Generalites sur les formes pharmaceutiques

Les progrès de l’industrie pharmaceutique ont permis la présentation des médicaments sous différentes formes pharmaceutiques (comprimés, solutions injectables, solutions buvables, suppositoires, solutions oculaires etc.). Ces formes pharmaceutiques proviennent de différents procédés de fabrication qui sont souvent à l’origine de l’apparition d’impuretés à côté du ou des principes actifs et/ou des excipients. Certaines impuretés (produits de dégradation) font leur apparition lorsque les conditions de conservation du produit médicamenteux sont défavorables [32]. Les impuretés constituent un danger réel pour la santé des populations. Elles sont responsables de nombreuses pathologies. Les produits de dégradation conduisent à de graves altérations du matériel génétique pouvant être à l’origine de cancers [25]. Les métaux lourds ont tendance à perturber le système reproducteur et endocrinien. Grâce à leur capacité à traverser les barrières encéphalique et placentaire, ils sont souvent responsables de nombreux troubles neurologiques et de malformations chez le fœtus [45]. Les solvants résiduels sont aussi capables de traverser les barrières membranaires en raison leur liposolubilité et d’exercer une action tératogène. Ils peuvent conduire à un refus du produit en lui conférant une odeur désagréable [30].

FORMES PHARMACEUTIQUES

FORMES ORALES

Comprimés
˝Les comprimés sont des préparations de consistance solide obtenues par agglomération d’une ou de plusieurs substances médicamenteuses additionnées ou non d’adjuvants˝ [51].Hormis les sirops, les comprimés restent les formes les plus utilisées en thérapeutique. Cette commodité est du fait qu’ils présentent certains avantages :
– emploi facile : les comprimés sont d’un volume réduit et leur solidité leur permet une résistance aux chocs ;
– présentation à dosage précis par unité de prise ce qui permet d’éviter les phénomènes de sur ou sous dosage ;
– facilité de conservation ;
– fabrication industrielle à grande échelle d’où un prix de revient peu élevé ;
– forme pharmaceutique intéressante pour les principes actifs peu solubles ;
– masquage de la saveur désagréable de certains principes actifs par l’enrobage [40].

En plus de ses avantages, ils ont des inconvénients qui pourraient affecter l’effet thérapeutique du principe actif. Il s’agit :
– l’odeur désagréable du ou des principe(s) actif(s) (P.A.) ;
– l’action corrosive des P.A. au niveau des voies digestives [18 ; 40] ;
– destruction des P.A. par les sucs digestifs.

Sirops
˝Les sirops sont des préparations aqueuses contenant une forte proportion de sucre ce qui leur donne leur consistance et assure leur conservation sous certaines conditions˝ [52]. Le sucre utilisé est le saccharose, sa présence en quantité suffisante permet de masquer la saveur désagréable des principes actifs et d’assurer la conservation.

Les sirops sont des formes pharmaceutiques à caractéristiques avantageuses. L’emploi est facile pour les enfants et les adultes qui ne parviennent pas à avaler les comprimés. En plus la saveur désagréable des principes actifs est masquée par le sucre et il y’a une possibilité d’ajouts de substances conservatrices. Cependant les sirops présentent certains inconvénients qui peuvent entrainer :
– une modification du pH entrainant des phénomènes de cristallisation ;
– une instabilité des principes actifs en milieux aqueux.

En quantité importante, le sucre se cristallise conduisant à des altérations. Dans ce cas il faut ajouter une quantité d’eau nécessaire pour rajuster la densité. En quantité faible, le sirop sera très dilué et favorise la prolifération des microorganismes, des levures et des moisissures. Pour contrecarrer ce phénomène si le principe actif supporte la chaleur, il faut chauffer pour le ramener à pH voulu .

Gélules
Les gélules sont des cupules ovoïdes creuses à base de gélatine. Elles sont composées de deux cupules qui s’emboitent l’une dans l’autre. L’enveloppe est le plus souvent à base de gélatine ou d’autres substances de consistance adaptée, par exemple le glycérol ou le sorbitol. Elles présentent des avantages suivants :
– administration des produits instables sous forme comprimé ;
– formule facile à fabriquer ;
– fabrication peut être faite aussi bien à l’industrie qu’à l’officine ;
– nombre d’adjuvants plus réduit ce qui facilite les contrôles [52].

FORMES INJECTABLES

˝Les préparations pour usage parentéral sont des produits stériles à être injectés ou implantés dans le corps humain ou animal. Ces médicaments se présentent sous trois formes pharmaceutiques : préparations injectables, préparations injectables pour perfusion et poudres pour préparations injectables. Les préparations injectables sont des solutions, des émulsions ou des suspensions stériles. Elles sont préparées en dissolvant, en émulsionnant ou en dispersant les principes actifs et les adjuvants éventuels dans l’eau pour préparation injectable (EPPI),dans un liquide non aqueux approprié ou dans un mélange de deux liquides, s’ils sont miscibles l’un de l’autre. Les préparations injectables pour perfusion sont des solutions aqueuses ou des émulsions à phase externe aqueuse, exemptes de pyrogènes, stériles et dans la mesure du possible rendus isotoniques au sang. Les poudres pour préparations injectables sont des substances solides, stériles, réparties dans les récipients définitifs ; elles donnent rapidement après agitation, une solution avec un volume prescrit du liquide stérile approprié, une solution pratiquement limpide et pratiquement exempte de particules ou une suspension uniforme.˝ [40] Ces préparations injectables ont des avantages et des inconvénients.
– Avantages
✔ rapidité d’action ;
✔ pas de destruction du principe actif par les sucs digestifs.
– Inconvénients
✔ risque de souillures par des germes responsables d’infection
✔ effet douloureux lors de l’injection ;
✔ nécessité d’un personnel compétent ;
✔ obligation d’un matériel approprié [52].

SUPPOSITOIRES

Les suppositoires sont des préparations de consistance molle ou solide, auxquelles on donne, en les coulant ou en les comprimant dans des moules appropriés, une forme qui facilite leur introduction dans le rectum [51].
– Avantages des suppositoires
✔ diffusion rapide et action rapide, surtout chez l’enfant ou cette voie est réputée aussi rapide qu’une voie intraveineuse [52] ;
✔ pas de détection de goût et de saveur désagréable ;
✔ conservation à milieu ambiant.
– Inconvénients des suppositoires
✔ irritation de la muqueuse rectale pour les principes actifs agressifs,
✔ forme souvent non désirée ;
✔ absorption incomplète de P.A : il subsiste la possibilité d’un effet de premier passage hépatique [18 ; 52].

FORMES PHARMACEUTIQUES APPLIQUEES SUR LA PEAU

Selon la pharmacopée européenne 6.0, ce sont des préparations semi-solides pour application cutanée, destinées à être appliquées sur la peau ou sur certaines muqueuses afin d’exercer une action locale ou transdermique de P.A. Elles sont présentées sous différentes formulations [51].

Pommades

Ce sont des préparations composées d’un excipient monophasé dans lequel peuvent être dissoutes ou dispersées des substances solides ou liquides. Selon la nature de l’excipient, il existe :
– des pommades hydrophiles ;
– des pommades hydrophobes c’est-à-dire lipophiles ;
– des pommades absorbant de l’eau.

Pâtes
Ce sont des préparations semi-solides contenant de fortes proportions de poudre (supérieures à 50%) finement dispersées dans l’excipient.

Crèmes
Appelées souvent émulsions épaisses sont des préparations multiphasiques.

Gels
Ce sont des préparations constituées par des liquides gélifiés à l’aide d’agents gélifiants appropriés. L’application des médicaments via la peau permet d’obtenir :
– une action locale, superficielle : (cas des anesthésiques locaux) ;
– une action profonde en cas d’inflammation ;
– une action systémique surtout avec l’utilisation des anti-angoreux.

L’inconvénient résulte surtout du fait de la difficulté de traversée des principes actifs à la barrière cutanée. Il faut une bonne connaissance à la fois des excipients et des principes actifs pour rendre efficace le médicament [18].

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : GENERALITES SUR LES FORMES PHARMACEUTIQUES
1. FORMES PHARMACEUTIQUES
1.1. FORMES ORALES
1.1.1. Comprimés
1.1.2. Sirops
1.1.3. Gélules
1.2. FORMES INJECTABLES
1.3. SUPPOSITOIRES
1.4. FORMES PHARMACEUTIQUES APPLIQUEES SUR LA PEAU
1.4.1. Pommades
1.4.2. Pâtes
1.4.3. Crèmes
1.4.4. Gels
2. IMPURETES PHARMACEUTIQUES
2.1. Définition
2.2. Origine et nature des impuretés
2.2.1. IMPURETES ORGANIQUES : PRODUITS DE DEGRADATION
2.2.1.1. Nature et problématique de la stabilité des médicaments
2.2.1.2. Origines
2.2.1.2.1. Réaction d’hydrolyse
2.2.1.2.2. Réaction de photodégradation
2.2.1.2.3. Réaction d’oxydoréduction
2.2.1.3. Toxicité des produits de dégradation
2.2.2. IMPURETES INORGANIQUES : LES METAUX LOURDS
2.2.2.1. Nature
2.2.2.2. Origines des métaux lourds dans les produits pharmaceutiques
2.2.2.3. Impact sur l’homme
2.2.3. SOLVANTS RESIDUELS
2.2.3.1. Nature
2.2.3.2. Origines
2.2.3.3. Classification
2.2.3.4. Conséquences sur l’homme
2.2.3.5. Interactions solvents résiduels et molécule (s) active (s)
2.2.4. IMPURETES STEREOCHIMIQUES
2.3. Aspects réglementaires des impuretés
DEUXIEME PARTIE : METHODES DE DOSAGE DES IMPURETES DANS LES FORMES PHARMACEUTIQUES
1. OBJECTIF DE L’ETUDE
2. METHODES DE DOSAGE DES IMPURETES DANS LES FORMES PHARMACEUTIQUES
2.1. METHODES SPECTRALES
2.1.1. Spectrophotométrie (UV-VISIBLE)
2.1.1.1. Principe
2.1.1.2. Appareillage
2.1.1.3. Application à la recherche et au dosage des impuretés : dosage de la benzophénone
2.1.2. Spectrométrie d’émission atomique par plasma à couplage inductif (ICP-AES)
2.1.2.1. Principe
2.1.2.2. Appareillage
2.1.2.3. Application d’ICP-AES : Développement et validation d’une ICPAES en vue d’une monographie dans la pharmacopée américaine
2.1.3. Spectrométrie de masse par plasma à couplage inductif (ICP-MS)
2.1.3.1. Principe
2.1.3.2. Appareillage
2.1.3.3. Application d’ICP-MS
2.1.4. Comparaison de quelques méthodes spectrales
2.1.4.1. Comparaison entre SAA, ICP-AES et ICP-MS
2.1.4.2. Comparaison entre ICP-MS et ICP-AES : Exemple de dosage desmétaux dans les comprimés d’Amphétamine
2.1.5. Résonance Magnétique Nucléaire (RMN)
2.1.5.1. Appareillage
2.1.5.2. Application de la RMN à la recherche et au dosage d’impuretés
2.2. METHODES SEPARATIVES
2.2.1. METHODES CHROMATOGRAPHIQUES
2.2.1.1. Principe général
2.2.1.2. Chromatographie Liquide Haute Performance (CLHP)
2.2.1.2.1. Appareillage
2.2.1.2.2. Applications de la CLHP : Détermination d’impuretés stéréochimiques
2.2.1.3. Chromatographie en Phase Gazeuse (CPG)
2.2.1.3.1. Appareillage
2.2.1.3.2. Applications de la CPG au dosage des impuretés
2.2.1.4. Chromatographie ionique (CI)
2.2.2. Electrophorèse Capillaire (EC)
2.2.2.1. Principe
2.2.2.2. Appareillage
2.2.2.3. Applications de l’EC pour la recherche et le dosage des impuretés
2.3. ELECTROCHIMIE : LA POLAROGRAPHIE
2.3.1. Polarographie impulsionnelle différentielle (DPP)
2.3.1.1. Principe
2.3.1.2. Application de la DPP pour le dosage de la benzophénone dans les capsules et les suspensions de phénytoïne
2.3.2. Polarographie à redissolution anodique
2.3.2.1. Principe
2.3.2.2. Application de la polarographie à redissolution anodique
3. DISCUSSION
CONCLUSION

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