sujet de moins de 80 ans est basé sur l’association R-CHOP21 à occurrence de 4 à 6-8 cycles, selon l’IPI. Pour les patients âgés de moins de 60 ans avec IPI faible (0 – 1), l’association R-ACVBP offre des taux de rémission persistante supérieure au R-CHOP. Les LBDGC-SNC, plus rares et de pronostic plus réservé, bénéficient de drogues cytotoxiques pénétrant la barrière hémato-encéphalique (méthotrexate, aracytine haute dose) . Après évaluation oncogériatrique, les sujets âgés de plus de 80 ans se voient proposer des schémas moins intensifs (R-miniCHOP, R-GEMOX, corticothérapie palliative…). L’intensification par autogreffe de cellules souches hématopoïétiques, bien que non consensuelle, peut être proposée aux formes d’emblée agressive (HGBCL), à haut risque de rechute (IPI >1, deltaSUV < 66%) ou aux patients réfractaires primaires ou en rechute précoce. De même, un traitement plus intensif type RhyperCVAD ou DA-EPOCH-R peut être envisagé pour les HGBCL, en association à une prophylaxie neuroméningée systématique . La radiothérapie seule n’a pas montré d’efficacité significative en termes de réponse complète . Elle peut être envisagée sur des masses résiduelles localisées ou en situation palliative. En outre, il n’existe pas de recommandation pour un traitement d’entretien. La réponse au traitement est évaluée par PET-scanner. La maladie résiduelle sur ADN circulant n’est pas utilisée en routine. L’adaptation thérapeutique selon des facteurs tels que le volume tumoral métabolique, le phénotype GC ou non-GC ou les anomalies génétiques somatiques ont fait ou font actuellement l’objet d’évaluations prospectives.
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Table des matières
1 Introduction
1.1 Généralités sur les lymphomes B diffus à grandes cellules
1.1.1 Épidémiologie
1.1.2 Diagnostic
1.1.2.1 Clinique
1.1.2.2 Biologique
1.1.2.3 Iconographique
1.1.3 Thérapeutiques
1.1.3.1 Traitements de première ligne
1.1.3.2 Traitements des formes réfractaires
1.1.3.3 Thérapies innovantes et ciblées
1.1.3.3.1 Chimiothérapie
1.1.3.3.2 Anticorps monoclonaux
1.1.3.3.3 Thérapies ciblées
1.1.3.3.4 Immunomodulateurs
1.1.3.3.5 Immunothérapie (inhibiteur du check point)
1.1.3.3.6 Thérapies géniques
1.2 Approche physiopathologique
1.2.1 Lymphopoïèse B
1.2.1.1 Lymphopoïèse B médullaire
1.2.1.2 Lymphopoïèse B périphérique
1.2.2 Immunopoïèse B
1.2.2.1 Follicules primaires
1.2.2.2 Contact avec l’antigène
1.2.2.3 Formation du centre germinatif
1.2.2.4 Hypermutation somatique
1.2.2.5 Commutation de classe
1.2.2.6 Différentiation terminale
1.3 Classification biologique des LBDGC
1.3.1 Approche anatomo-pathologique
1.3.2 Approche Cytogénétique
1.3.2.1 Caryotype conventionnel
1.3.2.2 FISH
1.3.3 Approche moléculaire
1.3.3.1 Ère pré-séquençage
1.3.3.2 RT-MLPA
1.3.3.3 Séquençage haut débit
1.4 Voies biologiques impliquées dans la lymphopoïèse et la lymphomagénèse
1.4.1 Voie Nf-κB
1.4.2 Voie du BCR
1.4.3 Voie NOTCH
1.4.4 Voie de l’apoptose et du cycle cellulaire
1.4.5 Voie de l’épigénétique
1.4.6 Voie de l’immunité et du microenvironnement tumoral
1.4.7 Voie des MAP-kinases
1.4.8 Voie JAK-STAT
1.5 Nouvelles classifications moléculaires
1.5.1 Selon Reddy et al
1.5.2 Selon Chapuy et al
1.5.3 Selon Schmitz et al
1.5.4 Selon Dubois et al
1.5.5 Lymphome B de haut grade (HGBCL)
1.6 Médecine personnalisée dans les LBDGC
2 Hypothèse et objectifs
2.1 Problématique
2.2 Hypothèse
2.3 Objectif et critère de jugement principaux
2.4 Objectifs et critères de jugements secondaires
3 Matériels et méthodes
3.1 Design de l’étude
3.1.1 Constitution de la cohorte CAMELEON
3.1.2 Constitution de la cohorte d’analyse
3.2 Recueil de données
3.2.1 Caractéristiques générales
3.2.2 Anatomo-pathologie
3.2.2.1 Histologie
3.2.2.2 Immunohistochimie
3.2.3 Cytogénétique
3.2.3.1 Caryotype conventionnel
3.2.3.2 FISH
3.2.4 Biologie moléculaire
3.2.4.1 Méthode d’extraction d’ADN et d’ARN
3.2.4.2 Détermination de la COO
3.2.4.3 Séquençage haut débit et panel lymphoïdes
3.2.4.4 Profil mutationnel
3.2.4.5 Profils de CNV
3.2.4.6 Applicabilité des récentes classifications moléculaires
3.2.4.6.1 Selon Schmitz et al
3.2.4.6.2 Selon Chapuy et al
3.2.4.7 Analyse statistique
4 Résultats
4.1 Cohorte d’analyse
4.1.1 Caractéristiques générales
4.1.1 Résultats anatomo-pathologiques
4.1.1.1 Histologie
4.1.1.2 IHC
4.1.1 Résultats cytogénétiques
4.1.1.1 Caryotype conventionnel
4.1.1.2 FISH
4.1.2 Résultats moléculaires
4.1.2.1 Détermination de la COO
4.1.2.2 Profil mutationnel
4.1.2.2.1 Données techniques
4.1.2.2.2 Variants mutationnels
4.1.2.2.3 Caractéristiques mutationnelles
4.1.2.2.4 Profil de CNV
4.2 Détermination des facteurs prédictifs de réponse
4.2.1 Caractéristiques générales
4.2.2 Description des thérapies de rechute
4.2.3 Anatomo-pathologie
4.2.4 Résultats cytogénétiques
4.2.5 Résultats moléculaires
4.2.5.1 Profils mutationnels
4.2.5.2 Résultats de CNV
5 Conclusion
