Généralités sur le pseudoxanthome élastique

Le PXE est une maladie génétique métabolique, responsable d’une minéralisation (calcification) des fibres élastiques au niveau de la peau, des yeux et du système cardiovasculaire. Sa transmission est de type autosomique récessif. Les mutations responsables de la symptomatologie sont situées dans 90% des cas sur le gène ABCC6, codant pour une protéine transmembranaire de transport dont le substrat est encore imparfaitement identifié. L’incidence du PXE est calculée entre 1/25000 et 1/50000, et communément établie à 1/40000.

Clinique :

Atteintes dermatologiques :
Elles constituent une des manifestations principales de la pathologie et apparaissent progressivement dans les deux premières décennies de la vie. Cliniquement, on observe des papules couleur chair ou jaune pâle, à disposition variable, situées sur les faces latérales du cou et dans les plis (aisselles, plis inguinaux, plis du coude, ombilic parfois). La peau est de consistance anormale à ces endroits, manquant d’élasticité, et son étirement permet de repérer ces papules : le diagnostic est alors rapidement évoqué chez l’adolescent, mais plus difficile chez le sujet âgé. Les signes cliniques dermatologiques ne sont pas systématiquement présents, et leur sévérité est extrêmement variable d’un sujet à l’autre.

Atteintes ophtalmologiques :
La baisse de l’acuité visuelle s’aggrave généralement au cours de la vie et peut aller jusqu’à la cécité centrale bilatérale. Le fond d’œil permet de remarquer dans 85% des cas les stries angioïdes caractéristiques, qui correspondent à des ruptures de la membrane de Bruch anormalement calcifiée.

Atteintes cardio-vasculaires et digestives :
Elles se manifestent par un tableau d’artériopathie oblitérante périphérique, de survenue précoce, et représentent en général le principal critère de gravité de la maladie. Des situations cliniques de claudication intermittente sur artériopathie oblitérante des membres inférieurs sont rapportées chez des adolescents. Une symptomatologie digestive à type de diarrhées chroniques, rectorragies, et douleurs abdominales sont parfois constatées en cas d’atteinte des artères digestives. Les atteintes coronariennes, ainsi que neurovasculaires, sont aussi rapportées, mais les complications cardiologiques graves sont rares.

Histologie :

La suspicion clinique de PXE rassemblant les signes dermatologiques, l’examen ophtalmologique et les signes fonctionnels neurovasculaires ou digestifs est confirmée par l’examen anatomopathologique. La biopsie cutanée est la plus communément réalisée car facile d’accès. L’association d’une élastorrhexie à une fixation de sels de calcium sur les fibres élastiques du derme réticulaire est pathognomonique de la maladie.

Diagnostic :

Il est posé sur l’association de trois critères majeurs :
– Atteinte cutanée typique
– Examen histologique associant élastorrhexie et calcifications des fibres élastiques.
– Examen ophtalmologique mettant en évidence des stries angioïdes.
Les tests génétiques ne sont pas utilisés en routine pour le diagnostic individuel, mais plutôt lors des enquêtes familiales.

Thérapeutique :

Il n’existe à ce jour pas de traitement démontré efficace contre le PXE. L’absence de compréhension parfaite de la physiopathologie de la maladie ne permet pas pour l’instant d’enrayer l’apparition des calcifications ectopiques. La prise en charge des malades est actuellement complexe et repose essentiellement sur le dépistage des complications ophtalmologiques et cardiovasculaires. Il importe de traiter les facteurs de risque cardiovasculaire efficacement, et d’éviter les situations ou activités physiques à risque de complications oculaires. Les atteintes cutanées sévères peuvent parfois bénéficier d’une chirurgie plastique réparatrice, ou de traitement à visée esthétique par laser fractionné.

Etat de la recherche sur le pseudoxanthome élastique dans le service de Dermatologie du CHU d’Angers

La banque de données (BDD) de patients atteints de PXE du service de Dermatologie du CHU d’Angers compte (au 07/10/2018) 172 patients au diagnostic certain, et 12 patients au diagnostic encore incertain. La file active de patients, en additionnant les patients seulement vus en consultation et les patients mineurs, dépasse 200 cas. Les patients de la BDD sont convoqués tous les 3 à 4 ans, en l’absence de complication, en hospitalisation de semaine dans le service. Cela représente un passage d’environ un patient par semaine ouvrable en hospitalisation. Le protocole d’examens cliniques et paracliniques est standardisé : consultation dermatologique, consultation ophtalmologique, consultation cardiologique, bilans biologiques sanguins et urinaires, biopsie cutanée si nécessaire, angioscanner coronarien, échographie cardiaque trans-thoracique, échographie-doppler artériel des membres inférieurs et supérieurs.

La BDD de patients atteints de PXE ainsi constituée permet notamment de les classer simplement selon la sévérité de leur pathologie. Ainsi, nous distinguons chez 105 patients distincts (recherche clinique non publiée, année 2017) des critères de gravité cardiovasculaire, ophtalmologique et hémorragique.

Critères de gravité cardiovasculaires : accident vasculaire cérébral avec image scannographique ou clinique compatible, ou infarctus du myocarde ayant nécessité un geste de revascularisation. Le score d’Agatston (évaluation scannographique de la calcification coronarienne) est calculé également chez les patients PXE de la cohorte.

Critères de gravité ophtalmologiques : cécité centrale mono ou binoculaire .

Critères de gravité hémorragiques : hémorragie digestive dont l’origine ne peut être attribuée à une autre pathologie.

Ces critères établis peuvent ainsi permettre de rechercher une corrélation entre différents paramètres étudiés dans les recherches cliniques du service et la gravité clinique du PXE.

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Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE
1. Généralités sur le pseudoxanthome élastique
2. Etat de la recherche sur le pseudoxanthome élastique dans le service de Dermatologie du CHU d’Angers
3. Place de cette étude et collaborateurs
DEUXIEME PARTIE : ELABORATION DU PROTOCOLE D’ETUDE
1. Contexte et justification scientifique de la recherche
1.1. Etat actuel des connaissances
1.2. Hypothèses de la recherche
1.3. Justification des choix méthodologiques
2. Objectifs de la recherche et critères d’évaluation
2.1. Objectif et critère d’évaluation principal
2.2. Objectifs et critères d’évaluation secondaires
3. Conception de la recherche
3.1. Schéma de la recherche
3.2. Justification du nombre d’échantillons à inclure dans la recherche
4. Sélection des échantillons de la recherche
4.1. Critères d’inclusion des échantillons étudiés
5. Déroulement de la recherche
5.1. Pré-sélection / Recrutement
6. Statistiques
7. Gestion des données
7.1. Modalités de recueil des données
7.2. Circuit des données et confidentialité
7.3. Droit d’accès aux données et documents sources
7.4. Archivage
8. Considérations éthiques et réglementaires
8.1. Qualification de la recherche
8.2. Comité d’éthique et Autorité compétente
8.3. Traitement des données à caractère personnel – CNIL
9. Règles relatives à la publication
TROISIEME PARTIE : ANTICIPATION DES RESULTATS ET PERSPECTIVES
1. Anticipation des résultats
2. Perspectives de recherche et perspectives thérapeutiques