Soutenance mémoire
La circulation de médicament de mauvaise qualité, mal fabriqué ou contrefaits, représente une menace permanente pour la santé publique. Ce trafic semble s’être s’aggraver au cours des derniers années et touche plus particulièrement les pays en développement. Les médicaments contrefaits tuent plus de 700 000 personnes par an selon l’Institut de recherche sur les médicaments contrefaits (IRACM,2013).
La contrefaçon médicamenteuse peut concerner aussi bien des produits de marque que des produits génériques. Les médicaments contrefaits peuvent :
➤ Contenir de bons ingrédients ;
➤ Contenir de mauvais ingrédients ;
➤ Ne pas contenir de PA ;
➤ Contenir un PA en quantité insuffisante ;
➤ Avoir un conditionnement qui a été falsifié.
Généralités sur le sulfate de salbutamol
Structure
Obtention du sulfate de salbutamol
Le salbutamol a été développé à partir d’un transmetteur naturel, la noradrénaline (SIDLER-MOIX, 2004).
Les substances adrénergiques sont utilisées dans le traitement de l’asthme depuis le début du siècle. La noradrénaline stimulant les récepteurs alpha et beta, une molécule se liant plus spécifiquement aux récepteurs beta est recherchée afin de diminuer les effets indésirables. En 1941, le remplacement d’un hydrogène sur l’amine par un groupement isopropyl, permet la création du premier beta 2 adrénergiques, l’isoprénaline.
Ainsi à partir de l’isoprénaline, le salbutamol a été développé vers les années 60, en remplaçant le groupement isopropyl par un groupement t-butyl et l’alcool du groupement aromatique par un méthanol. (Cullum, V.A., et al.,1969).
Propriétés physico-chimiques :
Le sulfate de salbutamol de nom chimique 4-[2-(tert-butylamino) -1- hydroxyethyl]-2-(hydroxymethyl)phenol;sulfate, est une poudre blanche et inodore, très soluble dans l’eau et légèrement soluble dans l’éthanol, le chloroforme et l’éther.
Mécanisme d’action
Le salbutamol est un agoniste des récepteurs bêta-adrénergiques présentant une action beaucoup plus sélective sur les récepteurs bêta-2. En pneumologie, après inhalation, le salbutamol exerce une action stimulante sur les récepteurs bêta-2 du muscle lisse bronchique, assurant ainsi une bronchodilatation rapide, significative en quelques minutes, et persistant pendant 4 à 6 heures. En gynécologie, aux doses thérapeutiques usuelles, le salbutamol exerce une action stimulante sur les récepteurs bêta-2 des fibres lisses utérines. Il réduit l’amplitude, la fréquence et la durée des contractions utérines. (Vidal,2017).
Indications
En aérosol : le salbutamol est indiqué pour la prévention et le traitement des bronchospasmes de l’asthme, y compris l’asthme d’effort, et la bronchite chronique. Par voie intraveineuse : il est indiqué dans le traitement des bronchospasmes sévères et comme tocolytique lors des menaces d’accouchement prématuré non compliqué (dernier trimestre de la grossesse). Par voie orale (utilisation rare) : il est indiqué dans le traitement et la prévention des bronchospasmes dans l’asthme bronchique, la bronchite chronique et l’emphysème pulmonaire. (SIDLER-MOIX, 2004).
Contrôle de la qualité du médicament
C’est la partie du processus de fabrication qui comprend le prélèvement d’échantillons, le contrôle des spécifications, les tests et les procédures de libération par le fabricant qui assurent que les tests nécessaires sont réalisés et que les produits ne sont pas mis en circulation pour utilisation, ni pour la vente ou la fourniture, tant que leur qualité n’a pas été jugée satisfaisante (OMS, 2005).
Définition du médicament
Selon la définition du dictionnaire pharmaceutique de l’OMS (WHO Drug Dictionary Enhanced) et celle de la Directive européenne 65/65, un médicament est « toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines. Toute substance ou composition pouvant être administrée à l’homme en vue d’établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier des fonctions physiologiques chez l’homme est également considérée comme médicament » (CSP)
Définition de la qualité
Selon l’Agence Française de Normalisation (AFNOR) : « la qualité est l’aptitude d’un produit à satisfaire ses utilisateurs ». Selon la norme ISO 9000 : 2000 la qualité est » l’aptitude d’un ensemble de caractéristiques intrinsèques à satisfaire des besoins ». De façon plus simple Joseph Moses Juran (statisticien, auteur et consultant très influent dans le domaine de la qualité) définit la qualité comme l’aptitude à l’emploi, la meilleure adéquation au besoin. La qualité, pour le client est synonyme de satisfaction parce qu’il doit être satisfait de la marchandise et des services offerts alors que pour l’entreprise la qualité implique par exemple la rapide disponibilité des produits à des coûts avantageux. Selon l’association américaine des fabricants de produits pharmaceutiques, « la qualité d’un médicament, ou d’un produit assimilé, est la somme de tous les facteurs qui contribuent directement ou indirectement à la sécurité, à l’activité et à l’acceptabilité du produit » (ANDRIOLLO, 1997).
Assurance qualité :
L’assurance de la qualité est un large concept qui couvre tout ce qui peut, individuellement ou collectivement, influencer la qualité d’un produit. Selon l’Organisation Mondiale de la santé, l’Assurance de la qualité est la somme de toutes les activités et responsabilités nécessaires pour assurer que le médicament qui parvient au patient est sans danger, efficace et acceptable. Les normes de la famille ISO 9000 ont été conçues pour donner un langage commun au management de la qualité. Elles constituent une référence essentielle. Il convient de noter que ces normes évoluent et de nouvelles versions apparaissent. (SARR, 2013).
Critères de qualité des médicaments
Les principaux critères de qualité pour un médicament sont l’identité, la pureté, l’activité, l’uniformité et la biodisponibilité. (OMS, 2005)
Identité
Le principe actif correct doit être présent dans le produit. Cette caractéristique est généralement la plus facile à garantir. Dans la plupart des cas, quand les analyses révèlent la présence d’un principe actif différent de celui qui est associé au médicament, il s’agit d’une erreur de conditionnement ou d’étiquetage.
Pureté
La majorité des médicaments contiennent des principes actifs et des adjuvants qui sont ajoutés pour améliorer une propriété telle que la consistance ou la couleur. Il est essentiel que ces adjuvants soient exempts de contaminants nocifs, de bactéries et d’autres micro-organismes qui peuvent nuire à la santé du malade.
Sécurité
Le médicament pris dans les conditions normales est inoffensif. La sécurité, ou innocuité, d’un médicament est déterminée par des études de toxicité (carcinogenèse, tératogenèse) et de pharmacocinétique.
Activité
Le médicament doit contenir la quantité exacte de principe actif indiquée. La majorité des pharmacopées acceptent qu’un médicament donné contienne entre 90 et 110% de la quantité de principe actif inscrite sur l’étiquette. Cette quantité doit être stable jusqu’à la date de péremption du médicament.
Uniformité
La consistance, la couleur, la forme et la taille d’un médicament donné (qu’il soit sous la forme d’un comprimé, d’une crème ou d’un liquide) ne doivent pas varier d’une dose à la suivante. L’absence d’uniformité peut provenir de problèmes au niveau de l’identité, de la pureté ou de l’activité.
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Table des matières
Introduction
Première partie : RAPPELS BIBLIOGRAPHIQUES
I Généralités sur le sulfate de salbutamol
I.1 Structure
I.2 Obtention du sulfate de salbutamol
I.3 Propriétés physico-chimiques
I.4 Mécanisme d’action
I.5 Indications
II Contrôle de la qualité du médicament
II.1 Définition du médicament
II.2 Définition de la qualité
II.3 Assurance qualité
II.4 Critères de qualité des médicaments
Identité
Pureté
Sécurité
Activité
Uniformité
Biodisponibilité
Stabilité
II.5 Problématiques des médicaments de qualité inférieure
II.6 Méthodes d’identification et de dosage
Les méthodes chromatographiques
Electrophorèse capillaire EC
II.6.2.1 Principe
II.6.2.2 Appareillage
II.6.2.3 Le transport des composés
III Validation
III.1 Définition
III.2 Cycle de vie d’une méthode
III.3 Modalités pratiques de caractérisation
III.4 Validation par profil d’exactitude
Deuxième partie: TRAVAIL EXPERIMENTAL
I Objectif
I.1 Objectif général
I.2 Objectifs spécifiques
II Cadre de l’étude
III Matériel et méthodes
III.1 Matériel
Appareillage et verrerie
Petit matériel
Réactifs
Substances de référence
Matériel de traitement et d’analyse des données
III.2 Méthodes
Développement de la méthode
III.2.1.1 Choix du solvant
III.2.1.2 Choix du tampon
III.2.1.3 Choix de l’étalon interne
III.2.1.4 Choix des concentrations
III.3 Validation de la méthode
Préparation des solutions de travail
Préparation des solutions d’injections
III.3.2.1 Solution d’étalonnage
III.3.2.2 Solution de validation
Condition d’analyse du sulfate de salbutamol
Evaluation des critères de validation
Analyse des comprimés de sulfate de salbutamol
IV Résultats
IV.1 Développement
Choix du solvant
Choix du tampon et de la longueur d’onde
Choix de l’étalon interne
Choix des concentrations
IV.2 Validation
Sélectivité
Fonction d’étalonnage
Linéarité
Justesse et fidélité
Profil d’exactitude
Limite de détection et de quantification
IV.2.6.1 Limite de détection
IV.2.6.2 Limite de quantification
IV.3 Contrôle des médicaments à base de sulfate de salbutamol
V DISCUSSION
CONCLUSION
