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Physiopathologie et pouvoir pathogène
Physiopathologie
Il était classique jadis de décrire l’infection tuberculeuse comme une affection cyclique évoluant en trois phases.
− Stade primaire, à partir d’une porte d’entrée respiratoire, avec constitution d’une lésion double : un chancre d’inoculation parenchymateux pulmonaire et une adénopathie satellite.
− Stade secondaire avec une dissémination par voie sanguine et une atteinte des séreuses (plèvres, méninges), du rein, des articulations…
− Stade tertiaire : retour de l’infection au poumon pour provoquer une tuberculose commune avec lésions destructrices ulcéo-caséeuses [6].
Après la contamination, les bacilles sont phagocytés par les macrophages dans lesquels ils se multiplient.
Dans la majorité des cas, la multiplication reste limitée. Il se forme un petit tubercule formé de cellules épithélioïdes, de cellules géantes entourées de lymphocytes et centré par une zone de nécrose constituée de caséum. Dans ce caséum les bacilles sont dans un environnement défavorable et disparaissent progressivement. On observe alors une simple primo-infection avec virage de la réaction cutanée à la tuberculine.
Dans un faible pourcentage des cas, la multiplication des bacilles est importante. Ils peuvent se disséminer dans l’organisme par voies lymphatiques et sanguines. Il se forme des lésions nécrotiques dont le caséum contient de nombreux bacilles. Le ramollissement et l’évacuation du caséum entraîne la formation d’une caverne tuberculeuse.
Pouvoir pathogène
La primo-infection tuberculose
L’inhalation de bactéries donne naissance à un foyer infectieux localisé au niveau du poumon. Cette lésion est le plus souvent latente. Elle peut s’accompagner parfois d’une adénopathie médiastinale. Dans environ 90% des cas, l’infection évolue vers une résolution définitive. Il est important de distinguer l’infection de la maladie. Cette dernière ne survient que chez un faible pourcentage de sujets infectés [20].
Tuberculose pulmonaire
Elle peut se déclarer dans les mois qui suivent la primo-infection ou bien très longtemps après, à l’occasion d’une baisse des défenses immunitaires (tuberculose de réactivation). Elle se traduit par une altération de l’état général, une fièvre souvent modérée, de la toux et parfois des hémoptysies. Les clichés thoraciques montrent des infiltrats plus ou moins étendus, localisés le plus souvent au lobe supérieur, pouvant évoluer vers l’excavation. Les symptômes sont persistants. En l’absence de traitement, environ la moitié des malades succombe, un quart évolue sur le mode chronique et le quart restant peut guérir [20].
Tuberculose extrapulmonaire
Elle est associée ou non d’une tuberculose pulmonaire reconnue. Elle peut se présenter sous l’aspect d’une dissémination hématogène aiguë (miliaire) ou sous l’aspect de localisations viscérales diverses évoluant sur le mode chronique. Les localisations les plus fréquentes sont les séreuses (pleurésie, méningite, péritonite, péricardite), les ganglions lymphatiques, l’appareil ostéo-articulaire, l’appareil génito-urinaire.
Les localisations extra-pulmonaires sont fréquentes chez les sujets infectés par le VIH/SIDA [20].
EPIDEMIOLOGIE
Au niveau mondial, on estimait à 9,4 million de nouveaux cas de tuberculose en 2009 [23]. Cela représente une augmentation par rapport au 9,27 millions de nombre de nouveaux cas de tuberculose en 2007, 9,24 millions de cas en 2006, 8,3 millions de cas en 2000 et 6,6 millions de cas en 1990. La plupart des cas estimés en 2007 ont étés enregistrés en Asie (55%) et en Afrique (31%), une petite portion de cas dans le méditerrané (6%), en Europe (5%) en Amérique (3%). Les Cinq pays arrivant aux premiers rangs pour le nombre total de cas 2007 sont l’Inde (2 millions), la Chine (1,3 millions), l’Indonésie (530 000), le Nigéria (460 000) et l’Afrique du sud (460 000). Sur les 9,27 millions de nouveau cas en 2007, on estime que 1,37 millions soit 15% étaient VIH-Positifs ; 79% de ces cas VIH-positifs provenaient l’Afrique et 11% de la région de l’Asie du Sud-est.
En Afrique, la tuberculose gagne du terrain et devient de plus en plus meurtrière ; elle tue en moyenne 600 personnes par jour selon l’OMS et 80% de ces victimes sont âgés de 15 à 49 ans. Au Sénégal, la tuberculose sévit de manière endémique et constitue la plus fréquente des affections opportunistes au cours de l’infection à VIH. En 2009, le PNT a enregistré 7 883 nouveaux cas de tuberculose pulmonaire à frottis positif (TPM+) pour un total de 11 732 cas de tuberculose toutes formes confondues [30].
TRANSMISSION
Mode de transmission
La tuberculose est due aux bacilles tuberculeux dont la transmission est interhumaine. Les bacilles extracellulaires des foyers caséeux et des corps caverneux sont éliminés dans l’air par les malades bacillifères toussant ou parlant. Ils restent en suspension dans l’air et peuvent donc être inhalés par tout sujet dans cet environnement. L’inhalation par un sujet de bacilles tuberculeux l’expose à la survenue de l’infection tuberculeuse, et de la maladie tuberculeuse ou tuberculose. Depuis la quasi-éradication du bacille tuberculeux bovin, la transmission du bacille tuberculeux se produit essentiellement par voie aérienne et le bacille tuberculeux infect donc d’abord les poumons. Les différents facteurs qui conditionnent après une inhalation de bacille tuberculeux la survenue d’une infection sont liés à l’intensité, c’est-à-dire à la richesse bacillaire de l’aérosol infectant, à la durée, à la répétition des expositions et aux moyens de défense de l’organisme, dont l’immunité cellulaire. Il est donc compréhensible que les mauvaises conditions de vie, la promiscuité dans les foyers (logement des travailleurs immigrés en France) ou en milieu carcéral, l’exposition professionnelle dans les établissements de soins, l’infection par le VIH soient des facteurs de risque pour la survenue de l’infection tuberculeuse [15].
La survenue de la maladie est favorisée aussi par la dénutrition [20]. IV.2. Période de contagiosité
La tuberculose est transmise par voie aérienne par l’excrétion du BK des personnes malades. Cette période de contagiosité commence dès l’instant ou les symptômes de la tuberculose apparaissent chez la personne atteinte : comme la toux.
LA MALADIE
La tuberculose va se déclarer tardivement, suite à une aggravation progressive du foyer initial de la primo-infection, ou par réactivation endogène des bacilles quiescents de la primo-infection, ou bien par une réinfection à partir des bacilles provenant d’une nouvelle contamination
Rappel anatomo-pathologie
La lésion élémentaire de la tuberculose est le follicule de Köster : un centre caséeux nécrotique entouré de cellules épithélioïdes avec quelques cellules géantes multinucléées de Langhans et une couronne de lymphocytes.
Ces granulomes confluent, le caséum se liquéfie et s’évacue dans une bronche, laissant place à une cavité où les BK trouvent des conditions idéales d’oxygénation et de température. Dans certains cas favorables, l’évolution peut se faire vers la limitation des lésions, l’enkystement des germes, la sclérose et la calcification du caséum [6].
Manifestations Cliniques
Le début est le plus souvent progressif et les symptômes s’installent en quelques semaines.
Les signes fonctionnels ne sont pas spécifiques et peuvent évoquer n’importe quelle autre affection respiratoire : toux et expectoration, parfois accompagnées de douleurs thoraciques et/ou de dyspnée. Plus rarement survient une hémoptysie, signe plus alarmant qui doit conduire le malade à consulter immédiatement.
Les signes généraux, fièvre en moyenne à 38°C le soir, sueurs nocturnes profuses, anorexie, asthénie sont peu spécifiques et c’est leur persistance, accompagnée d’un net amaigrissement qui inquiète le malade [2].
DIAGNOSTIC
Clinique
Interrogatoire
Il porte sur la détermination des signes fonctionnels dont :
La toux : sèche à l’origine puis rapidement productive avec expectoration muco-purulente, sans horaire particulière, sans facteurs aggravants ni alarmants ;
Des douleurs thoraciques : le plus souvent diffuses à type de piqûre, à caractériser la dyspnée parfois de type polypnée superficielle qui est fonction de l’étendue des lésions ou à type de point de coté lié à la toux ou à une atteinte pleurale associée ;
L’hémoptysie : à quantifier (grande, petite ou moyenne) est le signe alarmant qui doit l’amène à la consultation.
Examen clinique
L’examen clinique repose généralement sur la détection des signes généraux que sont :
− La fièvre à recrudescence vespérale, elle est modérée et n’a aucun rapport avec l’étendue des lésions ou plus élevée, elle est oscillante durant des semaines sans caractères particuliers (fièvres folles) ;
− Les sueurs nocturnes profuses ;
− L’asthénie physique et intellectuelle ;
− L’anorexie non sélective
− et un amaigrissement important.
Diagnostic bactériologique ou direct
Il repose sur la mise en évidence de M. tuberculosis dans les produits pathologiques (expectorations, pus, urines, liquide céphalo-rachidien).
Prélèvement
L’origine du produit examiné est très en fonction de la localisation de la lésion tuberculeuse. En matière de tuberculose pulmonaire, trois méthodes sont utilisées :
− Recherche dans l’expectoration : le recueil doit se faire le matin sur un crachat vrai contrôlé comme tel car réellement émis par un effort de toux et produit après évacuation salivaire et rinçage de bouche.
− Tubage gastrique, pratique très tôt le matin à jeun et ceci nécessite donc l’hospitalisation, pour une réalisation au lit avant tout lever (les secrétions bronchiques dégluties pendant la nuit sont encore alors présentes dans l’estomac ; la mobilisation entraîne la reprise d’un transit gastrique actif qui chasse les bacilles).
− Aspiration bronchique effectuée de façon dirigée en fonction de l’atteinte radiologique, au cours d’une endoscopie. Cette méthode est réservée à des cas de tuberculose limitée avec recherches initiales négatives et l’examen direct car il existe un risque de souillure de l’appareil pouvant être cause de fausses positivités lors d’examens ultérieurs.
Dans tous les cas, les recherches doivent être répétées. Le protocole suivant peut être proposé : trois recherches initiales dans l’expectoration si le malade crache réellement :
Par tubage si l’examen direct de ces trois premières recherches est négatif ;
Par fibroscopie pour une aspiration dirigée systématiquement suivie de trois nouvelles recherches dans l’expectoration ou par tubage.
Examen microscopique
Il repose sur la mise en évidence du Mycobacterium tuberculosis de par ces propriétés acido-alcoolo-résistants par la coloration de Ziehl-Neelsen et la coloration de L’Auramine fluorescente.
Méthodes de coloration
Coloration de Ziehl-Neelsen
Le frottis est recouvert de fuchsine phéniquée, puis chauffé pour être coloré. Le frottis est ensuite décoloré successivement par de l’acide sulfurique et de l’alcool. Tout le frottis doit être presque complètement décoloré, puis recoloré avec du bleu de méthylène. Le bacille est coloré en rouge par la fuchsine et cette coloration résiste à l’acide et à l’alcool, d’où le nom de Bacille Acido Alcoolo Résistant ou BAAR (figure 2) [2].
Coloration fluorescente à l’auramine
La fuchsine est remplacée par l’auramine, les bacilles fixent le colorant fluorescent et le conservent après effet de l’acide et de l’alcool (figure 2) [2].
Ces colorations permettent seulement de conclure la présence ou l’absence de bacilles acido-alcoolo-résistants (BAAR). Les caractères morphologiques ne permettent pas d’identifier M. tuberculosis.
Résultats
Coloration de Ziehl-Neelsen
Après la coloration le frottis se présente comme suit à l’observation avec le microscope optique : les bacilles tuberculeux apparaissent comme de fins bâtonnets rouges légèrement incurvés, plus ou moins granuleux, isolés par paire ou en amas, se détachant nettement du fond bleu de la préparation (figure 3) [2].
Coloration fluorescente à l’auramine
Le frottis coloré est examiné au microscope à fluorescence avec un objectif à sec à faible grossissement (25 ou 40×). Ce microscope est muni d’une lampe à ultraviolet qui permet de visualiser les bacilles fluorescents. Ceux-ci sont bien visibles sous forme de bâtonnets jaune-vert fluorescents (figure 4) [2].
La mise en culture du prélèvement est toujours nécessaire. Elle permet d’identifier de façon précise l’espèce de mycobactérie vue à l’examen microscopique. De plus, dans les tuberculoses paucibacillaires, l’examen optique est négatif, alors que la culture qui permet d’explorer une plus grande quantité de produit pathologique est positive [11].
Culture de Mycobacterium tuberclosis
Il s’agit de bacilles aérobies stricts, la croissance lente des germes et son association à d’autres bactéries dans les produits polymicrobiens exigent des précautions spéciales.
Les mycobactéries résistent mieux que les contaminants à certains agents chimiques comme la soude et à certains antiseptiques. Cette propriété est utilisée pour décontaminer et concentrer par centrifugation le prélèvement.
M. tuberculosis se développe en trois semaines sur milieu gélosé de Löwenstein-jensen (le milieu est constitué d’œuf, de sels minéraux, de glycérine, d’asparagine, de fécule de pomme de terre et de verte malachite) et donne des colonies rugueuses en chou-fleur, de couleur crémeuse.
Mais, si elles sont négatives au bout de ce délai, les cultures doivent être conservées jusqu’à la 8eme ou 10eme semaine. En effet, certaines mycobactéries ne donnent des colonies visibles qu’après un délai plus long.
Par contre, d’autres méthodes peuvent être utilisées pour mettre en évidence le bacille, comme la méthode radiométrique (Bactec 460-TB) : cette méthode radiométrique (Bactec 460-TB) utilise le milieu liquide de Middlebrook contenant de l’acide palmitique marqué au carbone 14. La croissance bactérienne est mise en évidence par dégagement de gaz carbonique marqué. Cette méthode raccourcit d’une dizaine de jours la détection de la croissance. Elle a une bonne sensibilité mais à l’inconvénient d’utiliser des éléments radioactifs et d’avoir un coût élevé [11].
Néanmoins il y a une culture en milieu liquide se fondant sur la détection non radiométrique de la croissance du Mycobacterium tuberculosis, donnant des résultats entre 7 à 16 jours. Toutefois l’utilisation de ces systèmes reste restreinte dans les pays disposant des ressources limitées. L’impossibilité d’appliquer des techniques rapides de culture empêche le diagnostic précoce et la prise en charge des tuberculoses sensibles ou résistantes aux médicaments [27].
Diagnostic indirect
Tests tuberculiniques
Le test cutané à la tuberculine est l’outil de diagnostic de la tuberculose le plus largement répandu. Il permet de détecter une réaction d’hypersensibilité retardée, mais ne se traduit par la présence d’une maladie active [3].
La tuberculine est une préparation contenant des protéines obtenues à partir d’une culture chauffée de Mycobecterium teberculosis. Son activité est exprimée en unités internationales. La technique de référence, pour étudier la réactivité à la tuberculine, est l’administration intradermique.
L’injection de 0,1ml de tuberculine se fera sur la face interne de l’avant-bras et le diamètre de l’induration (et non de l’érythème) est mesuré après 72 heures. Le résultat s’exprime par le diamètre de l’induration dont le seuil de positivité est de 5 mm [14].
Une réponse positive indique que le sujet a été infecté par une mycobactérie et a développé une réponse immunitaire T-dépendant. Le test ne permet pas de déterminer le moment de l’infection, sauf si l’on a connaissance d’une réaction négative antérieure. Cette notion de virage des réactions tuberculiniques est très importante pour le diagnostic de primo-infection.
Une réponse positive est induite également par la vaccination par le BCG et parfois par des infections dues à des Mycobarterium atypiques. Dans ces cas-là, la réaction est généralement faible. Une augmentation franche de l’intensité de la réaction doit faire suspecte une infection par M. tuberculosis.
Une réaction négative plaide contre le diagnostic de tuberculose. Toutefois une réponse peut être parfois négative, chez un sujet infecté, dans les circonstances suivantes :
− Phase initiale de la primo-infection
− Forme aiguë de tuberculose (miliaire)
− Anergie transitoire au cours de certaines maladies virales (rougeole)
− Déficit de l’immunité cellulaire
− Sarcoïdose [20]
Examen radiologique
L’examen radiologique comporte une radiographie thoracique complétée par des tomographies (par tomodensitométrie ou TMD) ou un scanner. Les lésions sièges dans les régions sous claviculaires ou axillaires et sont souvent postérieures (segments apico-dorsaux des lobes supérieures et segments de Fowler) [6] [14].
TUBERCULOSE ET VIH/SIDA
Une infection à VIH non soignée entraîne une suppression progressive de l’immunité et une vulnérabilité accrue aux infections, dont la tuberculose. Le VIH entretient l’épidémie de tuberculose en favorisant l’évolution d’une infection à M. tuberculosis récente et latente vers la maladie évolutive. Il accroît aussi le taux de récidive de la TB. L’augmentation constante du nombre de cas de TB chez les personnes qui vivent avec le VIH/SIDA fait courir à l’ensemble de la communauté un risque accru de transmission de la tuberculose. Si les personnes atteintes d’une co-infection TB/VIH ne représentent qu’une faible proportion des deux milliards infectées par le bacille tuberculeux, elles sont particulièrement exposées au risque de développer la maladie. En effet, celle-ci peut se déclarer probablement chez la moitié des membres de ce petit groupe [15].
TRAITEMENT
Traitement curatif
Le traitement antituberculeux a pour objectif la guérison. Il interrompt la contamination bacillaire de l’entourage. La chimiothérapie antituberculeuse est administrée en une prise quotidienne, associe plusieurs antibiotiques et doit être prolongée bien au-delà du moment de la disparition des signes cliniques [14].
Les médicaments utilisés pour le traitement curatif de la tuberculose sont classés selon l’OMS en deux grands groupes que sont :
Les antituberculeux essentiels dont la rifampicine, l’isoniazide, l’éthambutol, la pyrazinamide et la streptomycine ;
Les antituberculeux de seconde ligne dont la kanamycine, l’amikacine, la cyclosérine, les polypeptides (viomycine, capréomycine), le PAS : Acide para-aminosalicylique, les fluoroquinolones (ofloxacine, ciprofloxacine, sparfloxacine) et Les thionamides (l’ethionamide et la protionamide) [10].
Les antituberculeux essentiels
Rifampicine
La rifampicine est un dérivé semi-synthétique de la rifamycine [7].
Structure
Mécanisme d’action
La rifampicine a une action bactéricide, elle agit par inhibition de l’ARH-polymérase bactérienne et aboutis à la formation d’un complexe irréversible avec ce lui-ci [20].
Pharmacocinétique
Administrée par voie orale, elle est totalement absorbée et le pic sanguin est atteint en 2 à 4 heures. Cette absorption est diminuée en présence d’aliments, d’où la nécessité de l’administrer à jeun. La diffusion est dans l’ensemble excellente, sauf dans les organes riches en lipides (système nerveux central) et dans les épanchements (pleuraux, péritonéaux). Malgré sa faible diffusion méningée, le taux dans le liquide céphalo-rachidien est efficace [17].
Sa pénétration intracellulaire est excellente, ce qui est précieux pour atteindre les BK dans les macrophages.
La rifampicine est un inducteur enzymatique du système microsomal oxydative hépatique, elle induit son propre métabolisme. Sa demi-vie passe de 6 heures le premier jour d’administration à 3-4 heures au septième jour, elle augmente avec la dose administrée (cinétique linéaire). La rifampicine peut augmenter le catabolisme hépatique de certains médicaments (anti vitamine k, cyclosporine, digitoxine, sulfamides, hypoglycémiants, théophylline, propanolol, dapsone, oestroprogestatifs contraceptifs) [5].
La rifampicine est métabolisée dans le foie par désacétylation, mais de façon progressive après réalisation du cycle entéro-hépatique.
Sous l’effet du cycle entéro-hépatique, une quantité est éliminée par excrétion biliaire qui est environ les 2/3 de la quantité absorbée et le 1/3 restant passe dans les urines (qui sont ainsi colorées pendant toute la durée du traitement.
Posologie
Chez l’adulte : 10 mg/kg/jour en ne pas dépassant pas 600 mg/jour. Chez l’enfant :
Nouveau-né et prématuré : 10 mg/kg/24 h [19]
Contre indication
Hypersensibilité à la rifampicine.
Porphyrie.
Effets indésirables
Lors du traitement quotidien :
− Troubles cutanés : réactions vasomotrices, prurit, urticaire, plus rarement des réactions d’hypersensibilité ou un syndrome de Lyell ;
− Troubles digestifs : anorexie, nausées, gastralgies, météorisme, diarrhée, colite pseudomembraneuse ;
− Troubles endocriniens (traitement prolongé) : perturbation du cycle menstruel ;
− Troubles hématologiques (rares) : éosinophilie, leucopénie, thrombopénie avec ou sans purpura ;
− Manifestations hépatiques d’hypersensibilité d’apparition précoce (rares) : élévation des transaminases exceptionnellement associée à des signes cliniques ;
Divers : coloration rouge des sécrétions (urine, crachats, larmes) ; risque de coloration permanente des lentilles de contact ; rarement : œdème.
Lors d’un traitement intermittent ou d’une reprise de la rifampicine après son interruption :
− syndrome grippal (fièvre, frissons, céphalées, vertige, douleur osseuse) ;
− troubles respiratoires et asthmatiformes ;
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : GENERALITES SUR LA TUBERCULOSE, MEDICAMENTS ANTITUBERCULEUX ET QUELQUES METHODES DE DOSAGE ET D’IDENTIFICATION DES MEDICAMENTS
CHAPITRE I : GENERALITES SUR LA TUBERCULOSE ET LES MEDICAMENTS ANTITUBERCULEUX
I. EFINITION ET HISTORIQUE DE LA TUBERCULOSE
II GENT PATHOGENE ET PATHOLOGIE
II.1. Classification
II.2. Description de l’agent pathogène
II.3. Physiopathologie et pouvoir pathogène
II.3.1. Physiopathologie
II.3.2. Pouvoir pathogène
III. PIDEMIOLOGIE
IV. RANSMISSION
IV.1. Mode de transmission
IV.2. Période de contagiosité
V.1. Rappel anatomo-pathologie
V.2. Manifestations Cliniques
VI.1.1. Interrogatoire
V IAGNOSTIC
VI.1. Clinique
VI.1.2. Examen clinique
VI.2. Diagnostic bactériologique ou direct
VI.2.1. Prélèvement
VI.2.2. Examen microscopique
VI.2.3. Culture de Mycobacterium tuberclosis
VI.3. Diagnostic indirect
VI.3.1. Tests tuberculiniques
VI.3.2. Examen radiologique
VI. UBERCULOSE ET VIH/SIDA
VII TRAITEMENT
VIII.1. Traitement curatif
VIII.1.1. Les antituberculeux essentiels
VIII.1.1.1.Rifampicine
VIII.1.1.2. Isoniazide
VIII.1.1.3. Ethambutol
VIII.1.1.4. Pyrazinamide
VIII.1.1.5. Streptomycine
VIII.1.2. Les antituberculeux de seconde ligne
VIII.1.2.1. Les thionamides
VIII.1.2.2. Amikacine et la kanamycine
VIII.1.2.3. Capréomycine
VIII.1.2.4. Acide para-aminosalicylique
VIII.1.2.5. Fluoroquinolones
VIII.1.2.6. Cyclosérine ou térizidone
VIII.1.3. Les grands principes du traitement
VIII.2. La prophylaxie
CHAPITRE II: GENERALITES SUR LA QUALITE DES MEDICAMENTS ET METHODES D’IDENTIFICATION ET DE DOSAGE DES MEDICAMENTS
I. QUELQUES NOTIONS FONDAMENTALES SUR LE MEDICAMENT
ET LE CONTROLE DE QUALITE
II. DEFINITION DE LA QUALITE
III. CRITERES DE QUALITE DES MEDICAMENTS
IV. VALUATION DE LA QUALITE DES MEDICAMENTS
IV.1. Evaluation de la qualité d’un médicament
IV.2. Standards de qualité
IV.3. Contrôle de la qualité des médicaments
IV.3.2.Limites
IV.3.2.1. Limite des pharmacopées
IV.3.2.2. Absence de référentiels produits finis pour les contrôles externes
IV.3.2.3. Non évaluation de la qualité de la matière première par un contrôle du produit fini
IV.3.2.4. Stabilité
V.1.1. Poids moyen et uniformité de masse
V.QUELQUES METHODES DE PHARMACOTECHNIE, D’IDENTIFICATION ET DE DOSAGE DES MEDICAMENTS
V.1. Tests pharmacotechniques
V.1.2. Test de friabilité
V.1.3. Test de délitement
V.1.4. Essai de dissolution
V.2. Quelques méthodes d’identification et de dosage
V.2.1. Chromatographie liquide haute performance (CLHP)
V.2.2. Chromatographie polaire
V.2.2.1. Mise en œuvre de la chromatographie sur couche mince
V.2.2.1.1. Dépôt de l’échantillon
V.2.2.1.2. Migration sur la plaque
V.2.2.1.3 Révélation post-chromatographique
V.2.2.2 Phases stationnaires
DEUXIEME PARTIE : EXPRESSION DES RESULTATS
I. OBJECTIFS
I.2. Objectifs spécifiques
II. CADRE DE L’ETUDE
III. MATERIELS
III.1. Le petit matériel
III.2. Verrerie
III.3. Substances de référence
III.4. Les réactifs
III.5. Le matériel de collecte
III.6. Le matériel d’exploitation
IV. METHODE
IV.1. Sites de l’étude
IV.2. Échantillonnage
IV.3. Analyses
IV.3.1. Inspection physique et visuelle
IV.3.2. Test de délitement
IV.3.3. Chromatographie sur Couche Mince ou CCM
IV.3.3.1. Préparation des solutions d’usage
IV.3.3.2. Dépôt d’échantillon
IV.3.3.3. Préparation des chambres de développement
IV.3.3.4. Révélation des taches
IV.3.3.5. Le Rf (Retarding factor)
IV.3.3.6. Règles d’interprétation des résultats
V. RÉSULTATS ET DISCUSSION
V.1. Résultats de l’échantillonnage
V.1.1. Répartition des échantillons par site
V.1.2. Répartiton des échantillons par molécule
V.1.3. Répartition des échantillons par molécule et par site
V.1.4. Répartition selon les laboratoires de fabrication
V.2. Résultats de l’inspection physique et visuelle
V.3. Résultats des tests de délitement
V.4. Résultats des tests de chromatographie sur couche mince (CCM)
V.4.1. Répartition de la non-conformité des échantillons
V.4.2. Répartition de la non-conformité pour chaque site
V.4.3. Répartition de la non-conformité pour chaque site et par molécule
V.4.4. Repartition de la non-conformité en fonction de la molécule
V.4.5. Les causes de la non-qualité (non-conforme et douteux)
V.4.6. Les molécules suspectées dans la non-conformité de l’association RMP-INH-PZA-EMB
V.4.7. Répartition de la non-conformité par laboratoire
VI. RESULTATS DE LA CONFIRMATION DES ECHANTILLONS AU LNCM
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
ANNEXES
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