Generalites sur le motif cinnamique

GENERALITES SUR LE MOTIF CINNAMIQUE 

ABONDANCE NATURELLE

Le squelette cinnamoyle C6-C3 a été identifié dans de nombreux produits naturels issus du règne végétal. Dans plusieurs cas, l’effet thérapeutique associé à certaines plantes utilisées en médecine traditionnelle a d’ailleurs été attribué à des dérivés cinnamiques. C’est le cas notamment des feuilles d’artichaut et de romarin, dont les vertus antioxydantes sont dues respectivement à la présence d’acide chlorogénique et d’acide rosmarinique.

D’un point de vue structurel, le nombre important de produits naturels décrits jusqu’à présent témoigne d’une diversité structurale exceptionnelle existant autour du squelette cinnamoyle C6-C3, allant d’architectures simples comme l’acide cinnamique jusqu’à des architectures beaucoup plus complexes. Le premier niveau de variation à l’origine de cette diversité concerne le degré d’hydroxylation du résidu aryle C6 du squelette C6-C3. En effet, l’acide cinnamique est un intermédiaire clé de la voie des phénylpropanoïdes et son métabolisme implique notamment des processus d’hydroxylation via l’action d’hydroxylases, conduisant à la formation de composés phénoliques simples comme l’acide para-coumarique  et l’acide caféique .

La diversification ultérieure via des processus de méthylation catalysés par des Ométhyltransférases permet d’expliquer la formation de l’acide férulique à partir de l’acide caféique, voire celle de l’acide sinapique. Ces quatre dérivés cinnamiques naturels sont très répandus dans le règne végétal et sont largement reconnus pour leur potentiel antioxydant imprimé par les fonctions phénoliques à disposition.

De plus, ces quatre dérivés phénoliques naturels, ainsi que l’acide cinnamique, jouent souvent le rôle de blocs de départ pour la construction d’édifices moléculaires plus complexes via d’autres outils de diversification. Tout d’abord, la diversification de ces dérivés cinnamiques par estérification est fréquemment rencontrée et utilisée par la nature. Dans le cas de l’acide cinnamique simple, la Leptophylline A, qui est un ester de cinnamoyle, a été isolée à partir d’extraits glycosidiques d’une variété de pétunias d’Amérique du Nord appelée Ipomoealeptophylla (Figure 3). Il s’agit d’un glycoside de résine porteur d’un résidu (E)- cinnamoyle ancré sur une unité rhamnose. Des essais in vitro ont montré que ce composé présentait une activité antituberculeuse très marquée, alors que l’analogue non cinnamoylé ne présente aucune activité. De même, le résidu caféoyle est présent dans un grand nombre de produits naturels. C’est notamment le cas de l’acide chlorogénique et de l’acide rosmarinique précédemment cités (Figure 2) ou encore l’acide chicorique et l’acide 3,5-diO-caféoylquinique, deux diesters appartenant à la famille des tannins (Figure 3). Enfin, deux derniers produits naturels ont été choisis afin d’illustrer le haut niveau de complexité pouvant être atteint par estérification (Figure 3, anthocyanes a et b). Ces deux exemples sont des pigments naturels faisant partie de la famille des anthocyanes: l’anthocyane a est un pigment bleu présentant jusqu’à quatre fragments acyles de type para-coumaroyle,  alors que l’anthocyane b est diacylée à la fois par un fragment para-coumaroyle et féruloyle.

La réduction est un autre outil de diversification particulièrement important. Pour illustration, il est établi que les acides para-coumarique, férulique et sinapique sont respectivement convertis en trois alcools représentés sur la Figure 4 via une série de réductions enzymatiques assistées par des déshydrogénases. Ces trois alcools, à savoir l’alcool coumarylique, coniférylique et sinapylique, appartiennent à la famille des monolignols et sont des produits naturels particulièrement importants car ils constituent les précurseurs biosynthétiques monomériques de la lignine, le polymère d’origine végétale le plus abondant de la biomasse après la cellulose (Figure 4). La lignine résulte donc d’un autre mode de complication impliquant des dérivés cinnamiques, à savoir l’oligomérisation. A noter toutefois que ces trois monolignols ont également été décrits dans la littérature en tant que molécules bioactives servant à la préparation de plusieurs ingrédients pharmaceutiques.

METHODES DE PREPARATION

Plusieurs méthodes de préparation ont été explorées et développées pour l’obtention d’acides cinnamiques ou de leurs dérivés. Les méthodes les plus utilisées pour la synthèse de squelettes cinnamoyles C6-C3 reposent sur quatre réactions classiques de chimie organique (Schéma 3). Le point commun de ces quatre réactions est d’utiliser des benzaldéhydes comme précurseurs, la différence étant la nature de l’espèce nucléophile mise en jeu. Chacune de ces réactions, à savoir les réactions de Wittig,  de Perkin,  de Claisen-Schmidt  et de Knoevenagel, ont été appliquées à plusieurs reprises pour la préparation stéréosélective de dérivés d’acides (E)- cinnamiques. Toujours à partir de benzaldéhydes, Chiriac et al. ont mis au point une méthode originale et moins commune de préparation d’acides cinnamiques par réaction entre un benzaldéhyde et un acide carboxylique aliphatique en présence de borohydrure de sodium.

Diverses méthodes alternatives n’impliquant pas des benzaldéhydes comme précurseurs sont également à mentionner. Tout d’abord, l’hydrolyse du 1,1,1,3 tétrachloro-3- phénylpropane reste une des principales méthodes de production industrielle de l’acide cinnamique (Schéma 4). Les conditions classiques de cette hydrolyse consiste à travailler en milieu sulfurique en présence de ZnSO4 ou de Fe2(SO4)3 comme catalyseurs.  A noter que plus récemment, une version a été évaluée avec succès en présence de liquides ioniques, plus précisément des hydrogénosulfates d’ammonium quaternaire, jouant à la fois le rôle de catalyseur acide et de solvant.

Table des matières

CHAPITRE I – INTRODUCTION GENERALE
I. GENERALITES SUR LE MOTIF CINNAMIQUE
I.1. ABONDANCE NATURELLE
I.2. METHODES DE PREPARATION
I.3. CAS PARTICULIER DES CINNAMATES ORTHO-SUBSTITUES
II. EXPLOITATION DES CINNAMATES ortho-FONCTIONNALISES POUR LA FORMATION DE SQUELETTES HETEROCYCLIQUES D’INTERÊT
II.1. VERS DES BENZOHETEROCYCLES A 5 CHAINONS
II.1.1. Benzofuranes
II.1.2. Indoles
II.1.3. Indazoles
II.2. VERS DES BENZOHETEROCYCLES A 6 CHAINONS
II.2.1. Coumarines
II.2.1.1. Approche photochimique
II.2.1.2. Approches thermique et catalytique
II.2.2. Quinolones
II.2.3. Quinoléines
II.2.4. Benzohétérocycles à 6 chaînons avec plusieurs hétéroatomes
III. PRESENTATION DES OBJECTIFS DE CE TRAVAIL
CHAPITRE II – EXPLOITATION DE CINNAMATES ortho-FONCTIONNALISES POUR LA SYNTHESE D’HETEROCYCLES D’INTERET
I. METHODE POUR LA SYNTHESE DE COUMARINES ET DE QUINOLONES 3-TRIFLUOROMETHYLEES A PARTIR DE SQUELETTES ortho-HYDROXYET ortho-AMINOCINNAMIQUES
I.1. INTRODUCTION
I.1.1. Trifluorométhylation : pourquoi et comment ?
I.1.2. Cas des coumarines trifluorométhylées
I.2. RESULTATS & DISCUSSION
I.2.1. Evaluation de la réaction de trifluorométhylation
I.2.1.1. Synthèse du précurseur cinnamique modèle
I.2.1.2. Synthèse de l’agent trifluorométhylant
I.2.1.3. Evaluation de la réaction et optimisation des conditions opératoires
I.2.2. Etude du champ d’applications
I.2.2.1. Synthèse des précurseurs cinnamiques
I.2.2.2. Champ d’application
I.2.3. Evaluation d’une version « one-pot »
I.2.4. Etude mécanistique
I.2.4.1. Ordre des évènements de la réaction de trifluorométhylation
I.2.4.2. Nature radicalaire du mécanisme
II. PHOTOCHIMIE DE SQUELETTES ortho-AZIDOCINNAMIQUES POUR LA CONSTRUCTION D’HETEROCYCLES AZOTES
II.1. INTRODUCTION
II.2. RESULTATS & DISCUSSION
II.2.1. Photoconversion de squelettes ortho-azidocinnamiques en indoles
II.2.1.1. Synthèse du précurseur ortho-azidocinnamique modèle
II.2.1.2. Evaluation de la réaction et optimisation des conditions opératoires
II.2.1.3. Etude du champ d’applications
II.2.1.4. Mécanisme de la photoconversion en indole
II.2.2. Photoconversion de squelettes ortho-azidocinnamiques en d’autres hétérocycles azotés
II.2.2.1. Effet du solvant sur l’orientation de la photocyclisation
II.2.2.2. Etude du champ d’application
III. CONCLUSION
CHAPITRE III – CONCEPTION ET PHOTOACTIVATION DE SONDES LUMINESCENTES LANTHANIDIQUES (Eu, Tb) A MOTIF CINNAMIQUE ortho-SUBSTITUE
I. IMAGERIE BIOLOGIQUE
I.1. INTRODUCTION
I.2. SONDES FLUORESCENTES POUR UNE APPLICATION EN IMAGERIE BIOLOGIQUE
I.2.1. La fluorescence moléculaire
I.2.2. Paramètres photophysiques de la fluorescence
I.2.2.1. Spectres d’absorption, d’excitation et d’émission
I.2.2.2. Grandeurs photophysiques
I.2.3. Les sondes fluorescentes
I.2.3.1. Fluorophores organiques
I.2.3.2. Fluorophores organolanthanidiques
I.2.3.2.1. Propriétés spectroscopiques des lanthanides
I.2.3.2.2. Effet d’antenne (A.TE.E)
I.2.3.2.3. Technique de la fluorescence en temps résolu
I.2.3.2.4. Exemples de sondes organolanthanidiques
I.2.3.3. Comparaison des propriétés photophysiques des fluorophores
I.2.4. Sondes fluorescentes organiques photoactivables
I.2.4.1. Photoactivation de la fluorescence
I.2.4.2. Groupements photolabiles protecteurs
I.2.4.3. Exemples de sondes fluorescentes photoactivables
I.2.5. Sondes fluorescentes organolanthanidiques photoactivables
I.3. PRESENTATION DU PROJET
II. SONDES LANTHANIDIQUES A MOTIF CINNAMIQUE ortho-SUBSTITUE: VERS UN PREMIER MODELE DE SONDES PHOTOACTIVABLES
II.1. STRATEGIES DE SYNTHESE : SONDES PHOTOACTIVABLES LN1-CINN1-4 ET SONDES PHOTOACTIVEES LN1-COU1-3, LN1-QUI1 (LN = EU, TB, LA) CORRESPONDANTES
II.2. SYNTHESE DES MOTIFS CINNAMIQUES ortho-SUBSTITUES ET DES ANTENNES COUMARINES/QUINOLONE CORRESPONDANTES – FONCTIONNALISATION PAR LE GROUPEMENT PROPARGYLE
II.2.1. Motifs cinnamiques ortho-substitués Cinn1-4
II.2.2. Motifs coumarines Cou1-3 et quinolone Qui1
II.2.3. Récapitulatif des cinnamates, coumarines et quinolone synthétisés
II.3. SYNTHESE DE COMPLEXES LANTHANIDIQUES LN1 (LN = EU, TB, LA), DERIVES DU DO3A – FONCTIONNALISATION PAR UN BRAS AZOTURE
II.4. PREPARATION ET CARACTERISATION DES PREMIERS MODELES DE SONDES PHOTOACTIVABLES LN1-CINN1-4 ET PHOTOACTIVEES LN1-COU1-3 (LN = EU, LA) / LN1-QUI1 (LN = TB, LA)
II.4.1. Rappels sur la réaction CuAAC
II.4.2. Réaction CuAAC entre Ln1 et Cinn1-4
II.4.3. Réaction CuAAC entre Ln1 et Cou1-3/Qui1
II.5. PHOTOCYCLISATION DES SONDES LANTHANIDIQUES A MOTIFS CINNAMIQUES ORTHOSUBSTITUES LN1-CINN1-4 EN SOLUTION AQUEUSE A PH PHYSIOLOGIQUE ET EN REGIME MONOPHOTONIQUE
II.6. CONCLUSION
III. PROPRIETES PHOTOPHYSIQUES DES PREMIERS MODELES DE SONDES LUMINESCENTES LANTHANIDIQUES A MOTIF CINNAMIQUE ORTHO-SUBSTITUE: ETUDE DES SONDES « PHOTOACTIVEES VS PHOTOACTIVABLES »
III.1. PROPRIETES D’ABSORPTION
III.2. LUMINESCENCE CENTREE SUR LE LIGAND
III.2.1. Propriétés de fluorescence des sondes photoactivées
III.2.2. Propriétés de fluorescence des sondes photoactivables
III.3. LUMINESCENCE CENTREE SUR L’ION LN3+
III.4. QUANTIFICATION DES PROCESSUS DE DESACTIVATION DES SONDES PHOTOACTIVEES
III.5. QUANTIFICATION DU PROCESSUS A.TE.E
III.6. CONCLUSION
IV. OPTIMISATION DE LA SONDE PHOTOACTIVABLE Eu1-Cinn1
IV.1. PREPARATION ET CARACTERISATION DE SONDES PHOTOACTIVABLES Ln2-Cinn1’ ET PHOTOACTIVEES Ln2-Cou1’ ET Ln2-Cou1a (Ln = Eu, La)
IV.1.1. Synthèse des complexes lanthanidiques DO3A fonctionnalisés par un bras propargyle Ln2 (Ln = Eu, La)
IV.1.2. Synthèse des motifs Cinn1′, Cou1′ et Cou1a
IV.1.3. Réaction CuAAC: sondes photoactivables Ln2-Cinn1′ et photoactivées Ln2-Cou1a et Ln2-Cou1′ (Ln = Eu, La)
IV.1.4. Etude de la photocyclisation de la sonde Eu2-Cinn1′
IV.2. PROPRIETES PHOTOPHYSIQUES DES SONDES OPTIMISEES EU2-COU1A ET EU2-COU1′ COMPAREES A EU1-COU1
IV.2.1. Propriétés d’absorption et de fluorescence
IV.2.2. Propriétés de luminescence
V. CONCLUSION
CONCLUSION GENERALE

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