Soutenance mémoire
Généralités sur le cancer colorectal métastatique
En France, le cancer colorectal se situe au 3ème rang et représente 20 % de l’ensemble des cancers. En 2012, le nombre de nouveaux cas estimés de CCR était de 42 000 avec 65 % de localisation colique (2), soit la 2ème cause de mortalité par cancer avec 17 000 décès. L’âge moyen au diagnostic est de 70 ans chez l’homme et de 73 ans chez la femme et son incidence croît régulièrement avec l’âge. La survie globale est de 79% à un an, de 56% à 5 ans et est fortement influencée par le stade UICC au diagnostic. Ainsi, la survie à 5 ans varie entre 90% pour les stades I, 80% dans les stades II, 50% pour les stades III avec atteinte ganglionnaire et 5% pour les stades IV métastatiques. Le caractère métastatique représente donc l’élément pronostique majeur du cancer colorectal.
Stratégie thérapeutique du cancer colorectal métastatique
L’objectif principal de la prise en charge est de proposer la thérapeutique la mieux adaptée à la situation carcinologique et au contexte du patient. En effet, le traitement du CCRm est palliatif sans possibilité de guérison à long terme pour une grande majorité des patients et l’équilibre entre le résultat oncologique et la qualité de vie doit rester la priorité dans l’ensemble des équences de traitement. Pour les patients traités pour un CCRm potentiellement résécable ou non résécable, la stratégie repose sur le traitement systémique en première intention avec de nombreuses options thérapeutiques actuellement possibles avec une tendance à privilégier les protocoles dits intensifiés reposant sur une bi ou tri-chimiothérapie avec thérapie ciblée .
Concernant le taux de réponse objective, dans ces études comme dans la pratique courante, l’évaluation de la réponse au traitement est réalisée par la comparaison d’un examen d’imagerie (TDM, IRM) avant et après 2-3 mois de traitement, puis tous les 2-3 mois. C’est la comparaison de la taille des cibles mesurables qui permet de définir la réponse objective, la stabilité ou la progression de la maladie selon les critères RECIST 1.1 « Response Evaluation Criteria in Solid Tumors ». Au maximum 5 lésions cibles sont sélectionnées avec un maximum de 2 lésions cibles par organe. La sélection sera représentative de tous les organes envahis, en choisissant les lésions les plus grandes (dans leur plus grande dimension). Les ganglions lymphatiques peuvent être considérés comme des lésions cibles si leur plus petit axe (mesuré au scanner) est ≥ 15 mm. C’est la somme des diamètres de ces lésions cibles qui sera ensuite comparée entre les différents examens d’imagerie. L’évaluation permet ainsi de définir 4 types de réponse : « réponse complète » en cas de disparition totale des lésions (tous les ganglions lymphatiques (cible ou non-cible), doivent avoir atteint une dimension < 10 mm dans leur plus petit axe) ; « réponse partielle » (RP) en cas de diminution d’au moins 30 % de la somme des diamètres des lésions cibles ; « maladie progressive» (PD) en cas d’augmentation d’au moins 20 % de la somme des diamètres des lésions cibles ou en cas d’apparition de nouvelles lésions; « maladie stable » (SD) en cas d’absence des critères ci-dessus (4). La réponse objective (RO) comprend les entités « réponse complète » et « réponse partielle ». Ainsi, en première ligne de traitement, le taux de réponse objective attendue est de 25 % en cas de mono-CT par 5FU, 40 % en cas de bi-CT par FOLFOX et de 60 % en cas de biCT-antiEGFR.
Concernant les survies, l’ajout de Bevacizumab à une poly-chimiothérapie classique à base de fluorouracile, leucovorine et irinotécan entraine une amélioration statistiquement et cliniquement significative de la survie des patients. Dans une étude réalisée sur 813 patients, il était montré un allongement de la durée médiane de survie (20,3 mois vs 15,6, rapport de risque de décès de 0,66 (P<0,001)) ainsi qu’un allongement de la durée médiane de survie sans progression (10,6 mois vs 6,2 mois, risque de progression de la maladie, 0,54 ; P<0,001) .
Dans une seconde étude, l’association de fluoropyrimidine, oxaliplatine et de bevacizumab en 1ère ligne a permis d’obtenir une survie globale médiane de 23,7 mois (IC à 95%, 21,3 à 26,8) vs 18,2 mois (IC à 95%, 14,5 à 21,6) sans biothérapie (6). L’équipe de Heinemann et al s’est intéressée à comparer l’efficacité du protocole FOLFIRI (fluorouracile, acide folinique et irinotécan), en association au cetuximab ou au bevacizumab en 1ère ligne chez 592 patients atteints d’un cancer colorectal métastatique KRAS sauvage. Il n’y avait pas de différence significative sur la réponse objective ni sur la survie médiane sans progression entre les deux groupes. Cependant, la survie globale médiane était de 28,7 mois (IC à 95% 24,0 36,6) dans le groupe cetuximab, contre 25,0 mois (22,7-27,6) dans le groupe bevacizumab (HR 0,77, IC à 95% 0,62-0,96 ; p=0,017) .
Enfin, l’association de 5FU, leucovorine, oxaliplatine et irinotécan (FOLFOXIRI) s’est révélée plus efficace que le FOLFIRI en 1ère ligne chez des patients atteints d’un CCR métastatique (8). Une étude incluant 508 patients en 1ère ligne a donc comparé l’efficacité d’un schéma par FOLFIRI plus bevacizumab vs FOLFOXIRI plus bevacizumab. On retrouve un allongement significatif de la survie sans progression (12,1 mois dans le groupe expérimental vs 9,7 mois P=0,003), un taux de réponse objectif de 65% dans le groupe expérimental vs 53% dans le groupe de contrôle (P=0,006). En revanche, l’allongement de la survie globale n’était pas significatif .
En résumé, le taux de réponse et de résécabilité secondaire est estimé à environ 30% après utilisation des protocoles intensifiés de première ligne, le recours à une résection chirurgicale doit ensuite toujours être discuté en réunion de concertation pluridisciplinaire. La discussion repose sur le rapport risque/bénéfice de la chirurgie. Une étude a permis d’évaluer les effets de la chimiothérapie systémique préopératoire sur le parenchyme hépatique résiduel, la fonction hépatique et la morbidité après une résection hépatique majeure pour des métastases hépatiques d’un cancer colorectal. Dans les groupes, 45 patients ont été opérés après une chimiothérapie néo-adjuvante et 22 patients n’avaient reçu aucune chimiothérapie dans les 6 mois précédant la résection. La fonction hépatique était similaire dans les deux groupes en post opératoire. En revanche, le taux de morbidité postopératoire était plus élevé dans le groupe de chimiothérapie (38% contre 13,5%, P = 0,03) et corrélé au nombre de cycles de chimiothérapie administrés avant l’opération, mais pas au type de chimiothérapie. Le traitement néo-adjuvant était significativement associé à une dilatation sinusoïdale, une atrophie des hépatocytes et/ou une nécrose hépatocytaire (49 % contre 25 %, P = 0,005) et donc à une modification du parenchyme hépatique. Ceci doit être pris en considération avant de décider d’une résection hépatique majeure chez les patients ayant reçu une chimiothérapie préopératoire (10). L’évaluation précoce de la réponse au traitement permet donc d’optimiser le traitement néo-adjuvant afin d’en limiter les conséquences sur le parenchyme hépatique et de limiter la morbidité postopératoire.
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Table des matières
I. INTRODUCTION
1. Généralités sur le cancer colorectal métastatique
2. Stratégie thérapeutique du cancer colorectal métastatique
3. Autres méthodes d’évaluation de la réponse
3.1 La réponse précoce
3.2 La profondeur de la réponse
4. Principaux biomarqueurs du CCRm
4.1 Principaux biomarqueurs somatiques
4.1.1 Instabilité microsatéllitaire
4.1.2 RAS/BRAF
4.2 Biomarqueurs et biopsie liquide dans le CCRm
4.2.1 Marqueurs protéiques ACE et CA19-9
a) ACE
b) CA 19-9
4.2.2 ADN circulant
a) Origines et mécanismes de libération
b) Méthodes de détection
c) Principales implications dans le cancer colorectal
4.2.3 Impact clinique en première ligne du CCRm (les taux initiaux, les variations)
II. OBJECTIF DE L’ETUDE
III. MATERIEL ET METHODES
1. Population
2. Analyse des marqueurs circulants
2.1 Temps de prélèvements
2.2 Méthodes de dosage
3. Analyses statistiques
IV. RESULTATS
1. Caractéristiques de la population dans les 4 groupes de traitement
2. Données de réponse en fonction des groupes de traitement
3. Données de survie en fonction des groupes de traitement
4. Variations de l’ACE, de l’ADNtot et de l’ADNtc en fonction des groupes de traitement
5. Étude des seuils extrêmes de variation des marqueurs en fonction des groupes de traitement
V. DISCUSSION
VI. CONCLUSION
VII. BIBLIOGRAPHIE
VIII. ANNEXES
IX. RESUME
