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ACTIVITES BIOLOGIQUES DE LA PYRIMIDINE ET SES DÉRIVÉS
Les hétérocycles contenant une noyau pyrimidine sont d’un grand intérêt. Ils constituent une classe importante de produits naturels et non naturels, dont beaucoup présentent des activités biologiques utiles et des applications cliniques diverses19,20.
La pyrimidine qui est l’une des bases du produit hydrolysé des nucléosides, continue d’être un sujet intéressant du chimiste médical en raison de ses diverses activités biologiques.
L’acide urique et son produit d’oxydation, l’alloxane sont parmi les plus anciens dérivés de pyrimidine d’intérêt biologique. L’alloxane est connu pour son action diabétogène sur bon nombre d’animaux21. Toutefois, il est à signaler l’implication des composés naturels à noyau pyrimidique dans les processus physiologiques. En effet, l’uracile, la thymine et la cytosine sont les trois constituants importants des acides nucléiques. Le rôle de l’uracile ou de la thiamine est connu dans le contrôle du métabolisme, de la reproduction et de la croissance22. Le noyau pyrimidine est aussi retrouvé dans de nombreuses vitamines telles que la thiamine, la riboflavine et l’acide folique.
Une large gamme de dérivés de la pyrimidine possède une variété de propriétés pharmacologiques que nous allons développer dans ce chapitre. Ces propriétés comprennent des activités anticancéreuses (que nous avons décrites précédemment), antimicrobiennes, antivirales, antiprotozoaires, antihypertenseurs, antihistaminiques, anti-inflammatoires et dépresseurs nerveuses centrales.
Propriétés anticancéreuses
Au cours des deux dernières décennies, plusieurs dérivés de pyrimidine ont été développés comme agents chimio-thérapeutiques et ont trouvé une large application clinique22. En effet, il existe un grand nombre d’antimétabolites à base de pyrimidine. Ils sont généralement liés structurellement aux substrats endogènes qu’ils antagonisent. La modification structurelle peut être sur le cycle pyrimidine ou sur les sucres pendants.
L’efficacité chimio-thérapeutique des dérivés de la pyrimidine est liée à leur capacité à inhiber les enzymes vitales responsables de la biosynthèse de l’ADN comme la dihydrofolate réductase (DHFR), la thymidylate synthetase (TSase), la thymidine phosphorylase (TPase) et la transcriptase inverse (RTase)23.
L’un des premiers métabolites préparés était le 5-fluorouracile (5-FU, 9a), un dérivé de pyrimidine. Ce dérivé de la pyrimidine a été conçu pour bloquer la conversion de l’uridine en thymidine22. La biosynthèse normale de la thymidine implique la méthylation de la position 5 du cycle pyrimidine de l’uridine.
Le remplacement de l’hydrogène à la position 5 de l’uracile par un fluor a permis d’obtenir un médicament antimétabolite, ce qui conduit à la formation d’un complexe ternaire covalent stable composé de 5-FU, de thymidylate synthase (TS) et d’un cofacteur tétrahydrofolate24. Les médicaments anticancéreux ciblant cette enzyme devraient inhiber sélectivement la formation d’ADN parce que la thymidine n’est pas un composant normal de l’ARN.
Le thiouracile présente également quelques activités antinéoplasiques utiles25. La 5-Fluorouracil22 et son désoxyriboside sont rapportés comme des agents anticancéreux puissants et des médicaments précieux pour le traitement des tumeurs du sein, du côlon ou du rectum et, dans une moindre mesure, des carcinomes gastrique, hépatique, pancréatique, utérin, ovarien et de la vessie26,27.
Le Monastrol28 s’est révélé très prometteur dans le développement de chimiothérapies contre le cancer avec comme cible thérapeutique le « Human Mitotic Kinesin Eg5 ».
Les composés antinéoplasiques possédant le noyau de guanine comme l’azathioprine, la mercaptopurine, la thioguanine etc. ont été découverts après la formulation de la théorie antimétabolite par Woods et Fildes en 1940. Ces médicaments empêchent l’utilisation de métabolites cellulaires normaux6,22,24.
Tout comme les molécules plus récemment découvertes, comme le mopidamol, nimustine, raltitrexed, uramustine et trimetrixate, la 1-β-D-Arabinosylcytosine est également un exemple d’un antimétabolite pyrimidique dans lequel le sucre est l’arabinose ayant une configuration bêta. Elle est principalement utilisée comme agent anticancéreux et présente également d’importants effets thérapeutiques chez les patients atteints d’infections à l’herpès et d’encéphalite à l’herpès. La gemcitabine24, un antimétabolite pyrimidique, présente une excellente activité antitumorale contre les tumeurs solides murines.
Propriétés antivirales
Récemment, les dérivés pyrimidines ont fait l’objet d’un regain d’intérêt à cause de leurs propriétés antivirales. La 5-iododeoxyuridine est un agent antiviral de très haute sélectivité qui a été très utilisé dans les infections virales6. La 5-trifluorométhyl-2’deoxyuridine, a aussi été très utile sur les infections résistantes à la 5-iododeoxyuridine, tout comme la 9-β-D-arabinofuranosyl Adénine, qui s’est révélée être très efficace le virus herpétique. D’autres molécules à noyau pyrimidique ont été mises au point pour une utilisation contre certains virus à ADN y compris les affections à Herpès simplex type 1 et 2, à Varicelle zona et Epstein Barr, à Herpès labiale ou à Cytomégalovirus. Il s’agit de nucléosides puriques29,30 comme l’acyclovir, la Ganciclovir, le Famciclovir, la Didanosine, le Valaciclovir et le Penciclovir. C’est le cas aussi de certaines structures pyrimidiques comme la Lamivudine, la Zalcitabine, la Zidovudine et la Stavudine utilisées seule ou en association dans la prise en charge des personnes vivant avec le VIH6.
Propriétés antibiotiques et antifongiques
Au cours des dernières années, de grands progrès ont été réalisés dans la synthèse de nouveaux dérivés pyrimidines avec une puissante activité antimicrobienne.
Parmi les antibiotiques et anti fungiques, nous pouvons citer la Bacimethrine (5-hydroxymethyl-2-methoxy- pyrimidin-4-amine) active contre infections sévères à staphylocoque, la Gourgetine qui est un dérivé de la cytosine active contre les mycobactéries et la plupart des bactéries Gram positif et Gram négatif, l’Amicetine, la Plicacetine pour les bactéries Gram-positif ou encore la Puromycine, qui possède aussi en plus une activité antitrypanosomique à large spectre. Certains aminoglucosides comme la Phleomycine et la Bleomycine font aussi partie des antibiotiques à noyau pyrimidine à large spectre. Notons aussi la Capreomycine produite par Streptomyces capreolus qui est utilisé comme antituberculeux bactériostatique de deuxième ligne31.
Parmi les antifongiques à noyau pyrimidine, nous pouvons retenir la Flucytosine qui est un nucléoside fluoré utilisé dans le traitement des infections systémiques graves causées par des souches sensibles de Candida et de Cryptococcus32,33. L’Hexetidine qui est dérivé totalement réduit de la pyrimidine, est principalement utilisée dans le traitement de l’ulcération aphteuse. Ce qui ouvre une porte sur l’exploitation des formes réduites.
Propriétés antiparasitaires
Plusieurs dérivés de pyrimidine sont parmi les principaux médicaments utilisés pour lutter contre plusieurs maladies humaines causées par des protozoaires. Ces maladies incluent le paludisme, la leishmaniose, la trypanosomiase…
Les antipaludiques sont représentés avec certaines molécules antiprotozoaires notamment une qui s’est révélée comme inhibitrice de la Dihydrofolate Réductase (DHFR) du Plasmodium. Il s’agit de la pyrimethamine (2,4-diaminopyrimidine) qui est l’un des plus anciens médicaments utilisés pour le traitement et la prophylaxie du paludisme. Elle est utilisée en association avec un sulfamide, la sulfadoxine (autre dérivé pyrimidine).
Avec l’apparition de souches résistantes quelques années après son utilisation clinique34,35, plusieurs nouveaux analogues de pyriméthamine ont été synthétisés comme agents antipaludiques potentiels pour les mutants résistants à la pyriméthamine. Parmi ces dérivés, nous pouvons noter la série des 2,4-diamino-5-(3- et 4-trifluorométhylphényle et 3,4-méthylènedioxyphényl) pyrimidines36 et les analogues méta-substitués simples de la pyriméthamine qui ont été trouvés actifs contre les mutants certains de Plasmodium falciparum37.
Certains analogues 5-benzyliques de la pyriméthamine 145 ont en outre prouvé qu’ils possèdent des affinités de liaison supérieures aux dihydrofolates réductases de type sauvage et mutant de Plasmodium falciparum38.
La désoxyuridine 5’-triphosphate nucléotidohydrolase (dUTPase) a été identifiée comme une cible nouvelle et valide contre les Trypanosomatidae39. Certains dérivés d’aminoacides conjugués à l’uracile ont été identifiés comme inhibiteurs sélectifs de la dUTPase Trypanosoma cruzi40.
Les terpenyl pyrimidines substituées possédaient une activité antileishmanique in vivo chez les hamsters dorés (Mesocricetus auratus) infectés par la souche HOM/IN/80/DD8 de Leishmania donovani41.
Les 1,4-dihydropyrimidines ont montré une activité antifilariose prometteuse contre les formes adultes du parasite responsable de la filariose lymphatique humaine42.
En ce qui concerne les antihelminthiques, nous pouvons citer certains dérivés pyrimidiques comme le Pamoate de Pyrantel qui est un agent de blocage neuromusculaire dépolarisant entrainant une paralysie spastique des helminthes43.
Propriétés anti-inflammatoires
Parmi les dérivés pyrimidines à action anti-inflammatoire, nous pouvons citer l’Acetiamine, la Bentiamine et la Fursulthiamine44. Il s’agit de nouvelles formes liposolubles de la thiamine (vitamine B1). Il a été signalé que la Fursulthiamine inhibait l’activation de la cascade de l’acide arachidonique et inversait l’augmentation du flux sanguin coronarien6.
L’Epirizole est un médicament anti-inflammatoire non stéroïdien développé par Daiichi Seiyaku Company au Japon45,46,47. L’analogue de l’épirizole-déméthyle Dulcérozine a également rapporté qu’il possédait une activité anti-inflammatoire. La dulcérozine est utilisée pour l’induction d’ulcères expérimentaux chez les animaux48.
D’autres dérivés tels que ceux de la série des pyrimidine-3-pyrazoline-5-ones et de la série de pyrimidine-1,2,4,5,6,7-3H-hexahydroindazol-3-ones présentent des activités anti-inflammatoires, analgésiques et antipyrétiques supérieures à celles de l’indométhacine47.
La 4-amino-5-cyano-2,6-diphénylpyrimidine et les dérivés de 4-phtalimidophényle ont été deux fois actifs comme agents anti-inflammatoires comme l’acide acétylsalicylique51. Par ailleurs, la 6-indolylidèneamino-2-thiouracile a montré une activité anti-inflammatoire plus puissante que l’ibuprofène52.
Propriétés sur le SNC
Parmi les médicaments ayant un noyau pyrimidine, on peut citer les barbituriques, utilisés depuis longtemps dans la thérapie pour leurs propriétés hypnotiques, sédatives et anticonvulsivantes. La barbitone fut la première molécule hypnotique à avoir été introduite en médecine en 1903. Une autre drogue contenant de la pyrimidine, la méthaqualone, fut introduite en 1965 comme hypnotique et sédative22.
Quelques années plus tard, une série de nouveaux dérivés de 1-(2-pyrimidinyl) pipérazine, a été synthétisée, avec une activité hypnotique chez la souris qui a été rapportée53. Les études de la Relation Structure-Activité, ont montré que l’activité biologique croît initialement avec une augmentation de la lipophilie pour chuter de façon spectaculaire pour log P > 2,5.
Des activités antidépressive et anticonvulsivant ont été mises en évidence avec une série de nouveaux dérivés de 5-alcoxytétrazolo [1,5-c] thiéno [2,3-épyrimidine]54, ou encore antiparkinsonienne55.
Propriétés antihypertenseurs
Plusieurs médicaments contenant un cycle pyrimidine ont présenté une activité antihypertensive. La prazosine, un dérivé de la quinazoline (benzopyrimidine), est un antagoniste α1-adrénergique sélectif. Ses analogues apparentés, la bunazosine, la térazosine et la trimazosine sont de puissants antihypertenseurs6. Un autre dérivé de la quinazoline, la kétansérine56 ayant un effet similaire, est un antagoniste des récepteurs α1-adrénergiques et sérotoninergiques-S2. Son mécanisme d’action est cependant encore controversé. Un dérivé de la triaminopyrimidine, le minoxidil, dont le mécanisme d’action et l’action thérapeutique sont similaires à Prazosine, a été introduit en thérapie pour ses effets secondaires, dans le traitement de l’alopécie, de la calvitie masculine6.
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : GENERALITES SUR LA PYRIMIDINE ET SES DERIVES
I. LES DÉRIVÉS NON CONDENSÉS
I.1. L’uracile et ses dérivés
I.2. Les barbituriques
I.3. Les alloxanes
II. LES DÉRIVÉS POLYCYCLIQUES CONDENSÉS
II.1. Benzopyrimidines
II.2. Systèmes hétérocondensés
III. ACTIVITES BIOLOGIQUES DE LA PYRIMIDINE ET SES DÉRIVÉS
III.1. Propriétés anticancéreuses
III.2. Propriétés antivirales
III.3. Propriétés antibiotiques et antifongiques
III.4. Propriétés antiparasitaires
III.5. Propriétés anti-inflammatoires
III.6. Propriétés sur le SNC
III.7. Propriétés antihypertenseurs
III.8. Propriétés antihistaminiques et anti-allergiques
DEUXIEME PARTIE : LES DERIVES QUINAZOLES
CHAPITRE I : GÉNÉRALITÉS SUR LA TRYPANOSOMIASE HUMAINE AFRICAINE ET LE PALUDISME
I. La Trypanosomiase humaine africaine
II. Le paludisme
CHAPITRE II : GENERALITES SUR LA SYNTHESE ET LES ACTIVITES BIOLOGIQUES DES DERIVES QUINAZOLES
I. GENERALITES SUR LES METHODES DE SYNTHESE DES QUINAZOLINONES
II. REVUE DE QUELQUES VOIES DE SYNTHESE DES QUINAZOLINONES
III. ACTIVITES BIOLOGIQUES DES DERIVES QUINAZOLES
III.1. Activités antiplasmodiques
III.2. Activités anticancéreuses
III.3. Activité antagoniste des récepteurs α1-adrénergiques
III.4. Activités antibactériennes
CHAPITRE III : NOUVELLES INVESTIGATIONS BIOLOGIQUES DE BENZYLQUINAZOLINONES ET DE LEURS DERIVES REDUITS
INTRODUCTION
I. MÉTHODOLOGIE
II. RÉSULTATS
III. DISCUSSION
CONCLUSION
TROISIEME PARTIE : SYNTHESE ET CARACTERISATION DE DERIVES AMPHIPHILES DE LA RIBOFLAVINE
INTRODUCTION
CHAPITRE I : GENERALITES SUR LES FLAVINES
I. Historique de la vitamine B2
II. Fonctions biologiques des flavines
III. Mécanisme d’internalisation cellulaire de la Riboflavine
CHAPITRE II : PROPRIETES DE LA RIBOFLAVINE
I. Propriétés d’oxydoréduction
II. Propriétés de fluorescence
III. Propriétés photochimiques
CHAPITRE III : VECTORISATION PAR LA RIBOFLAVINE
I. La RF comme agent de ciblage
II. Systèmes ciblés de délivrance de molécules actives
CHAPITRE IV : SYNTHESE ET CARACTERISATION DES DERIVES AMPHIPHILES DE LA RIBOFLAVINE
I. OBJECTIFS
II. MATERIEL ET REACTIFS
III. SYNTHESE DES PRECURSEURS DE DERIVES AMPHIPHILES DE LA RIBOFLAVINE
IV. COUPLAGE DES DERIVES DE LA RIBOFLAVINE AVEC UN PHOSPHORAMIDITE
IV.1. Greffage de la désoxyriboflavine sur le phosphoramidite
IV.2. Suivi RMN 31P de la synthèse
CONCLUSION
CONCLUSION GENERALE
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
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