Soutenance mémoire
Généralités sur le cœur
Structure et fonction
Le cœur est un organe musculaire creux servant de pompe qui permet l’acheminement du sang vers les différents organes. Il est constitué de quatre cavités chez les mammifères : deux oreillettes (gauche et droite) et deux ventricules (gauche et droit). Les différentes cavités communiquent entre elles à travers des orifices où sont localisés les valves cardiaques. Le cœur de mammifère possède quatre valves : deux valves atrioventriculaires (mitrale, tricuspide) qui régulent le flux sanguin entre les oreillettes et les ventricules ainsi que deux valves sigmoïdes (aortique, pulmonaire) qui régulent le flux sanguin entre les ventricules et les artères aortique et pulmonaire . Les valves sigmoïdes sont ouvertes en systole et les valves atrioventriculaires en diastole.
Du point de vue histologique, le cœur est constitué de trois couches : le péricarde, le myocarde et l’endocarde. L’endocarde est une couche de cellules endothéliales squameuses qui tapissent l’intérieur des cavités du cœur. Le myocarde constitue le muscle strié cardiaque. Le péricarde est une enveloppe entourant le cœur. Il est composé du péricarde fibreux et du péricarde séreux séparés par l’espace péricardique. Le péricarde séreux possède deux feuillets : le feuillet viscéral ou l’épicarde enveloppant le cœur et le feuillet pariétal .
Développement du cœur
Le cœur est le premier organe à se former au cours de l’organogenèse humaine. Il est issu du mésoderme splanchnopleural qui se met en place durant la gastrulation. Au 15ème jour du développement, nous pouvons distinguer la première structure cardiaque constituée des cellules progénitrices cardiaques spécifiées et organisées en forme de croissant. Au cours de la 3ème semaine de développement, ces cellules migrent vers la ligne médiane et fusionnent pour former le tube cardiaque primitif .
Ce dernier possède un revêtement interne de cellules endothéliales entouré d’une couche externe de cellules myocardiques séparées par une matrice extracellulaire (MEC) appelée gelée cardiaque. C’est à cette période qu’apparaissent les premiers battements rythmés du cœur. Le cœur primitif se replie en formant une boucle vers la droite positionnant les oreillettes, audessus des ventricules, et les bourgeons endocardiques s’étendent dans la matrice extracellulaire des régions du futur canal atrioventriculaire et de la future voie d’éjection. Au cours de la 6ème et 7ème semaine de gestation, le cœur est compartimenté en quatre chambres distinctes et le tronc artériel commun (aussi appelé truncus arteriosus) dont émergent l’aorte et l’artère pulmonaire qui donnent lieu à la circulation pulmonaire et systémique .
Structure et fonction de la valve aortique
Les quatre valves cardiaques présentent des structures similaires. La valve pulmonaire empêche le reflux sanguin de l’aorte pulmonaire vers le ventricule droit et la valve tricuspide l’empêche entre le ventricule droit et l’oreillette droite. La valve mitrale permet le flux unidirectionnel du sang de l’oreillette gauche vers le ventricule gauche. Elle a la particularité d’avoir deux feuillets contrairement aux autres valves qui en ont trois. La valve aortique est située entre le ventricule gauche et l’aorte. Elle permet le passage unidirectionnel du flux sanguin du ventricule gauche vers l’aorte lors de la systole. Elle empêche donc la régurgitation vers le ventricule gauche en diastole. Les valves s’ouvrent et se ferment environ 3 milliards de fois au cours d’une vie. Le sujet de cette thèse porte sur la valve aortique et de ce fait nous décrirons plus en détail cette valve .
La valve aortique est composée de trois cuspides ou valvules de moins de 1mm d’épaisseur chez l’homme [2]. Ce sont des feuillets semi-lunaires fins qui sont appelés coronaire gauche, coronaire droite et non coronaire en fonction de leur emplacement par rapport à l’ostia des artères coronaires dans les sinus de Valsalva en aval de la valve . A leur base, les feuillets sont attachés à l’anneau fibreux de la racine de l’aorte par une structure d’ancrage fibreuse. Les bords libres des cuspides s’enroulent pour empêcher le flux rétrograde vers le ventricule gauche pendant la diastole lorsque la valve est fermée. La structure d’ancrage est constituée de trois branches verticales en forme de couronne qui se rejoignent au niveau des commissures des cuspides. Les trois branches verticales définissent les triangles fibreux intercuspides localisés sous les commissures. La jonction sino tubulaire est une structure fibreuse entre le sinus de Valsalva et l’aorte ascendante où sont retenues les commissures de la valve. L’anneau aortique, composé principalement des fibres de collagène, fournit un contrefort pour la dispersion des forces .
Du point de vue histologique, un feuillet valvulaire est composé de trois couches : fibrosa, spongiosa et ventricularis, contenant des cellules interstitielles valvulaires (VICs, Valvular Interstitial Cell) et entourées par une monocouche de cellules endothéliales valvulaires (VECs, Valvular Endothelial Cell) . La structure stratifiée de la valve humaine est plutôt conservée chez les vertébrés. Elle est, par exemple, similaire à celle du mouton, du lapin et de la poule .
La couche fribrosa est la couche externe du côté de l’aorte. Elle est composée majoritairement des fibres de collagène de type I et III orientées en circonférence . Elle renforce la structure de la valve et lui donne de la flexibilité durant l’ouverture tout en favorisant la coaptation des feuillets lors de la fermeture de la valve. Elle fonctionne comme la principale couche portante responsable de la force mécanique.
La couche spongiosa est la couche interne riche en protéoglycanes, glycosaminoglycanes et comporte des fibres de collagène éparses . Elle absorbe le stress mécanique durant le cycle cardiaque. Sa structure compressible permet la rétention d’eau tout en lubrifiant les couches adjacentes, fibrosa et ventricularis, lors de leur déformation l’une par rapport à l’autre pendant le mouvement du feuillet et la pressurisation .
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Table des matières
INTRODUCTION
I. SYNTHESE BIBLIOGRAPHIQUE
A. LA VALVE AORTIQUE
1. Généralités sur le cœur
a) Structure et fonction
b) Développement du cœur
2. Structure et fonction de la valve aortique
3. Valvulogenèse
4. Composants de la valve aortique
a) Les cellules de la valve aortique
b) La matrice extracellulaire de la valve aortique
B. LA STENOSE AORTIQUE
1. Généralités et épidémiologie
2. Facteurs de risque de la sténose aortique
a) Bicuspidie aortique
b) Facteurs génétiques
c) Autres facteurs de risques
3. Symptômes, diagnostic, et traitements
a) Symptômes et diagnostic
b) Traitements
4. Physiopathologie
a) Lésion endothéliale
b) Inflammation de la valve aortique
a) Fibrose ou sclérose de la valve aortique
c) Minéralisation de la valve aortique
5. Sténose aortique radio-induite
a) Radiothérapie thoracique
b) Valvulopathies radio-induites
c) Mécanismes de la sténose radio-induite
C. LE CANAL TRPM4
1. Les Canaux TRP
a) Généralités et structures
b) Les canaux TRP dans le cœur
2. Caractéristiques du canal TRPM4
3. Structure du canal TRPM4
4. Régulation du canal TRPM4
a) Régulation physiologique
b) Pharmacologie
5. Rôles du canal TRPM4 dans le cœur
a) Rôle physiologique
b) Rôle physiopathologique
6. TRPM4 et différenciation Cellulaire
II. PROBLEMATIQUE
III. MATERIELS ET METHODES
A. MATERIELS BIOLOGIQUES
1. Ethique
2. Souris TRPM4 knock-out
3. Génotypage des souris
4. Cellules interstitielles valvulaires humaines
B. IRRADIATION
1. Modèle murin de la sténose aortique radio-induite
2. Etapes de l’irradiation
C. IMAGERIE CARDIAQUE
1. Imagerie par ultrasons
a) Principe
b) Acquisition des images
2. Imagerie par résonnance magnétique
a) Principe
b) Acquisition des images
D. MARQUAGES ET ANALYSES HISTOLOGIQUES
1. Principe
2. Prélèvement et Marquage
3. Numérisation et quantification
E. PATCH-CLAMP
1. Principe
2. Equipements de patch-clamp
3. Protocole d’enregistrement
F. ANALYSES STATISTIQUES
IV. RESULTATS
CONCLUSION
