Soutenance mémoire
Généralités sur les lentivirus des primates
La découverte du SIDA et des lentivirus associés
En 1981, un tableau clinique inhabituel était observé chez de jeunes homosexuels américains ; il était caractérisé par des infections et cancers opportunistes associés à une immunodéficience sévère. La description d’autres cas panni les utilisateurs de drogues injectables (001) aboutit à individualiser un nouveau syndrome : le SIDA (Syndrome d’immunodéficience acquise), marqué par une altération profonde du système immunitaire. L’agent étiologique fut isolé pour la première fois en 1983 à l’Institut Pasteur et appelé LAV (Lymphadenopathy Associated Virus) (1) ; en 1984, aux Etats Unis, Popovic et al. isolaient le même virus qu’ils appelaient HTLV-ill (Human T-Lymphotropic Virus type Ill) (2). En 1985, des réactions sérologiques atypiques ont été mises en évidence avec des sérums de prostituées du Sénégal. Ces observations laissaient suspecter l’existence d’un autre virus responsable du SIDA. Ce virus était proche d’un rétrovirus simien isolé la même année chez des macaques vivants en captivité. Ce virus fut isolé en 1986 et désigné LAV-2 par les équipes françaises et HTLV-IV, par les équipes nord-américaines (3). Au centre de Primatologie de Davis, Californie, des nombreux macaques ont aussi présenté des symptômes similaires au SIDA humain. Le virus responsable de ce syndrome était similaire au VIH-2 (4; 5) et, comme on l’a démontré par la suite, il provenait du transfert interspécifique accidentel du virus de mangabé (6; 7). En 1986, une révision taxonomique harmonisa les différentes dénominations et définit les VIH (Virus de l’immunodéficience humaine) de type 1 et de type 2 comme agents responsables du SIDA. Le correspondant simien a été nommé SN (Simian immunodeficiency virus), par analogie aux VIHs. Dans le cas des différentes espèces de primates, le nom SIV est sui »vi par les initiales de l’espèce. Ainsi, par exemple, le virus isolé chez les mandrills est appelé SIVmnd.
Structure et organisation génomique des Lentivirus
Les rétrovirus sont des virus ARN à polarité positive. Le génome est monopartite et comprend 7000-11.000 nucléotides. La portion 5′ terminale est methylée. La portion 3′ terminale contient un fragment polyadenilé. Les virions des rétrovirus (Figure 2) qui contiennent deux copies du génome ARN sont enveloppés, sphériques, ayant un diamètre de 80-100 nm. Sur la surface des enveloppes, on trouve des spicules de glycoprotéines (8 nm) unifonnément répartis sur toute la surface du virion. La capside est isométrique (sphérique) ou tronculaire. Les nucléides de la capside sont symétriques ou asymétriques. Pour les VllI, la nomenclature pennet de distinguer deux types d’après leurs différences dans l’organisation génétique et la séquence de leurs protéines constitutives (8). Parmi les SIV, la nomenclature actuelle est basée sur les espèces dans lesquelles chaque virus a été isolé, par exemple pour le virus des mandrills: SIVmnd. Les SIV appartiennent, tout comme l’agent responsable du SIDA chez l’homme, au genre Lentivirus. A l’instar du VllI, le SIV se distingue des autres ‘rétrovirus par une organisation génomique particulièrement complexe. Ainsi, son génome comporte, en dehors des trois gènes constitutifs gag, pol et env et des éléments de régulation aux extrémités du génome (LTR-long terminal repeats), des gènes accessoires (Figures 2 et 3). Ces gènes, situés dans la région centrale et à l’extrémité 3’ du génome codent pour des protéines de régulation de la réplication virale.
Tous les lentivirus de primates (Vlli/SIV) possèdent les cinq gènes de régulation vif, rev, tat, vpr et nef, tandis que la présence des gènes de régulation vpu ou vpx varie en fonction du virus. Trois types d’organisation génomique sont ainsi observés:
• Le Vlli-1 et le SIVcpz possèdent une organisation génomique commune. lis sont les seuls à posséder le gène vpu (9; 10). Récemment, la présence d’un vpu a été rapporté chez les SIV des singes mona et wolfi (11; 12)
• Les SIVsm, SIVmac et Vlli-2 constituent un autre type caractérisé par la présence des gène vpx (5; 8; 13). Des études très récentes ont montré que le gène vpx est aussi présent dans les génomes de SIVrcm (14) et SIVmnd-2 (15) et SIVdrili (16).
• Les génomes de SIVmnd-l, SIVsyk, SIVlhoest, SIVsun et SIVcol se distinguent par l’absence des gènes vpu et vpx (17; 18). Les SIVagm sont aujourd’hui inclus dans cette catégorie. Leur génome avait d’abord été décrit comme unique dans le sens qu’il comporte le gène vpx, et non pas vpr ou vpu (19). Cependant, étant donné le degré d’homologie entre vpx et vpr, il a été proposé de renommer le gène vpx du SIVagm en vpr (20). Le vpr est considéré aujourd’hui comme étant l’ancêtre du vpx, ce dernier ayant probablement évolué par duplication du gène vpr (20).
• L’organisation complète des génomes de SIVtal, des SIV des singes mona et Brazza ne sont pas encore connus à l’heure actuelle. li est intéressant de noter qu’en règle générale, on retrouve un même type d’organisation génomique pour les SIV présents chez des espèces appartenant à un même genre. La situation est différente pour le Vlli avec deux txres de virus (Vlli-l et Vlli-2), apparentés pour le premier au SIVcpz et pour le second au SIVsm. Une situation similaire a été récemment observée chez les mandrins pour lesquels on a aussi démontré l’infection par deux virus différents, nommés par analogie avec les Vlli, SIVmnd-l et SIVmnd-2 (15). Ces deux virus sont aussi différents en ce qui concerne la structure génomique, le SIVmnd-l possédant un gène vpr et le SIVmnd-2 un gène vpr et vpx.
Aucun des virus présents chez les cercopithèques ou les singes verts n’a été identifié, tout au moins jusqu’à présent, chez l’homme.
Les mécanismes moléculaires générateurs de la diversité et les méthodes d’études
Mécanismes de variabilité des Ientivirus simiens
La variabilité génétique des rétrovirus représente le résultat de l’interaction de plusieurs facteurs, dont la fréquence de mutation, de la charge virale, du nombre de cycles viraux, les recombinaisons, les contraintes fonctionnelles et les pressions de sélection exercées par le système immunitaire.
La faible fidélité de la RT et la forte réplication virale
La fréquence élevée de mutations est principalement due à deux caractéristiques fondamentales de la transcriptase inverse (21): la haute fréquence des erreurs lors de la synthèse du brin d’ADN, complémentaire au génome viral, déterminée par le manque de systèmes capables de corriger ces erreurs, car la reverse transcriptase est privée d’une activité correction-lecture d’épreuve. La deuxième cause d’erreurs est due à la capacité de la reverse transcriptase à transférer son activité d’un brin à un autre lors de la synthèse de ce brin complémentaire (22). Différents types de modifications sont ainsi introduits comme des substitutions, des insertions, des délétions ou des recombinaisons. Les substitutions résultent d’une incorporation erronée d’un nucléotide. A l’intérieur d’un codon, une mutation ponctuelle peut être synonyme, ou non synonyme. Le caractère dégénéré du code génétique entraîne plus de 70% des substitutions synonymes. La fréquence d’apparition de substitutions synonymes et non synonymes par nucléotide et par cycle de réplication rétrovirale varie entre 10⁻⁴ et 5.10⁻⁶ pour les rétrovirus (23; 24). Un phénomène d’hypermutation est occasionnellement observé. C’est le cas, par exemple, du virus nécrotique de la râte (SNV) (25) et des lentivirus (26; 27) pour lesquels a été décrite une incorporation préférentielle de nucléotides déoxyadénosines à la place de déoxyguanosines.
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Table des matières
INTRODUCTION
I. GENERALITES SUR LES LENTIVIRUS DES PRIMATES
1. LA DECOUVERTE DU SIDA ET DES LENTIVIRUS ASSOCIES
2. RAPPEL TAXONOMIQUE
3. STRUCTURE ET ORGANISATION GENOMIQUE DES LENTIVIRUS
II. LES MECANISMES MOLECULAIRES GENERATEURS DE LA DIVERSITE ET LES METHODES D’ETUDES
1. MECANISMES DE VARIABILITE DES LENTIVIRUS SIMIENS
1.1. La faible fidélité de la RT et la forte réplication virale
1.2. Recombinaisons
1.3. Pressions de sélection et quasi-espèces
2. METHODES D’ETUDE DE LA DIVERSITE
2.1 Sérotype
2.2 Génotype
3. CONSEQUENCES DE LA DIVERSITE DES LENTIVIRUS SIMIENS
3.1. Répercussions sur le diagnostique
3.1.1 Répercussions sur le diagnostique sérologique
3.1.2 Répercussions sur le diagnostic virologique
3.2. Impact sur la sensibilité aux antirétroviraux
3.3. Influence sur l’utilisation des co-récepteurs
3.4. Effets sur la transmissibilité
3.5. Influence sur la pathogénie
3.6. Conséquences vaccinales
III. EVOLUTION DES SIV ET LIGNEES DE LENTIVIRUS DE PRIMATES
1.L’EVOLUTION DES PRIMATES NON-HUMAINS
2. RELATIONS ENTRE LES VIRUS DES PRIMATES
2.1. La lignée SIVcpzJVIH-1
2.2. La lignée SIVsm/SIVmacNIH-2
2.3. La lignée SIVagm
2.4. La lignée SIVsyk
2.5. La lignée SIVlhoest
2.6. La lignée SIVcol
2.7. Les lentivirus non-classifiés
2.7.1. SIVrcm, SIVrnnd-2, SIVdrill
2.7.2. SIVtal
2.7.2. SIVdeb, SIVmona, SIVwol, SIVasc
IV. LES INFECTIONS LENTIVIRALES CHEZ LES PRIMATES NON HUMAINS
1. HISTOIRE NATURELLE COMPAREE DE L’INFECTION LENTIVIRALE CHEZ L’HOMME ET LE SINGE
1.1 Rappel de la pathogenèse lentivirale
1.2 Les différentes phases de t’infection VIH
1.2.1 La primo-infection
1.2.2 La phase chronique asymptomatique
1.2.3 La phase terminale
1.3. Facteurs pronostiques
1.4. Les différents profils d’évolution
1.4.1 Les progresseurs rapides
1.4.2. Les asymptomatique à long terme
1.5. Pathogenèse de t’infection lentivirale chez les primates
1.5.1. Modèles simiens d’infection pathogène
1.5.1.1 – Modèle d’infection chez le macaque SIVmac/SIVsm
1.5.1.2 Autres modèles d’infection chez le macaque
L’infection par Vlli-l
L’infection par Vlli-2
L’infection par SIVsm
L’infection par SIVagm
L’infection par SIVlhoest
1.5.1.3 Modèle d’infection chez le babouin
1.5.1.4 Modèle des virus chimères
1.5.2. Modèles simiens d’infection non pathogène
1.5.2.1 L’infection lentivirale du chimpanzé
L’infection naturelle par SIVcpz
L’infection expérimentale par Vlli-l
1.5.2.2 L’infection lentivirale des singes verts
1.5.2.3 Modèle d’infection chez le mangabey
1.5.3 . Autres exemples d’infection lentivirale naturelle des primates non humains
2. LES MECANISMES INFLUENÇANT LA PATHOGENESE DU SIDA
2. 1. La physiopathologie de l’infection pathogène à Vlli ou SIV
2.1.1. Dissémination du virus et infection précoce
2.1.2. Déplétion en cellules T CD4+
2. 2 Le rôle des facteurs viraux
2. 2.1 Variations génétiques et échappement à la réponse immune
2. 2.2 Rôle des déterminants viraux génétiques dans la pathogénèse
2.3 Le rôle des facteurs de l’hôte
2. 3.1 Les réponses immunes humorales et cellulaires
2. 3.1.1 Les réponses humorales
2. 3.1.2 Les réponses cellulaires
2. 3.1.2.1 Les différences quantitatives des sous populations lymphocytaires chez les primates
2. 3.1.2.2 Les réponses CTL
2. 3.1.2 3.Cytokines et réplication des lentivirus
2. 3.1.24 La réponse NK
2. 3.1.25 Les réponses suppressives
2.3.2 Les facteurs génétiques
2.3.2.1 Les corécepteurs
2.3.2.2 Les marqueurs alléliques
2.4. Les facteurs exogènes et la réplication du Vlli
3. LES MECANISMES HYPOTHETIQUES DE LA RESISTANCE A L’INFECTION
CONCLUSION
