GENERALITES SUR LE SYNDROME DE GOUGEROTSJÖGREN

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La glande sous-maxillaire

Encore appelée glande sous-mandibulaire ou submandibulaire, c’est aussi une glande paire. Elle est la deuxième en volume parmi les glandes salivaires principales, pesant 6 à 8g [54].
De la taille d’une grosse amande, la glande se situe à l’angle cervico-mandibulaire, à la fois cervicale sus-hyoïdienne latérale et pelvienne. L’image de profil de la glande se projette à cheval sur le bord basilaire de la mandibule. De face, la partie haute de la glande est moulée sur la fossette sous-mandibulaire de la face interne de la mandibule (Figure 3).
La sécrétion salivaire est drainée par le canal de Wharton, qui mesure 2 à 3 mm de diamètre pour 4 à 6 cm de longueur. Le canal émerge verticalement de la glande pour ensuite se couder à angle droit au niveau du pôle supérieure de la glande. Il s’engage ensuite entre le muscle hyoglosse en dedans et le muscle mylohyoïdien en dehors pour s’ouvrir sur la muqueuse sublinguale juste en dehors de la base du frein de la langue [40, 54].
Les nerfs proviennent du ganglion sous-maxillaire, du nerf lingual et de la corde du tympan [54].
La vascularisation est assurée par les vaisseaux faciaux, et l’artère faciale qui laisse une empreinte variable à la partie cranio-dorsale de la glande.

La glande sublinguale

C’est la plus petite des glandes salivaires principales, de coloration grise rose pesant 2 à 3g. Il s’agit aussi d’une glande paire, étendue de chaque coté du plancher buccal en un amas d’une vingtaine de lobules glandulaires sur environ 2,5 à 3cm entre la branche horizontale de la mandibule en dehors et le canal da Wharton en dedans (Figure 3).
La sécrétion salivaire est assurée par le plus gros des canaux excréteurs de l’amas glandulaire sublingual, c’est le canal de Rivinus ou de Bartholini. Ce canal s’ouvre habituellement juste à l’ostium du canal de Wharton ; dans certains cas, il peut se jeter dans ce dernier et la glande sublinguale apparaît alors à la sialographie comme un lobe sus-mylo-hyoïdien de la glande sous-mandibulaire [40, 54].

LES GLANDES SALIVAIRES ACCESSOIRES

Elles sécrètent 8 à 10% de la salive totale en 24 heures. Elles sont disséminées dans les muqueuses buccales hormis les gencives et la région antérieure du palais [40,51].
Selon leur topographie, on distingue :
− les glandes labiales situées sur la muqueuse endo-buccale des lèvres (celles des lèvres inférieures sont particulièrement faciles à prélever pour la biopsie). (Figure 4).
− les glandes jugales, dont celles qui entourent l’ostium du canal de Sténon sont dites glandes molaires.
− les glandes palatines et vélaires.
− les glandes du trigone rétromolaire.
− les glandes linguales, les unes dorsales dites de Von Ebner, les autres marginales dites de Weber.
− les glandes de la muqueuse sublinguale.
Glande salivaire labiale

RAPPELS HISTOLOGI QUES

Les glandes salivaires sont des entités exocrines de structure acineuse ou tubulo-acineuse. Elles sont séreuses (parotide et glandes de Von Ebner), muqueuses (glande sublinguale et autres glandes salivaires accessoires) ou séro-muqueuses (glande sous-maxillaire).
Le parenchyme salivaire est essentiellement composé d’acini et de canaux collectant le produit de la sécrétion. Un ensemble d’acini forme un lobule, plusieurs lobules forment un lobe et la réunion des lobes constitue la glande [25, 40, 25].
Le lobule glandulaire est composé d’un ensemble d’acinus, d’un canal ou pièce intercalaire, d’un canal strié et canal excréteur (Figure 5).
Ces éléments sont supportés par un tissu conjonctivo-vasculaire peu abondant et ne contenant pas de cellules inflammatoires.
1-coupe transversale d’un acinus séreux, 2-coupe transversale d’un acinus muqueux, 3- coupe transversale d’un canal intercalaire, 4-coupe transversal d’un canal strié, 5-coupe transversale des cellules myo-épithéliales, 6-coupe transversale d’un croissant séreux

LES ACINI

Ils sont formés de cellules épithéliales et de cellules myo-épithéliales.
™ Les cellules épithéliales sont de nature variable. Elles peuvent être séreuses et sécréter une salive riche en amylases et en enzymes protéolytiques ou muqueuses et produire une salive riche en muccopolysaccharides [25].
™ Les cellules myo-épithéliales sont des cellules contractiles, de forme multipolaire contenant de nombreuses myofibrilles. Leur rôle n’est pas primordial, mais elles contribuent à l’afflux rapide de la salive lors des repas en particulier [24, 25].
Selon le type de glandes, les cellules seront de type muqueux (riche en polysaccharides, acides et pauvres en protéines) ou séreux (riches en protéines et pauvres en polysaccharides).
ƒ les cellules muqueuses se caractérisent par un noyau en position basale ainsi que d’abondants ergastoplasmes tandis qu’en position apicale, se situent de nombreuses vacuoles qui se constituent pendant la période de repos pour se déverser par exocytose dans la lumière lors de la stimulation. De nombreuses mitochondries sont disséminées dans la cellule [24].
ƒ les cellules séreuses ne diffèrent des précédentes que par leur taille plus réduite et par le moindre volume occupé par leurs vacuoles. Ces cellules possèdent des vacuoles à amylase [24].

LA PIECE INTERCALAIRE

Encore appelée zone transitionnelle, elle est formée de cellules épithéliales, de cellules myo-épithéliales, d’une membrane basale et joue essentiellement un rôle de régénération [25].
Les cellules des canaux intercalaires sont cuboïdes. Elles présentent peu d’ergastoplasmes et de vacuoles, mais contiennent de nombreuses mitochondries [24].

LE CANAL STRIE INTRA LOBULAIRE

Il assure les échanges d’électrolytes entre le sang et la salive. Les cellules des canaux striés possèdent un noyau central, de profondes digitations et de nombreuses petites vacuoles. Les nombreuses mitochondries suggèrent l’existence d’une activité énergétique intense [24, 25].

LES CANAUX EXCRETEURS EXTRA LOBULAIRES

Ils sont bordés en surface par un revêtement cylindrique pouvant présenter des zones de métaplasie malpighienne près de leur abouchement buccal [25].

RAPPELS PHYSIOLOGIQUES

PHYSIOLOGIE DE LA SECRETION SALIVAIRE

La salive mixte ou totale résulte d’un mélange du produit de sécrétion des glandes parotides, submandibulaires, sublinguales et des glandes accessoires des muqueuses labiale, palatine, linguale et jugale. Le volume de salive sécrété par l’ensemble des glandes salivaires est en moyenne de 1000 à 1500 ml par 24 heures en dehors de toute stimulation. A cette salive séro-muqueuse, se mélange le fluide gingival qui représente 0,1% du volume salivaire total [40, 51].
Au repos (sécrétion non stimulée), les glandes submandibulaires sécrètent 70% de la salive ; les glandes parotides 20% et les glandes sublinguales 5%.
Pendant la gustation (sécrétion stimulée acide), les glandes submandibulaires sécrètent 60% de la salive, les glandes parotides 31% et les glandes sublinguales 3%.
Pendant la mastication (sécrétion stimulée mécanique), les glandes submandibulaires produisent 30% de la salive, les glandes parotides 60% et les glandes sublinguales 5%.
Au cours du sommeil, les glandes parotides ne sécrètent pas ; les glandes submandibulaires produisent 45 à 80% de la salive et les glandes sublinguales 10%. Les caractères physico-chimiques de la salive sont plus facilement obtenus grâce à son potentiel hydrogène (pH), qui varie entre 6,7 et 8,5 chez l’homme dans les conditions normales [21, 51].

COMPOSITION DE LA SALIVE [51, 12]

L’eau est le constituant principal ; elle représente 99% de la salive. Le restant soit 1% est constitué d’éléments organiques et minéraux qui confèrent à la salive des propriétés biologiques indispensables au maintien de l’homéostasie bucco-dentaire.
Les constituants organiques (2,4 g⁄l) sont surtout des protéines pouvant être extrinsèques issues du sérum et les intrinsèques synthétisées par la glande.
ƒ les protéines extrinsèques sont des albumines sériques, des immunoglobulines (Ig) de type IgA, IgG, IgM et des alpha et bêtaglobumines. Les IgA de concentration plus importante ont un rôle dans le contrôle immunologique des bactéries.
ƒ les protéines intrinsèques sont :
− l’amylase, la DNase, la RNase, différentes protéases. Ce sont des enzymes qui participent à la dégradation du bol alimentaire.
− le lysosyme, la peroxydase, la lactoferrine ; ce sont des enzymes antibactériennes.
− la kallicréine, enzyme ayant un rôle dans la vasodilatation des glandes salivaires.
− les mucoprotéines et glycoprotéines qui constituent la mucine, facilitent l’ingestion du bol alimentaire en l’imprégnant et en l’enrobant de cette mucine.
− le statherine pour la reminéralisation.
− des substances à activité humorale.
D’autres substances de moindre signification sont contenues dans la salive comme des acides aminés, des catabolites nitrés et des peptides [12, 51].
Les constituants inorganiques (2,5 g/l) sont :
− le sodium, le chlore, le potassium ;
− les bicarbonates qui sont impliqués dans la régulation du pH : pouvoir tampon ;
− les thiocyanates qui sont bactériostatiques ;
− les halogènes (iode, brome, fluor) ;
− les phosphates ;
− le calcium sécrété activement par la glande et qui aurait un rôle dans l’exocytose.

ROLES DE LA SALIVE [40, 51]

La salive joue trois rôles principaux : la digestion, la protection et l’émonction.

La digestion

La salive intervient dans la digestion par :
− Son action chimique due à l’amylase salivaire (sécrétée par les glandes parotides) sur les glucides pour donner des sucres simples directement assimilables.
− Son action mécanique : elle permet la formation et la déglutition du bol alimentaire grâce aux substances mucilagineuses qu’elle contient.
− Son rôle gustatif : elle solubilise les substances sapides, étape indispensable à leur fixation sur les récepteurs gustatifs. La salive des glandes accessoires palatines joue un rôle important dans la physiologie du goût, ce qui pourrait éclairer les troubles du goût dont se plaignent les porteurs de prothèse à plaque palatine.

La protection

Elle est de deux types :
Mécanique : la mucine protège la muqueuse buccale contre le dessèchement, les substances toxiques et irritantes présentes dans les aliments et les enzymes bactériennes. Elle assure également la lubrification des muqueuses, indispensable aux fonctions de déglutition et de phonation. Enfin, le flux salivaire amplifié par le mouvement des lèvres et de la langue assure un nettoyage mécanique des surfaces muqueuses et dentaires, éliminant en partie la flore pathogène. Chimique : d’une part, la salive inhibe les phénomènes de déminéralisation, grâce aux ions phosphates et bicarbonates qui contrôlent la neutralité du pH salivaire. D’autre part, elle renforce la charge minérale de surface par diffusion d’éléments tels que le calcium, les phosphates, le fluor, augmentant ainsi la dureté de l’émail.

L’émonction

Le rôle d’émonction par la salive concerne les produits endogènes comme l’urée, l’acide urique le glucose, les corps cétoniques ou des substances exogènes toxiques ou médicamenteuses (mercure, plomb, iodure, brome, argent, acide salicylique, antibiotiques).

GENERALITES SUR LE SYNDROME DE GOUGEROT-SJÖGREN

DEFINITION

Le syndrome de Gougerot-Sjögren est une exocrinopathie auto-immune caractérisée sur le plan clinique par l’association d’une kératoconjonctivite sèche, d’une xérostomie et de manifestations générales de nature immuno-inflammatoire. Le syndrome sec est la conséquence d’une infiltration lymphocytaire majoritairement CD4, de la plupart des glandes exocrines, affectant principalement les glandes lacrymales et salivaires, entraînant des altérations progressives du parenchyme glandulaire [31].
Sa définition initialement clinique a été étendue à une série de six critères préliminaires [42]:
− la sécheresse oculaire
− la sécheresse buccale
− le test de Schirmer ou rose bengale positif(s)
− l’histopathologie des glandes salivaires accessoires : score de Chisholm 3
− les anomalies paracliniques : sialographique, scintigraphique, debitmétrique
− la présence d’anticorps anti-SSA ou SSB, du facteur antinucléaire (FAN) et du facteur rhumatoïde (FR).
Seule la présence de quatre des six critères est nécessaire au diagnostic.

FACTEURS ETIOLOGIQUES

La cause exacte du SGS primaire est inconnue [29]. Le SGS est considéré dans la littérature comme relevant d’un mécanisme multifactoriel et les facteurs étiologiques incriminés sont d’ordre génétique, agissant de concert avec les facteurs immunologiques, endocriniens et environnementaux infectieux, toxiques, voire psychologiques.

FACTEURS GENETIQUES [34, 37]

L’existence d’une susceptibilité génétique au SGS est attesté par :
ƒ Le caractère familial du SGS qui comme pour les autres maladies auto-immunes est connue depuis longtemps. La prévalence familiale du SGS varie entre 25 et 50% alors que la prévalence dans la population générale varie selon les méthodes diagnostiques de 0,44 à 2,6%.
ƒ La prévalence plus grande de la maladie chez les jumeaux est de 15% chez les jumeaux hétérozygotes et de 50% chez ceux homozygotes.

FACTEURS ENVIRONNEMENTAUX [10, 34, 39, 68]

Ils sont multiples et variés et sont capables de déclencher ou d’aggraver le SGS :
™ Les facteurs infectieux :
Il s’agit d’agents infectieux retrouvés de manière significative dans les glandes salivaires ou dans le sang des patients souffrants du SGS. Ces agents infectieux pourraient initier la maladie par des mécanismes de mimétisme moléculaire. Il s’agit :
− des virus : ceux les plus incriminés sont le virus d’Epstein-Barr, les rétrovirus et le virus de l’hépatite C.
− des bactéries : celles susceptibles de jouer un rôle sont les Mycobactéries et Escherichia coli
− des parasites.
™ Les médicaments :
Ils constituent l’une des principales causes de syndrome sec, notamment chez les sujets âgés de plus de 65ans. Les médicaments les plus incriminés sont l’atropine et les antihistaminiques. Il faut aussi noter que la radiothérapie de la tête et du cou à des conséquences importantes sur le flux salivaire.

FACTEURS HORMONAUX [30]

Il semble pour l’ensemble des hormones, que l’anomalie relève beaucoup plus de l’altération du rythme de la sécrétion hormonale que de son taux basal qui serait normal. La ménopause est donc responsable d’un syndrome sec essentiellement vaginal.

FACTEURS PSYCHOLOGIQUES [30]

De nombreux facteurs psychosociaux influencent le profil de la maladie. C’est le cas de la fibromyalgie, qui reste fréquemment associée au SGS. Le stress, l’anxiété, la dépression peuvent provoquer un syndrome sec.

EPIDEMIOLOGIE

FREQUENCE

La plupart des études disponibles [27, 31, 33], placent le SGS au second rang au sein des connectivites, derrière la polyarthrite rhumatoïde. La fréquence du SGS est difficile à déterminer compte tenu du fait qu’il n’ y a pas eu d’études systématiques. Elle varie en fonction des populations d’étude et des critères de classification utilisés.

SEXE

Toutes les études rapportent d’une façon quasi-unanime une prédominance féminine variant entre 89% et 95%, soit environ 9 femmes pour 1 homme [46].

AGE

L’age moyen de survenue de l’affection se situerait constamment en péri ménopause c’est-à-dire entre 40 et 50 [46].
Les extrêmes varient de 2 ans à 83 ans.

RACE

Il ne semble pas exister de prédominance raciale [46].

FORMES FAMILIALES

LISH en 1937 cité par KAPLAN [35] faisait état de 12 cas sur trois générations. Par ailleurs, on trouve parmi les parents des patients atteints de SGS, des symptômes appartenant à la même constellation pathologique : surtout la PR, les connectivites diverses ou les anomalies biologiques.

INFLUENCE SOCIO-ECONOMIQUE

La gravité du SGS pourrait en partie résulter des conditions socio-économiques et du niveau d’éducation. Les formes sévères sont souvent le fait des sujets peu fortunés et peu éduqués, ce qui explique la fréquence des formes compliquées liées soit au retard à la consultation, soit lors de rupture du traitement.

CIRCONSTANCES DE DECOUVERTE

Elles sont variables mais peuvent se résumer en 3 situations :
ƒ Soit il existe un syndrome sec caractéristique pouvant être inaugural ou évolutif d’une pathologie auto-immune (PR par exemple) connue susceptible de s’associer à un SGS.
ƒ Soit l’affection est découverte à l’occasion du bilan d’une manifestation extra glandulaire : manifestation articulaires, musculaires ou viscérales (fibrose pulmonaire).
ƒ Soit le syndrome sec est suspecté en présence de l’un des signes
biologiques suivants : syndrome inflammatoire inexpliqué, hypergammaglobulinémie polyclonale, une cytopénie chronique et des anomalies immunologiques diverses.

SIGNES CLINIQUES

L’atteinte glandulaire est le principal mode de révélation de la maladie s’exprimant par une xérostomie et/ou une xérophtalmie. Plus rarement, c’est une manifestation extra glandulaire qui est inaugurale, alors que parfois même le syndrome sec est absent cliniquement [27].

MANIFESTATIONS GLANDULAIRES

L’ensemble des glandes exocrines est concerné, siège d’un infiltrat de cellules lymphocytaires et plasmocytaires. Cette inflammation glandulaire peut s’exprimer cliniquement par la survenue d’épisodes de fluxion des glandes salivaires principales (parotides et/ou sous maxillaires, plus rarement de glandes lacrymales). Ces épisodes de fluxion sont un témoin d’évolutivité de la maladie [27, 35].

Xérophtalmie [27, 38]

Les symptômes oculaires doivent être recherchés de façon systématique par un interrogatoire orienté. Les signes les plus évocateurs sont : une sensation de brûlures oculaires, une impression de corps étranger ou de sable intra oculaire, une sensation de sécheresse oculaire avec absence de larmes sous l’influence d’agents irritants (oignons) ou des émotions et la présence de sécrétions épaisses collant parfois les paupières le matin.
Les signes physiques s’observent dans les syndromes secs déjà sévères : les conjonctives deviennent rouges et enflammées et la fréquence du clignement augmentée. Le matin, les culs-de-sac palpébraux sont le siège de sécrétions épaisses, collantes, parfois purulentes. L’hyposécrétion lacrymale entraîne une atteinte épithéliale, cornéenne et conjonctivale qui sera quantifiée. Dans les cas graves, celle-ci évolue vers l’ulcération ou, plus rarement, la perforation de la cornée.

Table des matières

 INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : REVUE DE LA LITTERATURE
I- Historique
II – Rappels sur les glandes salivaires
II.1- Rappels anatomiques
II.1.1- Les glandes salivaires principales
II.1.1.1- LA GLANDE PAROTIDE
II.1.1.2- La glande sous-maxillaire
II.1.1.3- La glandes sublinguale
II.1.2- Les glandes salivaires accessoires
II.2- Rappels histologiques
II.2.1- Les acini
II.2.2- La pièce intercalaire
II.2.3- Le canal strié intra lobulaire
II.2.4- Les canaux excréteurs extra lobulaires
II.3- Rappels physiologiques
II.3.1- Physiologie de la sécrétion salivaire
II.3.2- Composition de la salive
II.3.3- Rôles de la salive
III- GENERALITES SUR LE SYNDROME DE GOUGEROTSJÖGREN
III.1- Définition du SGS
III.2- Facteurs étiologiques
III.2.1- Facteurs génétiques
III.2.2- Facteurs environnementaux
III.2.3- Facteurs hormonaux
III.2.4- Facteurs psychologiques
III.3- Epidémiologie
III.3.1- Fréquence
III.3.2- Sexe
III.3.3- Age
III.3.4- Race
III.3.5- Formes familiales
III.3.6- Influence socio-économique
III.4- Circonstances de découvertes
III.5- Signes cliniques
III.5.1- Manifestations glandulaires
III.5.1.1- La xérophtalmie
III.5.1.2- La xérostomie
III.5.2- Manifestations extra glandulaires
III.5.2.1- Manifestations musculo-squelettiques
III.5.2.2- Manifestations cutanées
III.5.2.3- Manifestations neurologiques
III.5.2.4- Manifestations pulmonaires
III.5.2.5- Manifestations rénales
III.5.2.6- Manifestations vaginales et vulvaires
III.5.2.7- Manifestations ORL
III.5.2.8- Manifestations digestives
III.5.2.9- Atteintes diverses
III.6- Evolution
III.7- Formes cliniques
III.7.1- Selon le terrain
III.7.2- Les formes nosologiques
III.8- Données paracliniques
III.8.1- Anomalies biologiques
III.8.2- Anomalies immunologiques
III.8.3- Les examens d’imagerie médicale
III.8.4- Les examens explorant les glandes salivaires et lacrymales
III.8.4.1- Exploration de la fonction lacrymale
III.8.4.1.1- Le test de Schimer
III.8.4.1.2- Le test au rose Bengale
III.8.4.1.3- L’examen biomicroscopique
III.8.4.2- Exploration de la xérostomie
III.8.4.2.1- La mesure du débit salivaire
III.8.4.2.2- La mesure du PH du milieu buccal
III.8.4.2.3- La sialographie
III.8.4.2.4- La scintigraphie
III.8.4.2.5-La biopsie des glandes salivaires accessoires
IV- DIAGNOSTIC
IV.1- Diagnostic positif
IV.2- Diagnostic étiologique
IV.3- Diagnostic differentiel
IV.3.1- Principales causes d’hyposécrétion lacrymale
IV.3.2- Principales causes de kératoconjonctivite sèche
IV.3.3- Principales causes d’hyposialie et de xérostomie
IV.3.4- Principales causes de tuméfaction parotidienne
IV.3.5- Circonstances pouvant simuler le SGS
V- TRAITEMENT
V.1- Information et éducation des malades
V.2- Mesures hygiéno-diététiques
V.2.1- Traitements adjuvants de la xérophtalmie
V.2.2- Traitements adjuvants de la xérostomie
V.3- Traitement local
V.3.1- Traitement local de la xérophtalmie
V.3.2- Traitement local de la xérostomie
V.3.3- Traitement local des autres syndromes secs
V.4- Traitement général
V.4.1- Traitement général du syndrome sec
V.4.2- Traitement général des manifestations systémiques
DEUXIEME PARTIE : TRAVAIL PERSONNEL
I-JUSTIFICATION ET INTERET
I.1- Justification
I.2- Intérêt
II- OBJECTIFS DE L’ENQUETE
II.1- Objectif général
II.2- Objectif spécifique
III- MATERIEL ET METHODE
III.1- Matériel
III.1.1- Type et cadre d’étude
III.1.2- Critères d’inclusion et d’exclusion
III.2- Méthodologie
III.2.1- Enquête
III.2.2- Exam clinique
III.2.3- Analyse des donné
IV- RESULTATS
IV.1- Population d’étude
IV.1.1- Répartition selon le sexe
IV.1.2- Répartition selon l’âge
IV.1.1- Répartition selon la profession
IV.2- Circonstances de découvertes
IV.2.1- Répartition selon la notion de facteur déclenchant
IV.2.2- Répartition selon le motif de la consultation
IV.3- Antécédents du patient
IV.3.1- Répartition selon la notion familiale du SGS
IV.3.2- Répartition selon la notion de rhumatisme dans l’enfance
IV.3.3- Répartition selon la notion d’avortement
IV.4- Affections bucco-dentaires
IV.4.1- Symptômes buccaux
IV.4.2- Etat de la muqueuse buccale
IV.4.3- La chéilite angulaire
IV4.4.4- Etat de la langue
IV.4.5- Etat du parodonte
IV.4.6- Qualité de l’hygiène bucco-dentaire
IV.4.7- Etat des dents
IV.5- Les manifestations extra buccales
IV.5.1- Symptômes oculaires
IV.5.2- Manifestations articulaires
IV.6- Les tests du diagnostic du SGS
IV.6.1- Le pH du milieu buccal
IV.6.2- Le test au sucre
IV.6.3- La biopsie des glandes salivaires accessoires
IV.7- DIAGNOSTIC
IV.7.1- Répartition selon le type de SGS
IV.7.2- Répartition selon la connectivite associée en cas de SGS secondaire
IV.7.3- Répartition selon la durée du SGS
IV.8- Traitement IV.9- Corrélation entre les résultats de l’anatomie pathologique et le type de SGS
IV.10- Corrélation entre les résultats de l’anatomie pathologique et les principaux signes buccaux
V- Discussion
V.1- Population d’étude
V.2- Motif de consultation et antécédents
V.3- Affections bucco-dentaires
V.4- Les tests du diagnostic
V.5- Diagnostic
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES

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