GENERALITES SUR LE PALUDISME ET LES ANTIPALUDIQUES

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cycle chez l’homme (figure I)

Ce cycle évolutif se déroule en deux phases : une phase tissulaire et une phase sanguine.
• Phase tissulaire
Au cours d’un repas sanguin, l’anophèle infesté injecte avec sa salive des éléments parasitaires appelés sporozoïtes.
Ces sporozoïtes traversent rapidement le sang pour gagner les cellules hépatiques où ils s’arrondissent et se transforment en trophozoïtes. Chaque trophozoïte évolue en donnant un schizonte intra- hépatique ou « corps bleu » renfermant des milliers de mérozoïtes.
A maturité le schizonte éclate entraînant la libération des mérozoïtes qui passent dans la circulation sanguine amorçant la phase sanguine.
• Phase sanguine
Ces mérozoïtes libérés par le foie vont coloniser les globules rouges et s’y transforment en trophozoïtes. Le trophozoïte grossit et se divise en donnant le schizonte intra érythrocytaire qui évolue en schizonte mûr appelé « corps en rosace ». Celui-ci éclate, libère des mérozoïtes qui vont pénétrer dans de nouvelles hématies : ainsi de nouveaux cycles recommencent.
Ce cycle de développement dure 48 heures pour P falciperum, P ovale et P vivax tandis qu’il est de 72 heures pour P malaria.
Après plusieurs cycles asexués certains parasites érythrocytaires se différencient en éléments sexués : les gamétocytes mâles et femelles qui ne pourront poursuivre leur cycle de développement que chez le vecteur, l’anophèle femelle.

cycle chez l’anophèle (figure I)

Au cours d’un repas sanguin sur un paludéen, l’anophèle femelle absorbe des trophozoïtes, des schizontes et des gamétocytes. Les éléments asexués sont digérés et seuls les éléments sexués (gamétocytes) assurent la poursuite du cycle.
Dans l’estomac du vecteur le gamétocyte mâle,par un phénomène d’exflagellation, se transforme en huit microgamètes mobiles et flagellés tandis que le gamétocyte femelle se transforment en un macro-gamète femelle immobile.
Les gamètes mâles vont à la rencontre du gamète femelle et un gamète mâle pénètre dans le gamète femelle. Il en résulte la formation d’un œuf mobile appelé « ookinète » qui se fixe sur la paroi externe du tube digestif formant ainsi l’oocyste dans lequel s’individualisent des milliers de sporozoïtes.
Libérés par éclatement de l’ oocyste mûr, les sporozoïtes gagnent avec prédilection les glandes salivaires de l’anophèle d’où ils seront inoculés à l’homme lors d’un prochain repas sanguin. Cette phase sexuée dure 14 jours environ.

Vecteurs

Les vecteurs du paludisme sont des insectes diptères nématocères appartenant à la famille des Culicidae, sous famille des Anophelinae et au genre Anopheles.
Ce sont des insectes de 8 à10 mm de long, au corps fusiforme et aux pattes grêles. Leurs palpes maxillaires sont aussi longs que leur trompe, les mâles ont des antennes plumeuses et de palpes maxillaires spatules. Les femelles ont des antennes glabres.
Au cours de leur vie, les anophèles passent par quatre stades successifs : oeufs, larve, nymphe, et adulte ou imago. Les trois premiers stades sont aquatiques tandis que les adultes ont une vie aérienne (figure II).
Les mâles se nourrissent exclusivement de jus sucrés et ne piquent pas, seules les femelles sont hématophages car elles ont besoin de protéines, qu’elles puisent dans le sang humain pour assurer le développement des ovaires.
Il existe plusieurs espèces vectrices ; au Sénégal la faune anophélienne est composée de 20 espèces dont trois seulement assurent l’essentiel de la transmission du paludisme [15] :
-Anophèles gambiae sensu stricto,(GILES 1902)
-Anophèles arabiensis,(PATTON 1905)
-Anophèles funestus,(GILES 1900)

Réservoir de virus

Il est représenté par l’homme impaludé qui est la source de contamination de l’homme sain.

Réceptivité

Résistance innée

Résistance au franchissement de la membrane externe de l’hématie par le mérozoïte

Ceci expliquerait la résistance des sujets appartenant au groupe sanguin Duffy négatif à l’infestation par Plasmodium vivax [1].

Autres formes de résistance

– La drépanocytose : la falciformation des hématies freine la croissance du P falciparum
– Les thalassémies : la présence de cette tare est suffisante pour assurer un certain degré de protection contre le paludisme.
– L’hémoglobine fœtale : sa présence expliquerait la résistance du nouveau -né au paludisme en dehors de l’apport d’anticorps maternels.

Prémunition

Il est fréquent d’observer chez les sujets qui vivent en zone d’endémie soumis à des infestations plasmodiales fréquentes et répétées, des parasitémies persistantes à des taux très faibles et une absence de manifestations cliniques majeures. Cet état d’immunité relative est acquise progressivement et disparaît quelques mois après que le sujet ait quitté la zone d’endémie [43].

Modes de transmission

La transmission se fait le plus souvent par la piqûre de l’anophèle femelle infesté. Elle s’effectue généralement au cours de la saison des pluies et au début de la saison sèche, où on observe une densité importante de la population vectorielle. Il existe d’autres modes de transmission tels que :
– La transmission par transfusion sanguine
– La transmission par voie transplacentaire qui est à l’origine du paludisme congénital.
– La transmission par aiguille observée généralement chez les toxicomanes.

Facteurs favorisants

Facteurs d’ordre général

Ils jouent un rôle important ce sont:
– La température : une température de 15° C est optimale pour le développement de P vivax et de P malariae tandis qu’elle est de 25°C pour P falciparum.
– La pluie : favorise la multiplication des gîtes larvaires.
– L’humidité : favorise la longévité du vecteur.

Facteurs d’ordre individuel

Ce sont :
– L’âge : les enfants de moins de cinq ans sont plus exposés au paludisme.
– La grossesse : la femme enceinte est plus réceptive.
– Les sujets « neufs ».

SYMPTOMATOLOGIE

Accès de primo-invasion

Il survient après un délai d’incubation moyen de 10 à20 jours, lors de la piqûre infestante.
Le tableau initial est d’intensité variable et associe une fièvre continue avec céphalées, myalgies et troubles digestifs.

Accès palustre intermittent

Il évolue en trois phases très caractéristiques :
– Frisson intense avec claquement des dents et une sensation de froid malgré la chaleur ambiante avec une température de 39°C.
– Puis on note une chaleur intense avec une température corporelle de 40-41°C, la peau est brûlante.
– Après on observe des sueurs très abondantes et la température revient à la normale
Ces trois phases sont parfois suivies d’une singulière sensation d’euphorie et de bien-être [4]. Ces accès palustres intermittents surviennent toutes les 48 heures lorsque l’agent pathogène est P falciparum, P vivax ou P ovale et toutes les 72 heures dans le cas de P malariae.
P vivax et P ovale provoquent une fièvre tierce bénigne et P falciparum est responsable de la fièvre tierce maligne alors que P malariae détermine une fièvre quarte.

Accès pernicieux ou neuropaludisme (tableau I)

C’est une des formes graves du paludisme dû à P falciparum
Il survient chez les sujets non immums et réalise une encéphalopathie aiguë fébrile. La forme typique se manifeste par un coma d’intensité variable souvent profond, associé à une fièvre élevée (40-41°C) ; parfois on note des convulsions, des signes méningées avec dans le LCR une hyperlymphocytose. A l’examen clinique, l’hypotonie est généralisée, la sudation abondante et le pouls rapide [4].

Paludisme viscéral évolutif (PVE)

il survient en zone d’endémie, chez des sujets insuffisamment prémunis soumis à des infestations plasmodiales intenses et répétées.
La symptomatologie du PVE est subaiguë ou chronique. Elle associe une anémie avec pâleur, asthénie, anorexie, oedèmes des membres inférieurs, parfois dyspnée bref une altération de l’état général.

Diagnostic biologique direct

Goutte épaisse

C’est une technique qui permet de rechercher les plasmodiums présents dans le sang en petite quantité.
La goutte épaisse présente l’intérêt de condenser sur une petite surface, une grande quantité d’hématies donc de parasites et de révéler ainsi de faibles parasitémies.

Frottis mince.

L’intérêt du frottis mince est de conserver non seulement la morphologie des plasmodiums et les modifications éventuelles des hématies parasités mais aussi il facilite l’identification de l’espèce plasmodiale.

Diagnostic biologique indirect.

Sérodiagnostic.

Son intérêt est surtout épidémiologique, pour évaluer l’importance du contact de l’homme avec le plasmodium.
Il permet de rechercher et de titrer les anticorps antiplasmodiaux.
Les techniques principalement utilisés sont :
in- L’immunofluorescence indirect (I FI) : le principe consiste à faire réagir les sérums préalablement dilués, sur des antigènes (Ag) figurés de plasmodium déposés sur lames et constitués par des suspensions de parasites.
Après incubation et lavage les anticorps spécifiques sont révélés par des antiglobulines humaines conjuguées à une substance fluorescente. Une réaction positive se caractérise par une fluorescente jaune ou verte et une réaction négative par une coloration rouge ;
– Hemagglutination indirect (HAI) : le principe consiste à mettre en présence des dilutions de sérums, des hématies sensibilisées par des antigènes plasmodiaux solubles. Une réaction positive se traduit par un voile homogène d’hématies au fond de la cupule et une réaction négative se traduit par une absence de voile.
La simplicité de cette réaction, la rend particulièrement pratique pour les enquêtes séro-épidémiologiques ;
– E L I S A (Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay)
Cette technique permet de révéler les anticorps plasmodiaux par l’emploi d’antiglobulines couplées à une enzyme. Ce test est réalisé par des antigènes solubles qui sont fixés sur la paroi des cupules.
Après introduction du sérum à tester (anticorps plasmodiaux) et lavage, la fixation éventuelle d’anticorps est réalisée par une antiglobuline humaine liée à une enzyme.
L’adjonction d’un substrat coloré sous l’action de l’enzyme provoque une réaction colorimétrique (réaction positive) visible et mesurable au spectrophotomètre.
L’ELISA est une technique très sensible et automatisable.

Autres méthodes

¾ Q B C (Quantitative Buffy Coat) : c’est une technique de recherche des plasmodiums, basée sur l’affinité de l’acridine orange pour les acides nucléiques. Par ailleurs la capacité de l’acridine orange de donner une fluorescente en lumière ultraviolette permet de révéler les plasmodiums dans les hématies qui sont dépourvues d’acides nucléiques.
¾ Sonde d’ADN : elle permet de reconnaître dans un prélèvement de sang, les fragments du génome du parasite en utilisant des sondes marquées au Phosphore radioactif ou à des enzymes.
¾ PCR : c’est une technique d’amplification in vitro, des séquences d’ADN connues de Plasmodium. Elle s’effectue par la réalisation d’une vingtaine de cycles de dénaturation, d’hybridation puis une extension de l’ADN, à des températures précises.Chaque cycle aboutit au doublement de la séquence d’ADN.
C’est une technique très sensible permettant de détecter les infestations mixtes et de différencier les espèces plasmodiales. Son coût élevé en restreint l’utilisation.
¾ Test rapides de détection des antigènes plasmodiaux, ils utilisent des bandelettes réactives Parasight®, ICT®, Optimal test®…..

TRAITEMENTS : LES ANTIPALUDIQUES

Les schizonticides

Ils comprennent deux antipaludiques naturels : la quinine, le quinghaosu et de nombreux antipaludiques de synthèse tels que les amino-4-quinoléines, les amino-alcools, les diaminopyridines, les diguanides et les antifoliques.

Quinine

Alcaloïde extrait du quinquina (PELLETIER et CAVENTOU 1820), la quinine est le premier antipaludique naturel et demeure l’antipaludique majeur.
Elle serait active par son noyau quinoléine et son radical méthanol en position 4 et bloque ainsi comme les autres quinoléines la division du trophozoïte en schizonte. Elle est hautement active sur toutes les espèces plasmodiales mais elle a une faible action sur les gamétocytes immatures, sauf dans le cas de P falciparum [23].
Les doses généralement préconisées sont de 25mg /kg /jour de quinine base réparties en trois administrations de 8mg/kg, qu’on administre toutes les huit heures pendant 5 à 7 jours.

Amino-4-quinoléines

Ces antipaludiques sont représentés par la chloroquine et l’amodia quine. Les amino-4-qinoléines sont aspirés par l’hématozoaire intra érythrocytaire et se concentre dans sa vacuole nutritive.
Elles sont sans action sur les formes exo érythrocytaire, tissulaires mais auraient un certain pouvoir gamétocytocide contre P .vivax, P. falciparum.
Actuellement l’efficacité de la chloroquine est remise en cause dans beaucoup de pays notamment au Sénégal du fait de la progression du nombre de souches de P falciparum résistantes, ce qui n’est le cas pour l’amodia quine qui garde une efficacité supérieure sur ces dernières souches.

Amino-alcools

Cette classe comprend :
– une 4 quinoléine méthanol : la mefloquine qui est active sur les souches de P. falciparum chloroquino-résistantes ou non, ainsi que sur les souches résistantes aux autres antimalariques.
– un 9 phénanthrene-méthanol : l’halofantrine qi est active sur les souches de P.falciparum chloroquino-résistantes. Son absorption est variable mais augmente avec la prise simultanée d’aliments.

Antifoliques

Ce sont les sulfamides et les sulfones qui ont un mode d’action identique. Ils inhibent la transformation de l’acide para-amino-benzoïque (PABA) dont l’hématozoaire a besoin pour sa croissance, en bloquant l’activité de la synthétase de l’acide dihydrofolique ( tableau II)

Antifoliniques

Les antifoliniques comprennent les diguanides dont le plus connu est le chlorhydrate de proguanil et les diaminopyridines dont la pyriméthamine.
Ils bloquent la transformation de l’acide dihydrofolique en acide tétrahydrofolique, en inhibant la réductase de l’acide dihydrofolique ( tableau II)

Artémisinine

C’est un sesquiterpène lactone peroxyde, isolé d’une plante chinoise
Artemisia annua, utilisée dans le traitement traditionnel des fièvres et du paludisme en Chine.
Il existe plusieurs dérivés synthétisés dont l’artésunate, l’artémether, la dihydroartemisinine et l’artééther. L’artémisinine a une activité brève et rapide ; il agit sur les souches chloroquino-résistantes.

Associations schizonticides

– Sulfamide Pyriméthamine : qui agit par blocage séquentiel des deux enzymes intervenant dans la synthèse de l’acide folinique, la dihydrofalate synthétase et la dihydrofalate réductase.
– Sulfones-Pyriméthamine..

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : GENERALITES SUR LE PALUDISME ET LES ANTIPALUDIQUES
CHAPITRE I : GENERALITES SUR LE PALUDISME
I- Définition
II- Epidémiologie
II- 1 Agents pathogène
II- 1- 1- Classification
II- 1- 2- Cycle évolutif
II- 2 Vecteurs
II- 3 Réservoir de virus
II- 4 Réceptivité
II- 4- 1 Résistance innée
II- 4- 2 Prémunition
II- 5 Modes de transmission
II- 6 Facteurs favorisants
II- 6- 1 Facteurs d’ordre général
II- 6- 2- Facteur d’ordre individuel
III- Symptomatologie
III- 1- Accès de primo-invasion
III- 2- Accès palustre intermittent
III- 3- Accès pernicieux on neuropaludisme
III- 4- Paludisme viscéral évolutif
IV- Diagnostic
IV- 1- Diagnostic présomptif
IV- 2- Diagnostic biologique direct
IV- 2- 1- Goutte épaisse
IV- 2- 2- Frottis mince
IV- 3- Diagnostic biologique indirect
IV- 3- 1- Sérodiagnostic
IV- 3- 2- Autres méthodes
V- Traitements : Les antipaludiques
V- 1 Schizonticicides
V- 1- 1- Quinine
V-1- 2- Amino-4-quinoléines
V- 1- 3- Amino-alcools
V- 1- 4- Antifoliques
V- 1- 5 Antifoliniques
V- 1- 6- Artémisinine
V- 1- 7- Associations schizonticides
V- 2- Gametocytocides
VI- Pharmaco-résistance
VI- 1- Définition
VI- 2- Apparition de la résistance
VI- 3- Evaluation de la sensibilité aux antipaludiques
VI- 3- 1- Région de transmission intense
VI- 3- 2- Région de transmission faible on modérée
VI- 4- Chloroquino-résistance
VII- Lutte antipaludique
VII- 1- Protection de l’homme sain
VII- 1- 1- Chimioprophylaxie
VII- 1- 2- Protection mécanique
VII- 2- Lutte antivectorielle
VII- 3- Cas du Sénégal
VII- 3- 1- Stratégies de lutte
VII- 3- 2- Politique du traitement antipaludique au Sénégal
CHAPITRE II : LES ANTIPALUDIQUES
I- Traitement curatif
I-1- Quinine
I-2- Amodiaquine
I-3- Halofantrine
I-4- Dihydroartémisinine
I-5- Artéméther
I-6- Artésunate
I-7- Associations d’antipaludiques
II- Traitement curatif et prophylactique
II-1- Chloroquine
II-2- Méfloquine
III- Traitement prophylactique
III-1- Proguanil
III-2- Chloroquine-Proguanil
DEUXIEME PARTIE : TRAVAIL PERSONNEL
I- Cadre d’études
II- Population étudiée
II- 1- Prescripteurs
II- 2- Personnel des officines
II- 3- Patients
III- Type d’enquête
IV- Modalités de l’enquête
V- Gestion des données
VI- Résultats
VI- 1- Analyse quantitative
VI- 1- 1- Variations du nombre d’antipaludiques demandés selon différents Paramètres
VI- 2- Analyse qualitative
VI- 2- 1- Nombre et pourcentage de médicaments antipaludiques prescrits En monothérapie et en bithérapie selon les prescripteurs
VI- 2- 2- Répartition des antipaludiques demandés et achetés selon la forme Galénique
VI- 2- 3- Réparation des antipaludiques prescrits et achetés selon les spécialités
VI- 2- 4- Répartition des antipaludiques prescrits et achetés selon les DCI
VI- 2- 5 Nombre et fréquence de posologies correctes pour chaque DCI
VI- 8- 6- Nombre et pourcentage de traitement curatif
VI- 2- 7- Nombre et pourcentage de prise en charge
VI- 2- 8- Nombre et pourcentage de GE effectuées
VI- 2- 9- Nombre et pourcentage des symptômes
VI- 2- 10- Moyenne du coût du traitement
VII- DISCUSSION
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE

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