Soutenance mémoire
La drépanocytose est une maladie héréditaire à transmission autosomique récessive caractérisée par la présence de l’hémoglobine S responsable de la falciformation des hématies en cas d’hypoxie. La drépanocytose est la maladie génétique la plus fréquente dans le monde avec 300 000 cas de nouveau-nés drépanocytaires homozygotes par an rapportés (73). On l’observe principalement chez les sujets de race noire. Elle constitue ainsi un véritable problème de santé publique en Afrique où sa prévalence varie de 10 à 40% de porteurs de gènes selon les régions (22). Au Sénégal, la prévalence est estimée entre 8 à 10% dans la population générale (87). On distingue cliniquement : la forme hétérozygote ou trait drépanocytaire qui est typiquement asymptomatique et les syndromes drépanocytaires majeurs (SDM) qui regroupent la forme homozygote SS et les hétérozygoties composites par association de l’hémoglobine S à d’autres hémoglobines anormales (SC, Sβ thalassémie …). (80). La drépanocytose est une maladie chronique et nécessite une surveillance médicale régulière pour éviter la survenue des complications, souvent imprévisibles. Le traitement est essentiellement symptomatique et vise à prévenir les crises hémolytiques (75). En effet, l’hyperhémolyse observée dans cette maladie pourrait en partie être liée à une désorganisation des phospholipides membranaires qui assurent l’essentiel de la stabilité des membranes biologiques en général, et celle de l’érythrocyte en particulier. La principale cause de cette désorganisation serait la peroxydation lipidique, secondaire essentiellement à l’action des radicaux libres oxygénés. De plus, la drépanocytose homozygote SS est caractérisée par des crises douloureuses vaso-occlusives, une perturbation des paramètres du bilan lipidique notamment une hypocholestérolémie contrastant avec un risque de développer des maladies cardiovasculaires (51, 74). Ce risque a été longtemps évalué en utilisant les rapports CT/HDL-C et LDL-C/HDL-C. Certains auteurs préconisent en plus des index classiques, l’utilisation d’un autre index appelée index d’athérogénicité plasmatique (IAP) qui est déterminé par le log (TG/ HDL-C) (26, 70).
GENERALITES SUR LA DREPANOCYTOSE
Définition
La drépanocytose (hémoglobinose S) est une anémie hémolytique corpusculaire constitutionnelle liée à une anomalie de structure des chaînes bêta (β) de la globine dans laquelle l’acide aminé en position 6 de la globine, en l’occurrence l’acide glutamique, est substitué par un autre acide aminé la valine (β 6Glu-→Val). (48). On obtient ainsi l’hémoglobine S anormale dont la solubilité est diminuée par rapport à l’hémoglobine A normale. L’hémoglobine est une protéine tétramérique constituée d’une partie prosthétique (hème) et d’une partie protéique (globine). La partie globulaire est constituée de quatre chaines polypeptidiques semblables deux à deux. Chaque globine a une structure compacte ménageant une poche, dans laquelle vient se nicher une molécule d’hème qui est un noyau tétrapyrrolique abritant un atome de Fer ferreux (Fe++) qui fixe l’oxygène. (Figure 1).
Aspects génétiques
➤ Les gènes de l’hémoglobine
Les chaînes de type α correspondent à des chaînes polypeptidiques de 141 résidus dont la synthèse est sous le contrôle de gènes situés sur le chromosome 16.Les chaînes de type β (auxquelles se rattachent les chaînes γ, δ et ε) comportent 146 résidus et dépendent de gènes situés sur le chromosome 11.Leur expression est coordonnée pour aboutir à une synthèse équivalente des gènes (α et β) .Tout déséquilibre de synthèse se traduisant par un syndrome thalassémique (anomalies quantitatives) .
➤ Transmission de la drépanocytose
La drépanocytose est une maladie à transmission autosomique récessive, c’est-àdire indépendante du sexe et s’exprimant lorsque les deux chromosomes transmis par les parents sont porteurs du gène de la maladie.
Trois profils génétiques sont alors possibles au sein de l’union de deux porteurs du gène défectueux :
a) Les homozygotes AA sains sans gènes muté : ¼ de risque.
b) Les homozygotes SS malades avec les deux gènes mutés : patients atteints
de la drépanocytose : cela représente ¼ de risque.
c) Les hétérozygotes AS avec un gène muté et un gène sain. Cela représente ½ de risque.
Les hétérozygotes AS produisent une Hb A et une Hb S, ils sont en règle générale asymptomatiques et ne présentent pas les complications de la maladie. Ils ne sont pas considérés comme drépanocytaires, mais simples porteurs du trait drépanocytaire. Ces anomalies ne nécessitent pas de prise en charge, mais font l’objet d’une information aux parents, notamment sur la possibilité d’un diagnostic prénatal pour de futures grossesses.
Epidémiologie
La drépanocytose est l’hémoglobinopathie la plus anciennement connue dans le monde, la plus fréquente et la plus grave en termes de santé publique. On estime que dans le monde plus de 50 millions d’individus portent le gène drépanocytaire (18). L’Afrique sub-saharienne étant la zone la plus touchée. Ainsi LEHMANN a décrit la « ceinture scklémique » ou « sickle cell belt » (Figure 8) qui s’étend en Afrique, du Sud du Sahara au Nord du Zambèze, selon une aire comprise entre le 15éme parallèle de latitude Nord et le 20éme parallèle de latitude Sud. Cette distribution géographique, majoritairement en Afrique, mais aussi sur le pourtour méditerranéen, au Moyen-Orient et en Inde, ainsi qu’en Amérique, s’expliquerait par une origine vraisemblablement pluri centrique. La théorie de la sélection des sujets AS dans les zones d’endémie palustre, notamment en Afrique noire, et le rôle des migrations vers d’autres continents permettent également de mieux comprendre la distribution géographique de la maladie (42). Il faut noter que la drépanocytose, bien qu’étant plus fréquente chez les sujets de race noire, est aussi observée dans les autres races. Sa prévalence est estimée a :
– 7 à 20 % en Afrique de l’ouest (24), 10% au Sénégal (25) ;
– 30 à 40 % en Afrique centrale et orientale ;
– 31 à 34 % en Inde avec une fréquence plus élevée dans le Sud du pays ;
– 0,3 % en Europe, 5,3 % dans la population à risque en France, 13,3 % En Turquie ;
– 7 à 8 % au Brésil, 7 % dans la population noire aux Etats-Unis et 12 % aux Antilles (37).
Dans le cas particulier du Sénégal, les études épidémiologiques en milieu scolaire ont retrouvé une prévalence de 10 % de porteurs de l’Hb S, et une étude chez les nouveaux nés a retrouvé 0,4 % de forme homozygote (5).
Dans les zones d’endémie, on observe avec une fréquence variable la présence d’autres anomalies de l’Hb qui, associées à l’Hb S, donnent des hétérozygoties composites SC et Sβ thalassémie qui sont du point de vue clinique des formes de la maladie drépanocytaire.
Physiopathologie
La drépanocytose est l’exemple type de la relation entre la mutation d’un gène, des anomalies moléculaires et des manifestations cliniques. La connaissance des mécanismes physiopathologiques de la drépanocytose a été largement approfondie au cours des trois dernières décennies et a permis de mettre en évidence :
➤ La falciformation du globule rouge
La drépanocytose est liée à la substitution d’une paire de base (A=T→T=A). Le sixième codon de la chaîne de la globine [GAA] devient [GTA], ainsi l’acide glutamique est remplacé par une valine. Un site hydrophobe est donc présent sur l’extérieur de la chaîne de l’HbS. Celui-ci contracte une liaison avec la phénylalanine en position 85 et avec la leucine en position 88, qui s’externalisent dans la désoxyhémoglobine. Il se crée donc un polymère d’HbS qui déforme le globule rouge: c’est la falciformation (6).
➤ La déshydratation du globule rouge
Les globules rouges peuvent perdre de l’eau par altération de deux canaux ioniques. Lorsque leur teneur en eau diminue, la concentration en hémoglobine augmente. La falciformation augmente temporairement la concentration intracellulaire de calcium, avec comme conséquence une perte de potassium et d’un transfert d’eau du milieu intra vers le milieu extracellulaire, donc d’une déshydratation intracellulaire (10).
➤ L’interaction des globules rouges avec l’endothélium
Les drépanocytes adhèrent à l’endothélium des vaisseaux par des mécanismes différents, aussi bien sur le plan qualitatif que quantitatif. La base moléculaire récemment proposée pour expliquer l’augmentation d’adhérence à l’endothélium des drépanocytes fait intervenir le complexe α4β1 intégrine (VLA4) des réticulocytes et VCAM-1 de la surface des cellules endothéliales activées. Ce phénomène est amplifié en cas d’hyperleucocytose et de syndrome inflammatoire (8).
➤ L’hémolyse
L’hémolyse des cellules drépanocytaires est à la fois extra et intravasculaire. L’hémolyse extravasculaire est due aux conséquences de l’instabilité de l’Hb S et des falciformations récurrentes qui entraînent des lésions oxydatives des membranes globulaires. L’Hb S dénaturé par l’oxydation se lie à la portion cytoplasmique de la protéine 3 favorisant la fixation de Ig G et du complément sur cette dernière ; le complexe ainsi formé est reconnu par le macrophage et détruit. Aussi les drépanocytes irréversibles très rigides sont piégés dans le secteur extravasculaire ce qui explique leur courte durée de vie. L’hémolyse intravasculaire quant à elle s’explique par l’exocytose, induite par la falciformation, de vésicules riches en protéines membranaires rendant les globules rouges sensibles à la lyse, et par la fragilité mécanique qui accélère l’hémolyse durant l’exercice.
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : REVUE BIBLIOGRAPHIQUE
CHAPITRE I : GENERALITES SUR LA DREPANOCYTOSE
I-1-Définition
I-2-Aspects génétiques
I-3-Epidémiologie
I-4-Physiopathologie
I-5-Symptomatologie
I-5-1-Les crises douloureuses ou crises vaso-occlusives
I-5-2-Les infections
I-6- Diagnostic biologique
I-6-1-Circonstances de diagnostic
I-6-2-Diagnostic anténatal
I-6-3- Diagnostic post-natal
I-6-3-1-Prélèvement
I-6-3-2- Différentes techniques utilisées
I-6-3-2-1-Test d’EMMEL ou Test de falciformation
I-6-3-2-2-Test d’ITANO ou test de solubilité l’hémoglobine
I-6-3-2-3-Techniques électrophorétiques
I-6-3-2-4-Technique chromatographique
I-6-3-2-5-Biologie moléculaire
CHAPITRE II : GENERALITES ET EXPLORATION DES PARAMETRES DU BILAN LIPIDIQUE
II-1-Définition
II-2-Classification et nomenclature des lipoproteines
II-3-Métabolisme
II-3-1-Les chylomicrons
II-3-2-Les VLDL
II-3-3-Les LDL
II.3.4. Les HDL
II-4-Exploration
II-4-1-Recueil des échantillons
II-4-2- Aspect du sérum
II-4-3-Dosage du cholestérol total
II-4-4-Dosage des triglycérides
II-4-5-Dosage du HDL-Cholestérol
II-4-6-Evaluation du LDL-Cholestérol
II-4-7-Dosage des Apolipoprotéines A-I et B-100
II-4-8-Dosage de la lipoprotéine Lp(a)
II-4-9- Les index d’athérogénicité
II-5-Rappels sur les dyslipidémies
II-5-1-Hyperlipoprotéinémies primitives
II.5.2. Hyperlipoprotéinémies secondaires
DEUXIEME PARTIE : TRAVAIL EXPERIMENTAL
I-METHODOLOGIE
I-1-Cadre et type d’étude
I-2-Population d’étude
I-2-1-Critères d’inclusion
I-2-1-Critères de non inclusion
I-3-Échantillonnage
I-4-Paramètres étudiés
I-5-Méthodes de dosage
I-5-1-Appareillage
I-5-2-Dosage du cholestérol total
I-5-3-Dosage des HDL-Cholestérol
I-5-4-Dosage des triglycérides
I-5-5-Calcul du LDL-Cholestérol
I-5-6-Les index d’athérogénicité plasmatiques
I-6-Exploitation statistique
II-Résultats
II.1. Caractéristiques générales de la population
II.2. Répartition de la population suivant le sexe
II.3. Evaluation des paramètres du bilan lipidique dans la population d’étude
II.4. Evaluation des index d’athérogénicité de la population d’étude
II.5. Index d’athérogénicité plasmatique (IAP) et perturbations lipidiques
III-Discussion
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
