Soutenance mémoire
Les maladies cardio- vasculaires sont la principale cause de décès dans le monde, avec une mortalité annuelle estimée à 17,7 millions. En outre près de 75 % de décès par maladies cardiovasculaires surviennent dans les pays à faible revenu tel que le Sénégal ou à revenu intermédiaire. [1][2] Différents paramètres abordables ont été proposés pour prédire l’athérosclérose et les maladies cardiovasculaires. A cet égard les paramètres lipidiques individuels tels que les triglycérides, le cholestérol total, le cholestérol LDL, le cholestérol HDL ont été proposés comme des outils précieux dans la prédiction du risque cardio vasculaire. [3] Un nombre croissant de preuves indiquent que la diminution du cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL C) et l’augmentation du cholestérol total (CT), des lipoprotéines de basse densité (LDL-C) et les triglycérides peuvent contribuer à la progression de l’athérosclérose. Parmi eux le LDL-C est considéré comme la cible principale du traitement. [4][5] L’approche prise en considération dans les pays occidentaux pour peaufiner l’appréciation du risque est le rapport de différents indices lipidiques. Ceci a plusieurs avantages potentiels qui pourraient compléter, voire remplacer des valeurs individuelles. Il est évident qu’un seul indice qui combine l’information de deux indices individuels devrait montrer une association plus forte avec les maladies cardiovasculaires. [6] Un tel indice pourrait faciliter le travail du médecin praticien qui doit peser l’importance relative de deux facteurs individuels avec des effets opposés sur le risque cardiovasculaire. De plus certains rapports fournissent des informations sur les facteurs de risque difficiles à analyser en routine (par exemple, les lipoprotéines de faible densité (LDL) et de petite taille (Small, dense LDL). [6] Le but de ces rapports est de tirer un maximum d’informations des dosages qui sont effectués en pratique médicale de routine, sans avoir recours à des examens supplémentaires qui peuvent se révéler coûteux pour les patients admis dans les hôpitaux et structures sénégalaises.
Généralités sur les lipoprotéines
Structure générale des lipoprotéines
Les lipoprotéines sont des complexes de protéines et de lipides, hydrosolubles, transporteurs des lipides dans la circulation. Elles possèdent une structure sphérique dans laquelle on distingue une partie centrale plus ou moins volumineuse entourée d’une couche périphérique. Le noyau central est constitué de lipides apolaires strictement insolubles dans l’eau : triglycérides et cholestérol estérifié. La couche périphérique est constituée quant à elle de lipides polaires assemblés en une monocouche de phospholipides dans laquelle s’insèrent des molécules de cholestérol non estérifiés et d’apolipoprotéines liées de façon non covalente aux phospholipides.
Deux propriétés méritent d’être soulignées car elles ont une implication physiologique importante : La couche périphérique des lipoprotéines à une structure qui ressemble à celle des membranes plasmatiques des cellules.
Les apolipoprotéines peuvent être séparées en deux catégories : Les apo lipoprotéines structurales intégrées dans la couche périphérique et ne pouvant pas la quitter et les apolipoprotéines libres faiblement liées qui font l’objet d’échanges entre lipoprotéines. Elles jouent un rôle essentiel dans le métabolisme des lipoprotéines, et conditionnent la formation des lipoprotéines par la cohésion du complexe lipidique et sa solubilisation. Les interactions des lipoprotéines avec leurs récepteurs cellulaires et la régulation de l’activité d’enzymes impliqués dans leur métabolisme qui sont des cofacteurs et activateurs. Il existe quatres principales classes d’apolipoprotéines : Les Apo A, Apo B, Apo C, et les Apo E. Certaines des apolipoprotéines possèdent également des soustypes. L’Apo B est la plus abondante des apolipoprotéines.
Classification
L’hétérogénéité des lipoprotéines définit plusieurs critères utilisés pour les classer selon leurs propriétés physico-chimiques : mobilité électrophorétique, masse moléculaire, taille et densité.
Selon la mobilité électrophorétique
Les lipides polaires et les apolipoprotéines de la couche périphérique confèrent aux lipoprotéines une charge électrique permettant leur séparation lorsqu’un échantillon de sérum est soumis à l’action d’un champ électrique. [16] Par ordre de mobilité décroissante, sont retrouvés :
● Les α-lipoprotéines (HDL), qui migrent au niveau des α globulines
● Les prés β-lipoprotéines (VLDL) qui migrent au niveau des α2 globulines
● Les β-lipoprotéines (LDL) qui migrent au niveau des β globulines
● Les chylomicrons qui, normalement, restent au niveau du dépôt.
Selon la densité hydratée
Du fait de leur composition lipidique les lipoprotéines ont une densité hydratée inférieure à celle des protéines et variable selon les fractions. Cette propriété permet de les séparer entre elles et des protéines par ultra centrifugation de flottation.
➤ Les chylomicrons
➤ Les VLDL : Very Low Density Proteins, lipoprotéines de très basse densité
➤ Les IDL : Intermediate Density Proteins, lipoprotéines de densité intermédiaire .
Selon la taille
La chromatographie de gel filtration et l’électrophorèse sur gel de polyacrylamide permettent de séparer les lipoprotéines selon leur taille. On obtient 4 classes principales qui correspondent approximativement à celles identifiées par ultra centrifugation :
-les chylomicrons : Fraction de très grande taille de 100 à 1000 nm
-les VLDL : Entre 30 et 70 nm
-les LDL : Entre 18 et 25 nm
-les HDL: Plus petites lipoprotéines, séparées en deux sous fractions de caractéristiques voisines : HDL2 de 10 à 13 nm et HDL 3 de 7 à 10 nm. Il existe une relation inverse entre la taille et la densité. Il convient de préciser que dans la zone 25 à 30 nm, on retrouve des lipoprotéines mineures dans les sérums normaux .
Selon la composition en apolipoprotéines
Les chylomicrons, VLDL, IDL et LDL qui sont des lipoprotéines à apo B se distinguent des HDL qui ne contiennent pas d’Apo B. Les lipoprotéines à Apo A que sont les HDL peuvent être séparées en différentes sous-populations selon le type d’apo A qui les composent : Les HDL contenant l’Apo AI seule, l’Apo AII seule qui est seulement présente chez les alcooliques et les HDL qui contiennent L’Apo AI et l’Apo AII.
Métabolisme des lipoprotéines
Les enzymes
La lipoprotéine lipase
La lipoprotéine lipase est synthétisée dans de nombreux tissus mais plus particulièrement dans le tissu adipeux et les muscles striés. Elle se fixe à la surface des cellules endothéliales d’où elle exerce ces effets métaboliques. Sa principale fonction est d’hydrolyser les triglycérides des VLDL et des chylomicrons. Les acides gras libérés au cours de ce processus sont captés par les tissus pour leurs besoins métaboliques. L’apolipoprotéine CII est un cofacteur indispensable à cette réaction. Inversement, l’apolipoprotéine C III aurait une action inhibitrice.
La lipase hépatique
La lipase hépatique à une structure proche de celle de la lipoprotéine lipase. Elle est synthétisée par le foie et reste localisée dans cet organe à la surface des cellules endothéliales des capillaires. Elle assure l’hydrolyse des IDL en LDL et celles HDL2 en HDL3 ou pré-ß1 de taille plus réduite. Dans les très rares déficits de la lipase hépatique, des IDL et des HDL2 enrichis en triglycérides s’accumulent dans le compartiment sanguin.
La lécithine cholestérol -acyl -transférase
La lécithine-Cholestérol-acyl-Transférase (LCAT) est synthétisée par le foie.
Dans le compartiment sanguin, elle s’associe aux HDL et catalyse l’estérification du cholestérol libre. Le cholestérol ester formé au cours de cette réaction est incorporé dans le corps de la lipoprotéine. Les apolipoprotéines A-I, A-IV et CI activent cette réaction. L’ACAT estérifie le cholestérol au niveau tissulaire.
Les différentes voies métaboliques
Métabolisme des chylomicrons
Les chylomicrons sont synthétisés par les entérocytes, ils quittent l’intestin par les vaisseaux chylifères (lymphatiques) et gagnent via le canal thoracique la circulation générale. Au cours de leur transit, ces derniers acquièrent des Apo C et Apo E provenant des HDL. Cette acquisition est une étape essentielle de leur métabolisme, en effet lorsque ils se lient à la LPL, l’Apo CII activateur de cette enzyme va permettre l’hydrolyse des triglycérides en acides gras non estérifiés qui sont alors captés par les tissus périphériques pour y être stockés (tissu adipeux) ou métabolisés (muscles striés, cœur et cerveau). De plus, l’Apo CII retarde l’élimination des chylomicrons de la circulation sanguine en diminuant leur liaison aux récepteurs des LDL. Sous l’action de la LPL, les triglycérides contenus dans les chylomicrons sont hydrolysés en acides gras libres qui sont utilisés comme éléments énergétiques (muscles) ou recombinés sous forme de triglycérides de réserve (tissu adipeux). Au cours de cette hydrolyse, des éléments de l’enveloppe des chylomicrons rejoignent le pool des HDL. Les HDL vont enrichir les remnants de chylomicrons en cholestérol estérifié, mais à chaque fois qu’ils vont libérer du cholestérol estérifié ils reçoivent en retour des triglycérides grâce à la CETP. Les remnants seront captés par les LRP du foie qui reconnaissent l’Apo E puis internalisés par endocytose et dégradés au sein des lysosomes.
Les lipides (cholestérol et AG libres) sont ensuite utilisés par les hépatocytes, notamment pour la synthèse de VLDL, ou éliminés par la voie des acides biliaires.
Métabolisme des VLDL et leur transformation en LDL
Les cellules hépatiques synthétisent de façon continue les VLDL. Ces derniers s’enrichissent dans la circulation en Apo Cs et Apo E en provenance des HDL puis subissent une dégradation plasmatique sous l’influence des lipoprotéines lipases adipocytaires ou musculaires qui aboutit après hydrolyse des triglycérides à la libération d’acides gras. Ceci mène à la formation d’IDL (Intermediate Density Lipoproteins) .La CETP va encore intervenir de manière à enrichir les IDL en cholestérol estérifié et les appauvrir en triglycérides en faveur des HDL. Une partie des IDL va être internalisée par les récepteurs hépatiques E et B/E (reconnaissance de l’Apo E). L’autre partie va être dégradée par la triglycéride lipase hépatique ce qui aboutira à la formation de LDL (ne renfermant que l’ApoB100). Ces LDL vont transporter aux tissus périphériques les constituants lipidiques dont ils ont besoin. En effet Les LDL reconnues par leur Apo B (récepteurs B/E) sont dégradées dans les lysosomes assurant ainsi l’approvisionnement des cellules en cholestérol. Le cholestérol libre ainsi généré va participer à sa propre homéostasie intracellulaire par:
➤ rétro inhibition de la biosynthèse du cholestérol au niveau de l’HMG Coa réductase ;
➤ contrôle négatif de la synthèse des récepteurs LDL ;
➤ mise en réserve du cholestérol sous forme d’esters sous action de l’ACAT.
Si les LDL persistent dans la circulation, ils subissent des réactions d’oxydation, de glycation affectant L’Apo B-100 qui devient non reconnus par les récepteurs B et E.
Métabolisme des HDL
Les HDL naissantes proviennent du foie et du catabolisme des chylomicrons et des VDRL (lors de l’hydrolyse des TG), ils contiennent du cholestérol très peu estérifié et ont une structure discoïdale. Ces HDL natives possèdent l’Apo A1 et l’Apo A2. L’interaction de l’Apo A1 des HDL natives avec la membrane cellulaire stimule l’hydrolyse du cholestérol estérifié et son export sous forme libre vers les HDL grâce au récepteur ABC-A1 Sous l’influence de la Lécithine cholestérol acyltransférase, les esters de cholestérols formés migrent au centre des édifices et transforment les HDL discoïde en HDL sphérique HDL 3. Les HLD3 sont à leur tour capables de capter des molécules de cholestérol membranaires et après nouvelle action de la LCAT se transforment en édifices de plus en plus riche en ester de cholestérol les HDL2 (densité plus légère et un diamètre plus grand que les HDL3). Ces HDL2 arrivent au niveau du foie et sont : soit recyclés en HDL3 après hydrolyse des triglycérides par La triglycéride lipase hépatique, soit captés par le foie via des récepteurs, soit vidés de leur cholestérol estérifié grâce au récepteur SRB-I. Le cholestérol est converti en acides biliaires ou éliminé tel quel dans la bile.
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : RAPPELS
1. Généralités sur les lipoprotéines
1.1. Structure générale des lipoprotéines
1.2. Classification
1.2.1. Selon la mobilité électrophorétique
1.2.2. Selon la densité hydratée
1.2.3. Selon la taille
1.2.4. Selon la composition en apolipoprotéines
1.3. Métabolisme des lipoprotéines
1.3.1. Les enzymes
1.3.2. Les récepteurs
1.3.3. Protéines de transfert
1.3.4. Les différentes voies métaboliques
1.4. Les dyslipidémies
1.4.1. Dyslipidémies primaires : classification de Fredrickson
1.4.2. Les dyslipidémies secondaires
1.5. Exploration des dyslipidémies
1.5.1. Phase pré analytique
1.5.2. Aspect du sérum
1.5.3. Dosage du cholestérol total
1.5.4. Dosage des triglycérides
1.5.5. Dosage du cholestérol HDL
1.5.6. Dosage du cholestérol LDL
1.5.7. Dosage des apolipoprotéines AI et B
1.5.8. Analyses complémentaires
1.5.9. Indices d’athérogénicité
2. Athérosclérose et maladies cardiovasculaires
2.1. Définition de l’athérosclérose
2.2. Structure de la paroi artérielle saine
2.3. Physiopathologie de l’athérosclérose
2.4. Evolution de la plaque athéromateuse
2.5. Facteurs de risque cardiovasculaires
2.5.1. Facteurs de risque non modifiables
2.5.2. Facteurs de risque modifiables
DEUXIEME PARTIE : TRAVAIL PERSONNEL
1. Méthodologie
1.1. Cadre et type d’étude
1.2. Population d’étude
1.3. Critères d’inclusion
1.4. Critères de non inclusion
1.5. Recueil et traitement des échantillons
1.5.1. Prélèvements sanguins
1.5.2. Traitement des échantillons sériques
1.5.3. Dosages réalisés et différents indices calculés
1.6. Analyses statistiques
2. Résultats
2.1. Paramètres épidémiologiques
2.1.1. Le sexe
2.2. Caractéristiques de la population d’étude
2.3 Profil lipidique et Indices d’athérogénicité de la population d’étude
2.4. Corrélation entre les différents indices athérogènes et les facteurs de risque
2.4.1. Corrélation entre l’indice de Castelli (CR-I) et les autres facteurs de risques
2.4.2. Corrélation entre l’indice de Castelli (CR-II) et les autres facteurs de risques
2.4.3. Corrélation entre l’Atherogenic Index (AI) et les autres facteurs de risques
2.4.4. Corrélation entre l’index athérogène du plasma et les autres facteurs de risques
2.5. Corrélation entre les différents indices d’athérogènicité
3. DISCUSSION
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
