Soutenance mémoire
Le diabète de type II est une pathologie insidieuse qui évolue lentement et silencieusement correspondant à une dégradation du métabolisme du glucose et provoquant une hyperglycémie permanente chez les malades. Au long terme, cette maladie a des conséquences gravissimes voir potentiellement létale (cécité, infarctus, infections…). En France, la prévalence du diabète (type I et II confondus) est de 5% dans la population générale dont 90% de diabète de type II (1) ; mais de par le caractère silencieux de la pathologie, on estime qu’environ 30% des adultes diabétiques ne sont pas diagnostiqués. L’incidence du diabète de type II augmente avec l’âge avec un pic entre 75 et 80 ans touchant aussi bien les hommes que les femmes. Malheureusement cette pathologie est diagnostiquée de plus en plus tôt chez des jeunes enfants ou adolescents à cause d’une alimentation trop grasse et/ou trop sucrée en association avec une augmentation de la sédentarité et une diminution des activités physiques. Bien que le comportement alimentaire de chacun et la pratique sportive soient deux méthodes de prévention de la maladie importantes et primordiales, nous disposons en France, de plusieurs approches thérapeutiques afin d’équilibrer la pathologie et de diminuer les risques de complications.
Métabolisme physiologique du glucose et équilibre glycémique
Généralités
L’équilibre glycémique repose sur l’alternance constante entre les besoins du corps utilisant le glucose sous forme d’énergie (période de jeûne) et l’apport excédentaire imposant son stockage pour une utilisation ultérieure (période postprandiale)(4). La glycémie se définit précisément par le taux de glucose présent dans le sang. Une glycémie normale est comprise entre 0,7 g/L et 1,2 g/L à jeun, ou un taux inférieur à 1,4 g/L deux heures après un repas. Ce taux peut aussi être exprimé en mmol/L, en multipliant par 5,5 la glycémie exprimée en g/L. Cet équilibre est maintenu principalement à l’aide de 2 hormones sécrétées par le pancréas :
– Une hormone hypoglycémiante, l’insuline.
– Une hormone hyperglycémiante, le glucagon .
L’insuline est sécrétée par les cellules ß des îlots de Langerhans du pancréas en réponse à une glycémie supérieure à 1,2 g/L, soit 6 mmol/L (correspondant à un apport sanguin de glucose). C’est une hormone constituée de deux chaines d’acides aminés reliées entre-elles par deux ponts disulfures. Elle joue un rôle important dans le stockage du glucose pour une utilisation ultérieure et permet la diminution de sa concentration sanguine. Lors d’un stimulus elle se manifeste sous forme d’un pic de sécrétion puis sous forme d’une sécrétion continue et moindre pendant 1 à 2 heures .
Le glucagon est sécrété par les cellules α des îlots de Langerhans du pancréas en réponse à une glycémie inférieure à 4 mmol/L (correspondant à un manque de glucose sanguin). C’est une hormone constituée d’une seule chaine d’acides aminés. Elle joue un rôle dans l’utilisation immédiate du glucose et dans l’augmentation de sa concentration sanguine .
C’est au niveau du foie et de ses hépatocytes qu’a lieu la majeure partie de la régulation métabolique du glucose. Le foie est capable de stocker l’excès de glucose dans l’organisme (période postprandiale), mais il est aussi capable de libérer du glucose lorsque l’organisme en a besoin (période de jeûne) et permettre sa distribution dans l’organisme (8). Les muscles et le tissu adipeux n’interviennent que minoritairement dans cette régulation. Les muscles squelettiques peuvent stocker du glucose mais contrairement au foie, ils ne peuvent pas le libérer. Ils ne l’utilisent que pour leurs propres besoins énergétiques.
Le tissu adipeux fournit des acides gras qui vont venir alimenter le métabolisme énergétique et ainsi épargner le glucose. Cette homéostasie permanente est maintenue à l’aide de l’insuline et du glucagon qui agissent sur les hépatocytes, mais aussi grâce à deux autres hormones hyperglycémiantes : l’adrénaline et le cortisol (4)(9). L’adrénaline est l’hormone « du stress et de l’effort ». Elle est sécrétée par les cellules chromaffines des médullo-surrénales en réponse à une stimulation du système nerveux sympathique sous l’influence de l’hypothalamus. Le cortisol est une hormone glucocorticoïde. Elle est sécrétée par la zone fasciculée des corticosurrénales depuis des dérivés du métabolisme du cholestérol en réponse à une stimulation de l’hypophyse et une sécrétion d’ACTH.
Transport du glucose et entrée/sortie dans les cellules
Le glucose traverse les membranes cellulaires par 2 types de transports différents:
– Un transport actif secondaire dépendant du gradient de concentration du sodium Na+ par les symports SGLT1 et SGLT2 (Sodium Glucose coTransporters). C’est un cotransport qui utilise le gradient de concentration du sodium généré par l’ATPase Na+ /K+ (entrée de 2 K+ et sortie de 3 Na+ ), afin de faire rentrer du Na+ dans la cellule en même temps qu’une molécule de glucose. Ce transport se fait contre le gradient de concentration du glucose et consomme de l’énergie. Les transporteurs SGLT sont particulièrement retrouvés au niveau des entérocytes (10)(11).
– Un transport passif assuré par les transporteurs GLUT (GLUcose Tranporters). Le glucose peut entrer et sortir des cellules de façon passive sans consommation d’énergie, en suivant son gradient de concentration. Ces transporteurs GLUT sont retrouvés dans toutes les cellules et sont différenciés selon leur localisation et leur substrat spécifique (10)(11). GLUT-1 est ubiquitaire mais surtout présent dans les erythrocytes. GLUT-2 se retrouve principalement dans les hépatocytes, les cellules pancréatiques ß, les cellules rénales et les entérocytes, il assure un transport bi-directionnel. GLUT-3 est essentiellement retrouvé dans les neurones. GLUT-5 est spécifique à un autre sucre, le fructose .
GLUT-4, est quant à lui le transporteur insulino-dépendant du glucose retrouvé essentiellement dans le foie, les muscles squelettiques et le tissu adipeux. GLUT 4 se différencie des autres transporteurs GLUT car lorsque le niveau d’insuline est bas, il est stocké dans des vésicules intracellulaires. Lorsque l’insuline est libérée par les cellules pancréatiques, elle se fixe sur ses récepteurs IRS-1 (Insulin Receptor Substrate), entrainant une augmentation de la synthèse des transporteurs GLUT-4 ainsi que la fusion des vésicules qui les contiennent, avec la membrane cytoplasmique afin de faire rentrer le glucose dans les cellules .
L’entrée du glucose dans les cellules nécessite la phosphorylation du glucose en glucose-6-phosphate (G6P). Cette forme se retrouve piégée dans les cellules, les transporteurs ne pouvant pas la prendre en charge. Cette réaction est réalisée par les hexokinases (HK), enzymes qui sont couplées aux récepteurs GLUTs. Ces kinases transfèrent un phosphate de l’ATP (Adénosine Tri Phosphate) au glucose et donne du G6P et de l’ADP (Adénosine Di Phosphate), en utilisant le magnésium comme cofacteur .
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Table des matières
Introduction
Partie 1 : Généralités sur la physiopathologie du diabète de type 2 et la Metformine
1. Métabolisme physiologique du glucose et équilibre glycémique
1.1. Généralités
1.2. Transport du glucose en entrée/sortie dans les cellules
1.3. Les voies métaboliques utilisées lors d’un jeûne prolongé
1.3.1. Glycogénolyse
1.3.2. Néoglucogénèse
1.3.3. Lipolyse
1.4. Les voies métaboliques utilisées en période post prandiale
1.4.1. Glycogénogénèse
1.4.2. Glycolyse
1.4.3. Voie des pentoses
1.4.4. Lipogénèse
1.5. Régulation des différentes voies métaboliques
1.6. La protéine kinase activé par l’AMP (AMPK)
1.7. La charge énergétique adénylique, CEA
2. Définition du diabète de type 2 dit diabète non insulino dépendant
2.1. Physiopathologie
2.1.1. Modification du métabolisme glucidique
2.2. Symptômes du diabète de type II
2.3. Diagnostic du diabète de type II
2.4. Les complications possibles du diabète de type II
2.5. Objectif glycémique et traitements du DT2
2.6. Prise en charge médicamenteuse du DT2 en France
3. La Metformine
3.1. Origine
3.2. Formes galéniques disponibles sur le marché français
3.3. Posologies usuelles
3.4. Pharmacocinétique
3.5. Pharmacodynamie
3.6. Effets indésirables
3.7. Contre-indications
3.8. Précautions d’emploi
3.9. Interactions médicamenteuses
3.10. Surdosage et intoxications
3.11. Grossesse et allaitement
3.12. Conduite de véhicules
4. Origine métabolique d’une acidose lactique associée à la Metformine (ALAM)
5. Traitement d’une acidose lactique liée à la Metformine
Partie 2 : Analyse des pratiques au CHU de Rouen entre 2012 et 2019
6. Etudes des dosages de metformine au CHU de Rouen entre 2012 et 2019
6.1 Réalisation de l’étude
6.2 Matériel et méthodes
6.3 Objectifs de l’étude
7. Résultats de l’étude
7.1 Données issues de l’étude sur tous les dosages
7.2 Etude de la répartition des concentrations plasmatiques de metformine observées dans le sang en fonction de l’âge
7.3 Etude de la répartition des concentrations plasmatiques de metformine observées dans le sang en fonction du sexe
7.4 Détails sur les dosages supérieurs à 20 µg/mL de Metformine dans le sang
7.4.1 Survie/Mort des patients
7.4.2 Causes d’hospitalisations
7.4.3 Pharmacovigilance
7.4.4 Traitement à base de metformine
7.4.5 Réalisation d’une dialyse
7.5 Evolution de la metforminémie des patients
7.6 Etude de la répartition des dosages toxiques de metformine selon la saisonnalité
8. Discussions et comparaison avec les données issues de la littérature
Conclusion
Annexes
