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Généralités sur les dendrimères et sur la 2,4 diaminoptéridine
Définitions
Dendrimères
Les dendrimères constituent une classés de macromolécules organiques synthétiques. Le terme «dendrimère» provient du préfixe grec «dendron» qui signifie «arbre».Leur forme reprend celle des branches d’un arbre. Ils constituent une sous-famille des polymères car ils possèdent des caractéristiques similaires. Ils sont constitués d’une séquence répétitive de monomères, appelés « unités de branchement », à partir d’un cœur multifonctionnel de façon radiale et répétitif. Ces types de molécules ont été décrits pour la première fois par Vögtle et coll. en 1978. Les premières structures dendritiques qui ont attiré l’attention générale sont les dendrimères PAMAM développés par Tomalia et coll.
Ces dendrimères PAMAM qui font l’objet de notre étude sont construits à partir d’une molécule de départ qui peut être l’éthylènediamine ou l’ammoniac. Cette molécule initiatrice donne, après une répétition d’une série de réaction, une structure de ramification sphérique .Ce processus se répète, des couches successives sont ajoutées, symbolisant la génération qui est le point focal lors du passage du centre vers la surface du dendrimère.
Les différents types de dendrimères
Les dendrimères peuvent être classé en trois catégories :
Les dendrimères cationiques
Ces dendrimères à surface cationiques ont tendance à déstabiliser la membrane des cellules. Leur cytotoxicité dépend de leur capacité à exposer leur surface cationique et au degré de substitution des amines.
Les dendrimères anioniques
Contrairement aux dendrimères cationiques, les dendromètres à surface anionique sont peu ou même non toxiques. Les dendrimètres PAMAM avec des groupes anioniques à leur surface ont une cytotoxicite très inferieure sur les cellules Caco-2(cellules d’adénocarcinonme du colon humain) à celle des dendromètres cationiques. Ces dendrimères n’ont aucune activité hémolytique ni cytotoxique pour une variation de concentration.
Les dendrimères neutres
La surface des dendrimeres peut être modifiée afin qu’ils soient neutres et solubles dans l’eau.
Définition de la 2,4-diaminoptèridine
La ptéridine est un composé aromatique bicylclique, composé d’un noyau de pyrazine fusionné avec un cycle de pyrimidine. Les ptéridines sont identifiées pour la première fois dans les années 1930 par le chimiste allemand Heinrich Otto Wieland dans l’aile des papillons qui leur donnent leur nom en référence au mot grec pteron, aile. Ainsi, la 2,4-diaminoptéridine est un dérivé de la ptéridine substitué aux positions 2 et 4 par des groupements amines. C’est un composé biologiquement actif contre le paludisme. Elle agit par inhibition des la synthèse des folâtes.
Structures et intérêt
Les dendrimères PAMAM
Leur structure comme pour tous les dendrimères est basée fondamentalement sur trois paramètres structuraux qui sont :
❖ Le cœur central qui est le point focal des motifs connecteurs. Il est constitué d’atomes, de petites ou même de grandes molécules organiques d’intérêt biologique.
❖ Des branches qui sont connectées au cœur. Elles sont constituées d’une répétition des unités qui possèdent au moins un point de jonction et organisées de façon radiale pour former une série de couches concentriques appelées « générations ».
❖ Du nombre de groupes fonctionnels terminaux .Ces derniers sont généralement localisés à la surface du dendrimère et ils jouent un rôle important dans les propriétés physico-chimiques et chimiques du dendrimère. Le nombre de groupes terminaux localisés à la périphérie du dendrimère dépend de la multivalence du cœur et des points de divergence nommés respectivement Nc et Nd. Il dépend aussi du nombre de génération (G) et est égal au produit NcxNdxG. La périphérie est l’espace entre le dernier point de divergence et la surface.
Les dendrimères PAMAM possèdent, en dehors de ses trois principaux éléments, des cavités formées à l’intérieur de cette géométrie particulière qui constituent une partie essentielle des dendrimères. Ces cavités peuvent également contenir des petites molécules pour former des « boîtes » dendritiques. Leur accessibilité dépend de la nature du solvant. Elles permettent d’encapsuler des molécules hôtes de taille raisonnable.
Présentation des dendrimères PAMAM G1 et G2
Les dendrimères PAMAM sont une classe de dendrimère constituée de sous-unités ramifiées de façon répétitive amide et amine fonctionnalisé. Ils représentent la famille de Tomalia et ses collaborateurs qui ont décrit cette voie synthétique d’obtention de cette classe de macromolécules nommées dendromètre PAMAM. Ils possèdent une architecture arborescente hyper-ramifiée. Leur efficacité pour une application dans le développement de médicaments, la biochimie et dans la nanotechnologie est due à leur biocompatibilité, leur contrôle structurel, leur fonctionnalisabilité ainsi que leur faible coût de synthèse. La combinaison d’amine de surface et d’amide au sein de leur structure fait que ces dendrimères ont une biocompatibilité supérieure à celle des autres types de dendrimères. Cela peut être s’expliqué par le fait que ces motifs de liaisons donnent aux dendrimères PAMAM des propriétés voisines à celles des protéines globulaires. Les molécules utilisées comme initiatrice centrale de cette classe de dendrimères peuvent varier mais l’utilisation de l’éthylène diamine et de l’ammoniac est plus fréquente. L’accroissement externe de leur structure se fait en alternant deux types de réactions qui sont une réaction de Michael de la surface à terminaison amino sur l’acrylate de méthyle suivie d’une réaction d’amidation des fonctions esters méthyliques par un excès d’éthylène diamine. La terminaison de chaque série de réaction entraine la formation d’une nouvelle génération. Ainsi la réaction continue jusqu’à l’obtention du dendrimère à génération bien définie.
Intérêt des dendrimères PAMAM
Grace à leurs architectures et leurs multifonctionnalités, les dendrimères sont des outils très intéressant dans plusieurs domaines d’applications.
➤ Ils peuvent être utilisés dans le domaine de la thérapie anticancéreuse par capture de neutrons. Leurs applications dans le domaine biomédical connaissent un succès particulier. En effet, certains dendrimères ont des activités antivirales, antibactériennes ou antitumorales. Les fonctions amines primaires contenues dans leurs structures, après avoir subi une protonation, peuvent participer aux interactions électrostatiques entre des molécules de charges négatives. Par contre les fonctions amines tertiaires dans leurs structures se comportent comme étant des capteurs de protons en rendant tampon le milieu cellulaire particulièrement le milieu acide des endosomes entrainant ainsi une facilitation de la libération des acides nucléiques. Ce phénomène de libération de protons est connu sous le nom d’éponge à protons. Les dendrimères PAMAM que nous étudions ont aussi des propriétés médicamenteuses intrinsèques. En effet, ils ont la capacité d’éliminer les agrégats de protéines prions, les agrégats de protéines mortels responsables de l’encéphalopathie spongiforme bovine (maladie de la vache folle) et de la maladie de Creutzfeldt-Jakob chez l’homme.
➤ Ils sont aussi de véritables nanovecteurs efficaces pour le transport d’agents de diagnostic, de médicaments ou de matériel génétique, soit par encapsulation, soit par conjugaison chimique. Ainsi les dendrimères PAMAM qui font l’objet de notre étude sont un exemple typique d’agents de transport. Ils ont une capacité de pénétration dans une large gamme de lignées cellulaires d’où leur utilisation pour l’administration de médicaments et l’administration de gènes. Ces caractéristiques structurales font que les dendrimères PAMAM sont de véritables vecteurs de choix pour une transfection efficace. Ils peuvent être aussi fonctionnalisés en surface par des molécules thérapeutiques. Cette méthode de fixation en surface donne des complexes solubles et stables capables de cibler sélectivement des cellules défectueuses ou pour soigner une maladie sans pour autant libérer prématurément la molécule thérapeutique en charge. Leur architecture leur confie aussi des propriétés d’encapsulation de médicaments afin d’avoir une meilleure efficacité de ces derniers et de les transporter jusqu’à leur cible.
Structure de la 2,4-diaminoptèridine
Cette molécule appartenant à la famille des antipaludiques est un inhibiteur de la synthèse des folates en se fixant sur la dihydrofolate réductase. En effet, différents germes comme les bactéries et le plasmodium synthétisent eux-mêmes de l’acide foliques. La présence d’un tel antipaludique entraine le blocage de deux étapes du cycle de la synthèse de l’acide folique synthétisé par le plasmodium. Ce qui entraine une inhibition du développement de ce parasite dans l’organisme.
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Table des matières
Introduction
Chapitre I : Généralités sur les dendrimères et sur la 2,4 diaminoptéridine
I .1-Définitions
I .1.1-Dendrimères
I.1.1.1-Les différents types de dendrimères
I.1.1.1.1-Les dendrimères cationiques
I.1.1.1.2-Les dendrimères anioniques
I.1.1.1.3-Les dendrimères neutres
I .1.2-Définition de la 2,4-diaminiptèridine
I.2-Structures et intérêt
I .2.1-Les dendrimères PAMAM
I.2.1.1-Présentation des dendrimères PAMAM G1 et G2
I.2.1.2-Intérêt des dendrimères PAMAM
I.2.2-Structure de la 2,4-diaminoptèridine
I.3-Propriétés des dendrimères
I.3.1.1-Toxicité in vitro
I. .3.1.2-Toxicité in vivo
I.3.2-L’effet du solvant
Chapitre II : Synthèse des dendrimères PAMAM G1 et G2 et de la 2,4-diaminoptéridine et intérêt de fonctionnalisation par la 2,4-diaminoptéridine
II.1-Synthèse des dendrimères PAMAM G1 et G2
II.1.1-Synthèse divergente
II.1.1.1-Etape de la synthèse divergente
II.1.1.2-Limites de cette méthode
II.1.2.1-Etape de la synthèse
II.1.2.2-Limites de cette de méthode
II.1.2.3-Elimination des impuretés
II.2-Synthèse de la 2,4-
II.3-Fonctionnalisation des dendrimères PAMAM G1 et G2 par la 2,4- diaminoptéridine
II.3.1-Principe de la fonctionnalisation
II.3.2-Intérêt de la fonctionnalisation des dendrimères PAMAM G1 et G2 par la 2,4-diaminoptéridine
II.3.3-Méthode de fonctionnalisation des dendrimères PAMAM par la 2,4-diaminiptéridine
II.3.3-Résultats et discussion
Conclusion et perspectives
REFERENCES
