Soutenance mémoire
Généralités sur le Purpura Thrombopénique Immunologique
Définition
Le purpura thrombopénique immunologique (PTI ; anciennement dénommé purpura thrombopénique idiopathique) est une maladie auto-immune rare (1,2). Il s’agit de la plus fréquente des cytopénies auto-immunes. Le PTI se définit par une thrombopénie isolée (numération plaquettaire sanguine < 100 G/L) sans autre cause identifiée de thrombopénie (1). Le diagnostic de PTI est un diagnostic d’élimination. Le seuil plaquettaire à 100 G/L, issu des recommandations de standardisation d’un groupe de travail international en 2009 est désormais communément admis et utilisé en France. La survenue d’évènements hémorragiques spontanés (purpura pétéchial, ecchymoses, hémorragies des muqueuses, digestives, cérébro-méningées…), parfois mortels représente le principal risque de PTI.
À noter que le terme « thrombopénie immunologique » (TI) est la dénomination la plus récente du PTI. En effet, le purpura et les symptômes hémorragiques ne sont pas retrouvés ou sont minimes chez une large proportion de patients (1). Le terme TI est désormais celui figurant dans le libellé des Autorisations de Mise sur le Marché (AMM) des médicaments indiqués dans cette pathologie ; cependant, le terme PTI reste celui utilisé en pratique courante et sera donc celui employé dans ce travail de thèse. Le PTI est dit « primaire » s’il n’est associé à aucune autre pathologie. Au contraire, le PTI peut être « secondaire » à un cancer, une maladie auto-immune, une infection virale aiguë ou chronique (VIH, VHB et VHC), un déficit immunitaire primitif ou induit par des médicaments .
Incidence et prévalence
Plusieurs études anciennes ont mesuré l’incidence du PTI (primaire et secondaire) allant de 0,5 à 12,5 pour 100 000 personnes-années chez les enfants et de 1,6 à 3,9 pour 100 000 personnes-années chez les adultes (3,4). Des variations en fonction du sexe et de l’âge ont été retrouvées. Des variations en fonction de l’origine ethnique sont débattues (5,6). En France, l’incidence du PTI a été mesurée en population générale par l’équipe de pharmacoépidémiologie de Toulouse à l’aide d’une cohorte de patients atteints de PTI, la cohorte FAITH (French Adult Immune Thrombocytopenia : a pHarmacoepidemiological study) construite à partir de la base de données médico-administratives de l’Assurance maladie française, le Système National des Données de Santé (SNDS ; cf. paragraphe 3. Matériel utilisé) avec 3771 patients inclus entre 2009 et 2011. L’incidence du PTI (primaire et secondaire) nécessitant des soins était estimé à 2,9 pour 100 000 personnes-années (IC 95 % : 2,8 – 3,1) (7). Elle était de 2,8 pour 100 000 personnes-années chez les personnes âgées de moins de 18 ans (IC 95 % : 2,6 – 3,0) et de 2,9 pour 100 000 personnes années chez les adultes (IC à 95 % : 2,8 – 3,1). Un pic d’incidence a été retrouvé chez les enfants âgés de 1 à 5 ans, avec la plus forte incidence chez les garçons en comparaison aux filles. Un deuxième pic d’incidence a été observé chez les adultes de 60 ans et plus, atteignant jusqu’à 9,0 pour 100 000 personnes-années (IC 95 % : 8,2 – 10,0) chez les hommes de 75 ans.
En France, des variations d’incidence ont également été retrouvées en fonction de la zone géographique (7) avec une incidence plus élevée dans les régions du Sud (incidence en OccitanieEst à 3,6 (IC 95 % : 3,5 – 3,7) pour 100 000 personnes années par rapport à celle du Nord (incidence en Bretagne 2,2 (IC 95 % : 2,1 – 2,2) pour 100 000 personnes-années. De plus, l’incidence apparait plus élevée en métropole en comparaison aux départements d’Outre-Mer. Cette variation d’incidence en fonction de la zone géographique était indépendante de l’âge, du sexe et de la densité de population.
Enfin, des variations d’incidence en fonction de la saison ont été retrouvées en premier lieu chez l’enfant notamment dans une étude utilisant le registre de l’Intercontinental Cooperative Immune Thrombocytopenia Study Group (inclusion de 2190 enfants de moins de 16 ans entre 1997 et 2000 dans le monde entier) (8). Cette étude a mis en évidence un pic d’incidence au printemps – début de l’été avec un nadir automnal. A l’inverse, l’incidence en France dans la cohorte FAITH était plus élevée en hiver (incidence la plus élevée en Janvier) avec un nadir dans l’été à la fois pour les adultes et les enfants (Figure 2). Ces variations d’incidence saisonnière chez l’adulte en France ont également été étudiées à l’aide d’une étude écologique sur une cohorte clinique du Centre National de Référence des Cytopénies auto immunes de Créteil avec entre 1990 et 2004 (9). La proportion de patients avec un début de PTI était significativement plus élevée pendant les mois d’hiver de janvier / février qu’en août (nadir). Ces pics d’incidence en période de circulation virale en France permettent d’évoquer la présence d’un trigger infectieux et notamment viral dans la survenue du PTI (cf. paragraphe 1.1.3. Physiopathologie). Dansl’étude écologique citée ci-dessus, l’augmentation hivernale de l’incidence du PTI était superposable à l’incidence de la grippe, particulièrement dans le sous-groupe des PTI ayant eu une évolution de moins de 3 mois (9).
La prévalence du PTI a été mesurée entre 1990 et 2009 au Royaume-Uni à partir de la General Practice Research Database (GPRD), base de données de soins primaires, permettant d’inclure à la fois les patients atteints de PTI nécessitant des soins hospitaliers et les patients atteints de PTI modérés ne nécessitant pas de suivi spécialisé. La prévalence globale ajustée sur l’âge et le sexe a été estimée à 50,0 pour 100 000 habitants (IC 95 % : 49,2 – 50,9) (10). La prévalence du PTI était plus faible chez les adultes âgés de 18 à 49 ans (30,1 pour 100 000, IC 95 % : 28,27 – 31,90) que chez les adultes de 50 à 64 ans (58,2 pour 100 000, IC 95 % : 53,9 – 62,6) ou ≥ 65 ans (93,8 pour 100 000, IC 95 % : 88,8 – 98,9). La prévalence était plus élevée chez les femmes (59,3 pour 100 000, IC 95 % : 56,63 – 62,01) que chez les hommes (40,66 / 100 000, IC 95 % : 38,36 – 42,96).
Physiopathologie
Le PTI est une pathologie auto-immune caractérisée par des mécanismes physiopathologiques multiples et complexes. Si le facteur déclenchant du PTI est à ce jour inconnu, les mécanismes physiopathologiques sous-jacents sont de mieux en mieux compris. Parmi ces mécanismes, on peut citer :
● l’influence de facteurs génétiques et environnementaux,
● une destruction périphérique des plaquettes,
● un défaut de production médullaire de plaquettes.
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Table des matières
1. Introduction générale
1.1. Généralités sur le Purpura Thrombopénique Immunologique
1.1.1. Définition
1.1.2. Incidence et prévalence
1.1.3. Physiopathologie
1.1.3.1. Facteurs génétiques
1.1.3.2. Facteurs environnementaux
1.1.3.3. Destruction périphérique des plaquettes
1.1.3.3.1. Réaction auto-immune humorale
1.1.3.3.2. Implication des autres cellules immunitaires
1.1.3.4. Défaut de production médullaire de plaquettes
1.1.3.4.1. Une origine immunologique
1.1.3.4.2. Une stimulation médullaire insuffisante
1.1.4. Diagnostic
1.1.5. Causes secondaires
1.1.6. Evolution
1.1.7. Morbimortalité
1.1.7.1. Risque de saignement
1.1.7.2. Risque de thrombose
1.1.7.3. Risque d’infection
1.1.7.4. Mortalité
1.2. Prise en charge du PTI
1.2.1. Objectifs du traitement des patients atteints de PTI
1.2.2. Médicaments de première ligne
1.2.3. Les corticoïdes
1.2.3.1. Médicaments commercialisés
1.2.3.2. Pharmacodynamie
1.2.3.3. Utilisation et efficacité
1.2.3.4. Principaux effets indésirables
1.2.3.5. Interactions médicamenteuses
1.2.4. Les immunoglobulines intraveineuses (IgIV)
1.2.4.1. Médicaments commercialisés
1.2.4.2. Pharmacodynamie
1.2.4.3. Indication et efficacité
1.2.4.4. Principaux effets indésirables
1.2.4.5. Interactions médicamenteuses
1.2.5. Les traitements de deuxième ligne
1.2.6. Les agonistes du récepteur à la thrombopoïétine ou AR-TPO
1.2.6.1. Médicaments commercialisés
1.2.6.2. Pharmacodynamie
1.2.6.3. Utilisation et efficacité
1.2.6.4. Principaux effets indésirables
1.2.6.5. Interactions médicamenteuses
1.2.7. Le rituximab
1.2.7.1. Médicaments commercialisés
1.2.7.2. Pharmacodynamie
1.2.7.3. Utilisation et efficacité
1.2.7.4. Principaux effets indésirables
1.2.7.5. Interactions médicamenteuses
1.2.8. La splénectomie
1.2.9. Autres médicaments d’utilisation plus restreinte
1.2.10. Le fostamatinib
1.2.11. Associations de traitements
2. Résumé des inconnues et objectifs des travaux de thèse
3. Matériel utilisé
3.1. Source de données, le SNDS
3.1.1. Création du SNDS
3.1.2. Accès aux données du SNDS
3.1.3. Données disponibles
3.1.4. Avantages du SNDS en pharmacoépidémiologie
3.1.5. Limites du SNDS en pharmacoépidémiologie
3.2. La cohorte FAITH
3.2.1. Aspects réglementaires
3.2.2. Construction de la cohorte
3.2.2.1. Identification des patients adultes incidents atteints de PTI primaire
3.2.2.2. Définition de la gravité au diagnostic
3.2.2.3. Définition de la persistance ou de la chronicité
3.2.2.4. Identification des comorbidités au diagnostic
3.2.2.5. Appariement
3.2.3. Description de la population des patients inclus dans la cohorte FAITH
4. Travaux de thèse
4.1. Etude I : Exposition à l’eltrombopag et risque de cataracte
4.1.1. Objectif
4.1.2. Méthodes
4.1.3. Résultats
4.1.4. Discussion
4.1.5. Valorisation
4.2. Etude II : Etude RiFT-ITP : Facteurs de risque de thromboses chez les patients atteints de PTI, incluantl’exposition aux traitements du PTI
4.2.1. Objectif
4.2.2. Méthodes
4.2.3. Résultats
4.2.4. Discussion
4.2.5. Valorisation
4.3. Etude III : Exposition aux vaccins contre la grippe et survenue de PTI
4.3.1. Objectif
4.3.2. Méthodes
4.3.3. Résultats
4.3.4. Discussion
4.3.5. Valorisation
5. Discussion générale
6.Conclusion générale
