GENERALITES SUR LA PATHOLOGIE INFLAMMATOIRE

Médiateurs 

Les médiateurs d’origine cellulaire

Ils sont soit préformés et séquestrés dans les granules intra cellulaires (dont le stimulus inflammatoire entraîne la dégranulation), soit synthétisés de novoen réponse à un stimulus.

Les amines vasoactives

Il s’agit de :
o L’histamine, substance vasomotrice essentiellement libérée par les mastocytes et qui peut l’être en quantité moindre par les phagocytes (polynucléaires neutro et basophiles et macrophages), les cellules sanguines (plaquettes et hématies). Dans toutes ces cellules l’histamine est stockée sous forme de complexes inactifs liés à l’héparine. Elle est libérée lors de la dégranulation des cellules phagocytaires, et a des propriétés chimiotactiques pour les phagocytes (attraction des PNEosinophiles). Elle est responsable de l’augmentation précoce de la perméabilité vasculaire (vasodilatation artériolaire et contraction des cellules endothéliales des veinules) et de la contraction des fibres musculaires lisses (broncho constriction).o La sérotonine, stockée dans les thrombocytes et les cellules chromaffines de la muqueuse intestinale. Libérée, elle stimule les fibreslisses vasculaires et la disjonction des cellules endothéliales.

Les médiateurs lipidiques

Ils dérivent des phospholipides des membranes cellulaires. Ce sont :

Les éicosanoïdes

Ce sont des composés à vingt atomes de carbone (en grec eicosa signifie 20) dérivés du métabolisme de l’acide arachidonique. Les uns sont de structure linéaire (Leucotriènes ouLT) et les autres de structure cyclique (Prostaglandines ou PG, Prostacyclines et Thromboxanes ou TX).
En réponse à une perturbation physique ou chimique, il se produit une activation de la Phospholipase A2qui hydrolyse les liaisons esters des phospholipides membranaires et libère des dérivés de l’acide arachidonique. L’acide arachidonique est à son tourmétabolisé suivant deux voies :
La voie de la lipo-oxygénase qui le transforme en leucotriènes
La voie de la cyclo-oxygénase qui aboutit principalement à la formation de prostaglandines.

Le PAF-acether ou facteur d’activation plaquettaire

C’est un phosphoglycéride (possédant une fonction éther dans sa formule) issu de la dégradation des phospholipides membranaires de nombreuses cellules (PNN et PNB, mastocytes, monocytes-macrophages, plaquettes et cellules endothéliales). Il est vasodilatateur et augmente la perméabilité capillaire. C’est aussi un puissant activateur plaquettaire. Il constitue avec les écosanoïdes les médiateurs lipidiques.

Les cytokines et les chémokines 

Cytokines

Plus que des médiateurs de l’inflammation proprement dits, ce sont des agents pro-inflammatoires, qui interviennent dans le déclenchement, l’amplification et le contrôle de la réaction inflammatoire, et dans ses effets systémiques. Elles peuvent donc exercer, par l’intermédiaire de récepteurs membranaires, leurs effets à proximité du foyer inflammatoire (action auto ou paracrine : réaction inflammatoire locale) ou à distance (fièvre, production hépatique des protéines de la phase aiguë de la réaction inflammatoire, réactions systémiques).
Les monokines et les lymphokines forment un groupe de protéines jouant un rôle essentiel dans les communications intercellulaires notamment entre acteurs du processus inflammatoire. Elles sont sécrétées par les lymphocytes (principalement Lymphocytes T), les macrophages, les fibroblastes, les cellules endothéliales, les plaquettes et d’autres types cellulaires tels les cellules épithéliales.
Les cytokines contrôlent la réaction inflammatoire et tout dérèglement de cet équilibre peut favoriser le développement de processus délétère.

Cytokines pro-inflammatoires

Lors d’une agression, elles mobilisent les moyens de défense. Leurs effets sur le système nerveux, le foie, la moelle osseuse, les vaisseaux et le muscle ont pour conséquences certains signes clinico-biologiques observés lors d’un syndrome inflammatoire.
Les cytokines pro-inflammatoires sont essentiellement l’IL-1, l’IL-6et les Tumor Necrosis Factor (TNF αet β) :
¾ l’interleukine-1 (IL-1) : elle est produite par les phagocytes mononucléés sous l’influence de facteurs inducteursdivers. Son action majeure est de promouvoir la sécrétion de l’IL-2.
¾ l’IL-6: induit la sécrétion d’anticorps par les plasmocytes et favorise la synthèse par les hépatocytes des protéines de l’inflammation aiguë.
¾ l’IL-8 favorise la chimiotaxie des neutrophiles.

Cytokines anti-inflammatoires

On peut citer l’IL-10, le TGF βet l’IL1-RA. Ces substances limitent l’induction, l’entretien et l’amplification du processus inflammatoire de diverses manières :
¾ antagonisme d’effet des cytokines pro-inflammatoires (IL-10et TGF β)
¾ compétition par blocage du récepteur des cytokines pro-inflammatoires (IL-1RA).
¾ récepteur soluble de cytokine qui fixe celle-ci avant sa liaison à son récepteur membranaire
¾ Anticorps anti cytokine (Ac anti TNF).

Chimiokines ou chémokines

Elles sont secrétées par diverses cellules (macrophages activés, endothéliales) et jouent un rôle dans l’activation et le chimiotactisme.

Les radicaux libres oxygénés et nitrés (R.L.O. et R.L.N.)

Ce sont les intermédiaires de la réduction progressive de l’oxygène moléculaire : anion super oxyde, eau oxygénée, radical hydroxyle, singulet d’oxygène, monoxyde d’azote… Ces composés à potentiel oxydant, produits par les cellules phagocytaires (surtout les neutrophiles), jouent un rôle essentiel dans la lyse des bactéries phagocytées. Ils peuvent, en dehors du contexte infectieux, agresser la cellule (stress oxydatif) et les tissus par toxicité directe ou indirecte en activant d’autres systèmes(synthèse de médiateurs lipidiques, activation de la production de cytokines telles l’IL-1et le TNF α, désorganisation des membranes cellulaires, interaction avec l’ADN, inhibition de la formation des fibres de collagène etc.). Ils peuvent aussi avoir des effets vasoactifs (monoxyde d’azote). Des mécanismes protecteurs naturels existent : superoxyde-dismutase (vis-à-vis de l’anion superoxyde), catalase (vis-à-vis de l’eau oxygénée), vitamines C (ou acide ascorbique) et E (ou tocophérol) qui piègent les radicaux libres.

Phase vasculaire et plasmatique (initiation) 

Elle comporte elle-même plusieurs étapes successives :
– une brève vasoconstriction (quelques secondes) ;
– une vasodilatation des petits vaisseaux, qui atteint son maximum au bout de quelques minutes, et se traduit par une augmentation de 1 à 2 degrés de la température locale, un érythème. Il en résulte une augmentation du flux sanguin dans la zone enflammée ;
– une augmentation de la viscosité sanguine, avec ralentissement du courant circulatoire, favorisant l’adhérence des cellules à l’endothélium, la disposition des hématies en rouleaux ;
– une hypercoagulabilité avec activation des plaquettes (adhésion, agrégation et dégranulation qui favorise la libération de médiateurs vasoactifs tel la sérotonine) et, augmentation de l’activité pro coagulante des cellules endothéliales et constitution de microcaillots ;
– une augmentation de la perméabilité capillaire, due à une rétraction des cellules endothéliales, et peut être à l’augmentation du transport intra vésiculaire à travers celles-ci (transcytose). Elle se traduit par un œdème du tissu conjonctif au point de départ de la réaction inflammatoire. Il en résulte un passage de macromolécules plasmatiques (anticorps, médiateurs de l’inflammation) au foyer inflammatoire et une facilitation du passage des cellules ;
– une augmentation de l’adhérence des leucocytes aux cellules endothéliales, par l’intermédiaire de couples de molécules d’adhésion
¾ qui peuvent être déjà présentes et voir leur densité et /ou leur avidité augmentées
¾ qui peuvent apparaître de novo;

Cas de l’inflammation chronique 

La persistance du facteur causal conduit, en absence de traitement efficace, à un processus inflammatoire caractérisé par la prédominance des cellules mononuclées (macrophages, lymphocytes)sur les granulocytes, et par la présence d’un degré plus ou moins marqué de fibrose. Ceci aboutit à la formation de granulome (=macrophages + lymphocytes + anneau de fibrose).
Les cellules responsables de la fibrose sont les fibroblastes présents dans le collagène. Ces fibroblastes se multiplient au sein du foyer inflammatoire et augmentent leur production de protéines fibreuses de la matrice extracellulaire : collagène, notamment de types I et III (« réticuline »), élastine.
L’inflammation chronique met en jeu la libération d’un certain nombre de médiateurs qui ne sont pas prédominants lors de l’inflammation aiguë (IL-1, IL-2et IL-3; GM-CSF ; TNFα…)

Régulation de la réponse inflammatoire 

La réponse inflammatoire est étroitement connectée à la réponse immunitaire. Réponses immunitaire et inflammatoire se régulent réciproquement, par l’intermédiaire des éicosanoïdeset surtout des cytokines.
Le processus inflammatoire a tendanceà s’autolimiter, sous l’influence :
o d’inhibiteurs naturels de certaines cytokines produits par les macrophages activés (inhibiteurs de l’IL-1pour son récepteur, récepteurs solubles du TNF) ;
o de cytokines à effet désactivateur dumacrophage et de l’immunité à médiation cellulaire : IL-10, TGF-β(qui est le principal inducteur de la fibrose secondaire à l’inflammation chronique) ;
o des glucocorticoïdes naturels, inhibiteurs de la production des éicosanoïdes et des cytokines.

Mécanismes de l’inflammation

Les mécanismes responsables des réactions inflammatoires sont complexes et sous la dépendance de médiateurs de l’inflammation libérés à la suite d’une agression.
Parmi ces médiateurs, les prostaglandines(PG) interviennent de façon très importante dans les phénomènes vasculaires et douloureux, ainsi que dans l’apparition de la fièvre. Par contre, elles ne semblent pas intervenir de façon notable dans les phénomènes cellulaires, qui sont sous la dépendance d’autres médiateurs, en particulier les leucotriènes(LT).

Signes biologiques

Quatre examens sont utiles et validés : l’hémogramme, la vitesse de sédimentation, le dosage des protéines sériques et le profil protéique (obtenu par dosage des P.R.I.).

Hémogramme

Anémie

Survient après 3 à 4 semaines d’inflammation (anémie inflammatoire) :
™ d’abord normochrome et normocytaire, non régénérative, puis microcytaire si l’anémie persiste.
™ la transferrine est abaissée, son coefficient de saturation est non diminué, la ferritine par contre est augmentée.

Hyperleucocytose

Elle peut être due à l’action de cytokines (facteurs de croissance, de différenciation) ou de chémokines. Cette hyperleucocytose est fréquente dans les vascularites systémiques, constante (ou presque) dans la maladie de Still (qui est la polyarthrite chronique de l’enfant).

Hyperplaquettose

Habituellement discrète (500 à 600 000 /mm³) elle peut atteindre 1000000/mm³.

Vitesse de sédimentation globulaire 

La VS reste un examen de première intention indispensable. En effet les protéines de l’inflammation sont responsables d’une modification de la viscosité plasmatique qui conduit à l’empilement des hématies en « rouleaux » qui sédimentent plus vite en 1h que les hématies isolées. [102]
La VS est la hauteur de plasma qui se constitue au dessus des globules rouges dans un tube capillaire calibré (tube deWestergren) maintenu à la verticale.
Elle mesure donc la distance parcourue par les hématies en 1 heure dans ce tube calibré.

Traitement de l’inflammation

Les phénomènes inflammatoires permettent la cicatrisation des plaies et participent à la lutte contre l’infection. Ils sont donc en cela bénéfiques.
Cependant dans ces circonstances on peutvouloir lutter contre certains aspects de la réaction inflammatoire (c’est à dire les aspects indésirables comme la douleur et la fièvre). Dans d’autres circonstances, lors d’inflammation chronique par exemple, on recherche la suppression de la réaction inflammatoire dans son ensemble. Dans ces deux cas le traitement des patients ayant une inflammation se fait pour deux principaux buts :
– contrôler la douleur qui est souvent le symptôme d’appel et la plainte continue du malade,
– ralentir ou théoriquement supprimer le processus de destruction tissulaire.

Définition des anti-inflammatoires

Ce sont des substances de structures chimiques diverses qui réduisent l’état inflammatoire des tissus (sans agir sur lacause de l’inflammation on parle detraitement symptomatique) ou le suppriment .Deux grands groupes sont à distinguer :
– les AIS (Anti-Inflammatoires Stéroïdiens)ou glucocorticoïdes naturels ou synthétiques, qui perturbent les métabolismes glucidique, protéique, lipidique et sont immunodépresseurs et
– les AINS (Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens)qui perturbent peu les métabolismes et les processus immunitaires fondamentaux et dont le chef de file est l’Aspirine®.

LES ANTI-INFLAMMATOIRES STEROIDIENS OU AIS 

En 1949, Hench (USA) rapporte l’effet dela cortisone dans la polyarthrite rhumatoïde. Cortisone qui avait été isolée du cortex surrénalien en 1934 par Kendall (USA) et Reichstein (Suisse) puis synthétisée en 1946. Depuis, de nombreux dérivés ont été synthétisés et possèdent comme squelette de base le cyclopentanoperhydrophénanthrène. Ce sont ces dérivés de synthèse qui sont utilisés pour leurs propriétés anti inflammatoires et immunosuppressives.

Mécanisme d’action

L’action anti-inflammatoire des glucocorticoïdes s’explique de manière diverse:
– ils augmentent la production de lipocortine ce qui a pour conséquence une inhibition de la phospholipase A2et donc de la libération d’acide arachidonique ;
– ils diminuent fortement la migration des polynucléaires, monocytesmacrophages vers le site inflammatoire ainsi que la production d’autres médiateurs comme l’histamine, la sérotonine, la bradykinine, les cytokines, les ions superoxydes.
Il a été démontré récemment qu’ils inhibent sélectivement l’expression de la CoxII.

Propriétés pharmacologiques des glucocorticoïdes sur l’inflammation

Les glucocorticoïdes inhibent toutes les phases du processus inflammatoire :
– phase vasculaire précoce : ils inhibent la vasodilatation et l’œdème (action anti-exsudative) ; le dépôt de fibrine, la migration leucocytaire et la phagocytose (action anti-granulomateuse)
– phase tardive : ils ont une action anti-proliférante (prolifération capillaire, prolifération des fibroblastes et dépôt de collagène).
Il en résulte un effet spectaculaire sur tous les signes de l’inflammation qu’ils soient locaux (rougeur, chaleur, douleur) ou généraux (fièvre, VS) et quelle que soit la cause (chimique, traumatique, infectieuse ou immunologique).

Table des matières

LISTE DES ABREVIATIONS
LISTE DES TABLEAUX, FIGURES ET ILLUSTRATIONS
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : GENERALITES SUR LA PATHOLOGIE INFLAMMATOIRE
I – DEFINITION DE L’INFLAMMATION
1. – Inflammation aiguë
2. – Inflammation chronique
3. – Principaux types de maladies inflammatoires
II – PHYSIOPATHOLOGIE DE L’INFLAMMATION
1. – Facteurs étiologiques
1.1. – Agents phlogogènes exogènes
1.2. – Agents phlogogènes endogènes
2. – Cellules et médiateurs de l’inflammation
2.1. – Cellules
2.1.1. – Cellules sanguines circulantes
a. – Polynucléaires neutrophiles
b. – Phagocytes mononuclées ou monocytes
c. – Lymphocytes
d. – Polynucléaires éosinophiles
e. – Thrombocytes ou plaquettes sanguines
2.1.2. – Cellules endothéliales
2.1.3. – Cellules résidentes tissulaires
a. – Mastocytes
b. – Fibroblastes
2.2. – Médiateurs
2.2.1. – Les médiateurs d’origine cellulaire
a. – Les amines vasoactives
b. – Les médiateurs lipidiques
b.1. – Les éicosanoïdes
b.1. – Le PAF-acether ou facteur d’activation cellulaire
c. – Les cytokines et les chémokines
c.1. – Cytokines
c.1.1. – Cytokines pro-inflammatoires
c.1.2. – Cytokines anti-inflammatoires
c.2. – Chimiokines ou chémokines
d. – Les radicaux libres oxygénés et nitrés
2.2.2. – Les médiateurs d’origine plasmatique
a. – Le système des kinines
b. – Le système du complément
c. – Les facteurs de la coagulation, fibrinoformation et fibrinolyse
3. – Différentes phase de la réaction inflammatoire
3.1. – Cas de l’inflammation aiguë
3.1.1. – Phase vasculaire et plasmatique (initiation)
3.1.2. – Phase cellulaire (amplification)
3.1.3. – Phase de réparation
3.2. – Cas de l’inflammation chronique
4. – Régulation de la réaction inflammatoire
5. – Mécanismes de l’inflammation
5.1. – Les réactions biochimique de l’inflammation
5.1.1. – La cascade arachidonique
5.1.2. – La formation des radicauxlibres oxygénés (RLO) et nitrés (RLN)
III – DIAGNOSTIC DE L’INFLAMMATION
1. – Signes cliniques
1.1. – Signes locaux
1.2. – Signes systémiques ou généraux
2. – Exploration biochimique du syndrome inflammatoire
2.1. – Chez l’adulte
2.2. – En néo natalogie
2.3. – Cinétique d’évolution de la concentration plasmatique des protéines de l’inflammation
3. – Signes biologiques
3.1. – Hémogramme
3.1.1. – Anémie
3.1.2. – Hyperleucocytose
3.1.3. – Hyperplaquettose
3.2. – Vitesse de sédimentation
3.3. – Electrophorèse des protéines sériques
3.4. – Dosage des protéines de laréaction inflammatoires (PRI) ou « profil protéique »
3.4.1. – PRI à amplitude devariation élevée
3.4.2. – PRI à amplitude devariation modérée
3.4.3. – PRI à amplitude devariation faible
3.4.4. – Interprétation des PRI
IV – TRAITEMENT DE L’INFLAMMATION
Définition des anti-inflammatoires
1. – Les Anti-Inflammatoires Stéroïdiens ou AIS
1.1. – Mécanisme d’action
1.2. – Propriétés pharmacologiques des glucocorticoïdes sur l’inflammation
1.3. – Structures chimiques de base et hémisynthèse
1.3.1. – Structures chimiques
1.3.2. – Hémi synthèse
1.4. – Relation structure/activité
1.5. – Interactions médicamenteuses
1.6. – Effets secondaires
1.7. – Contre – indications
1.8. – Quelques exemples d’AIS (D.C.I.)
2. – Les Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens ou AINS
2.1. – Mécanisme d’action
2.2. – Effets pharmacologiques
2.3. – Interactions médicamenteuses
2.4. – Effets secondaires
2.5. – Contre – indications
2.6. – Classification des AINSformules à l’appui
2.6.1. – AINS d’action rapide
2.6.2. – AINS d’action lente
2.6.3. – Formules chimiques des AINS les plus couramment employés
DEUXIEME PARTIE : RECHERCHE BIBLIOGRAPHIQUE SUR LA PHYTOTHERAPIE ANTI-INFLAMMATOIRE
I – METHODOLOGIE
II – COMMENTAIRES SUR LES TRAVAUX DE RECHERCHE SUR LA PHYTOTHERAPIE ANTI-INFLAMMATOIRE
1. – Principes actifs contenus dans les plantes étudiées
1.1. – Les Flavonoïdes
1.2. – Les coumarines
1.3. – Les polyphénols
1.4. –Les tannins
2. – Mécanismes d’actionde ces plantes
3. – Description des méthodes d’études des anti-inflammatoires les plus fréquemment utilisées
3.1. – Test d’inhibition de l’œdème de la patte de rat
3.2. – Test du granulome à la carragénine ou à la boule de coton chez le rat
3.3. – Test d’inhibition de l’œdème de l’oreille de souris à l’huile de croton
3.4. – Arthrite à l’adjuvant de Freund
3.5. – Œdème de la patte de rat induit par l’acide arachidonique
4. – Plantes anti-inflammatoires et leurs modèles d’études
4.1. – Essais effectués sur des animaux
4.1.1. – Aloe vera
4.1.2. – Alstonia boonei
4.1.3. – Anacardium occidentale
4.1.4. – Annona reticulata
4.1.5. – Artemisia copa
4.1.6. – Azadirachta indica
4.1.7. – Boscia senegalensis
4.1.8. – Bryophyllum pinnatum
4.1.9. – Calotropis procera
4.1.10. – Cordia verbenacea
4.1.11. – Dalbergia sissoo
4.1.12. – Diospyros variegata
4.1.13. – Erythrina senegalensis
4.1.14. – Euphorbia hirta
4.1.15. – Ficus racemosa
4.1.16. – Ginkgo biloba
4.1.17. – Khaya senegalensis
4.1.18. – Lantana trifolia
4.1.19. – Lavandula angustifolia
4.1.20. – Lavandula multifida
4.1.21. – Lawsonia inermis
4.1.22. – Mangifera indica
4.1.23. – Momordica charantia
4.1.24. – Moringa oleifera
4.1.25. – Nelsonia canescens
4.1.26. – Phellinus parasitant de Parkia biglobosa
4.1.27. – Piliostigma reticulatum
4.1.28. – Sclerocarya birrea
4.1.29. – Securidaca longepedunculata
4.1.30. – Sida cordifolia
4.1.31. – Tithonia diversifolia
4.1.32. – Tragia involucrata
4.1.33. – Trichilia emetica
4.2. – Essais cliniques effectués sur des patients souffrant de maladies à caractère inflammatoire
4.2.1. – Khaya senegalensis
4.2.2. – Piliostigma reticulatum
4.2.3. – Securidaca longepedunculata
III – Discussion
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE

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