Généralités épidémiologiques sur le cancer colo-rectal

Généralités épidémiologiques sur le cancer colo-rectal 

Le cancer colique et rectal (CCR) en France est fréquent avec environ 33000 nouveaux cas par an. C’est un vrai problème de santé publique puisque la survie globale à 5 ans est de 63%, tous stades confondus, dans les pays occidentaux (1). La survie globale à 5 ans chute à 15% pour les patients atteints d’un cancer colo-rectal de stade IV. Cette maladie est la seconde cause de décès par cancer avec plus d’un demi-million de décès par an à travers le monde (2).

Les métastases hépatiques sont la forme la plus commune de dissémination secondaire et surviennent chez près de 50% des patients métastatiques. Le développement de métastases (principalement hépatiques, mais bien souvent aussi pulmonaires ou péritonéales) est fréquent puisque environ 30% des patients suivis pour CCR présenteront des métastases hépatiques dans les 5 ans qui suivent le diagnostic (3). Les données publiées récemment montrent que les patients, après hépatectomie pour métastases de cancer colo-rectal ont un taux de survie à 5 ans de seulement 36 à 58% (4).

Classifications tumorales

La prise de décision thérapeutique, hors urgence médico-chirurgicale, repose sur une évaluation précise du niveau d’infiltration tumorale au sein de la paroi du tube digestif et éventuellement des organes adjacents, de l’établissement d’un staging ganglionnaire tumoral et la recherche de métastases à distance. L’ensemble des dossiers de patients atteints d’adénocarcinome du colon ou du rectum sont discutés en réunion de concertation pluridisciplinaire de Cancérologie Digestive (RCP) afin de proposer une attitude thérapeutique qui tienne compte de l’état général du patient et des référentiels validés de la spécialité. Ces RCP regroupent toutes les spécialités concernées par la pathologie : Gastroentérologues, Radiothérapeutes, Oncologues, Chirurgiens Digestifs, Radiologues, Anatomopathologistes. La classification tumorale la plus utilisée est la classification TNM (Tableau 1), recommandée par l’Union for International Cancer Control (UICC) et l’American Joint Committee on Cancer (AJCC). La classification TNM se base sur une analyse précise de la lésion tumorale primitive afin de déterminer le niveau d’infiltration tumorale de la paroi du tube digestif (Stade T) ainsi que le degré d’invasion ganglionnaire régional (Stade N). Dans certains cas (adénocarcinome du bas et du moyen rectum) les stades T et N peuvent être estimés en préopératoire à partir d’explorations d’imagerie ou d’endoscopie. Idéalement la détermination des stades T et N est réalisée à partir de l’analyse anatomo-pathologique de la pièce opératoire. L’examen d’au moins douze ganglions régionaux est recommandé. Quel que soit le stade, le pronostic est d’autant meilleur que le nombre de ganglions prélevés et analysés est élevé. L’évaluation métastatique (stade M) est le plus souvent réalisée à partir d’un bilan d’imagerie, plus rarement sur analyse anatomopathologique de fragments biopsiques ou sur pièce opératoire de résection.

La chirurgie des lésions primitives colorectales 

Très succinctement, la résection de la tumeur primitive comprend l’exérèse du segment digestif siège de la tumeur primitive avec une marge de sécurité proximal et distal supérieure à 5 cm. Pour des raisons de contrôles vasculaires l’exérèse sera élargie à une colectomie droite vraie pour les tumeurs caecales et du colon ascendant, une colectomie droite et transverse pour les tumeurs du colon transverse droit ou médian, une colectomie transverse pour les tumeurs du colon transverse médian ou gauche, une colectomie gauche avec anastomose colo-rectale pour les tumeurs du colon descendant et une résection rectosigmoïdienne pour les tumeurs du colon sigmoïde ou de la jonction rectosigmoïdienne. L’objectif carcinologique est au contrôle, et à la ligature à l’origine, du pédicule vasculaire irrigant le segment colique tumoral (5). Cet objectif carcinologique impose l’exérèse du mésocolon ou du mésorectum siège éventuel d’adénopathies métastatiques, d’emboles vasculaires tumoraux ou d’engainements tumoraux périnerveux. Le taux de récidive local serait diminué par un contrôle et l’exérèse complète sans effraction du mésocolon (6). En ce qui concerne les tumeurs du rectum, une exérèse complète et sans effraction du mésorectum est nécessaire afin d’optimiser le risque de récidive locale. L’objectif chirurgical oscille techniquement entre contrôle carcinologique de la maladie, obtention d’un staging tumoral de qualité et obtention de segments digestif distaux et proximaux bien vascularisés offrant toutes les chances d’une anastomose digestive étanche et fonctionnelle. En ce qui concerne la chirurgie du rectum, les tumeurs situées au-dessus du cul de sac de Douglas (haut-rectum) sont à traiter comme les lésions coliques. Les tumeurs sousDouglassiennes seront éventuellement traitées par radiochimiothérapie néoadjuvante (tumeurs N+ et/ou T3 ou T4 sur le bilan d’imagerie pré-opératoire) afin d’obtenir un contrôle local, un éventuel downstaging tumoral préopératoire et de diminuer le risque de récidive tumorale locale (7). Quel que soit la voie d’abord utilisée et le type de résection réalisée (coloproctectomie avec conservation de l’appareil sphinctérien ou avec résection intersphinctérienne pour les tumeurs du très bas rectum, amputation abdomino-périnéale en cas d’envahissement net de l’appareil sphinctérien), une exérèse complète du mésorectum (TME) sera réalisée par dissection au contact et respect du fascia recti (8). Pour les tumeurs basses une marge d’exérèse distale de sécurité d’au moins 2 cm sur la musculeuse rectale est à respecter (sur pièce fraiche), pouvant dans certains cas être amenée à 1 cm (9). Une ligature vasculaire à 1,5 cm de l’origine de l’artère mésentérique inférieure sera carcinologiquement suffisante.

Evaluation radiologique

Le diagnostic, le plus souvent endoscopique et confirmé par analyse anatomopathologique de biopsies tumorales, d’une tumeur colorectale doit amener à un bilan d’extension locorégionale et à distance. Idéalement il sera réalisé un scanner thoracoabdomino-pelvien. Cet examen permettra la recherche de métastases péritonéales, hépatiques, médiastinales ou broncho-pulmonaires. Au moindre doute un complément de bilan sera réalisé par IRM hépatique, scintigraphie osseuse ou scanner par émission de positons (TEP scanner) (10). C’est ce bilan d’imagerie qui permettra d’étayer la discussion quant au meilleur choix thérapeutique pour le patient. Et notamment permettra de choisir, pour un patient métastatique, la meilleure séquence associant chirurgie et chimiothérapie systémique plus ou moins associées à des thérapies-ciblées antiangiogéniques, anti-EGFR ou de la radiothérapie.

Evaluation radiologique des métastases hépatiques : 

L’évaluation radiologique des métastases hépatique nécessite l’expertise d’un radiologue spécialisé en pathologie hépatique. Une TDM hépatique avec injection de produit de contraste sera nécessaire. Une IRM avec injection de gadolinium complétera le bilan. En cas de doute une échographie-doppler avec injection de produit de contraste sera réalisée. Une imagerie fonctionnelle par TEP scanner pourra compléter le bilan, notamment pour l’identification de site(s) métastatique(s) abdominaux extra-hépatiques (11) . En cas de doute diagnostic une lésion hépatique suspecte pourra être biopsiée sous échographie ou scanner avec contrôle histologique(12). L’objectif est une localisation précise des métastases, l’analyse de leur taille et de leurs rapports anatomiques (13). En cas d’indication de résection hépatique, une volumétrie hépatique pourra être réalisée afin de guider l’hépatectomie et de laisser en place un volume de foie fonctionnel restant suffisant (14). Ce volume de foie fonctionnel restant devra être de 25 à 40% du volume hépatique initial en fonction d’une éventuelle hépatopathie sous-jacente ou de l’administration d’une chimiothérapie néoadjuvante (15). Le bilan d’imagerie recherchera une hépatopathie sousjacente pouvant modifier ou contre-indiquer une indication chirurgicale.

Table des matières

Introduction Générale
I Situation du problème
A/ Généralités épidémiologiques sur le cancer colo-rectal
B/ Classifications tumorales
C/ La chirurgie des lésions primitives colorectales
D/ Evaluation radiologique
E/ Critères de résécabilité des métastases hépatiques
F/ indications chirurgicales
1/ Métastases hépatiques résécables
2/ Métastases hépatiques résécables associées à d’autres localisation secondaires curables
3/ Métastases hépatiques associées à d’autres localisation secondaires non curables
G/ Chimiothérapie dans le cancer colo-rectal métastatique
II Le développement métastatique
A/ La dissémination métastatique
B/ La transition épithélio-mésenchymateuse (TEM)
C/ La migration cellulaire
D/ L’intravasation puis l’extravasation des cellules tumorales
E/ L’angiogenèse tumorale
F/ Le développement métastatique
G/ Les modifications du microenvironnement
III Chimiokines et récepteurs de chimiokines
A/ Présentation
B/ Classification des chimiokines
C/ Les récepteurs de chimiokines
D/ Chimiokines et cancer
E/ Chimiokines et adénocarcinome colorectal
IV Le récepteur CXCR2 et ses ligands CXCL7 et CXCL8
A/ CXCR2
B/ CXCL8
C/ CXCL7
Rationnel du travail
Matériels et Méthodes
A/ Patients
B/ Modèle murin de xénogreffes tumorales sous-cutanées
1/ Lignée cellulaire
2/ Les souris
3/ L’inoculation
4/ Traitement
C/ Modèle murin de xénogreffes tumorales intracaecales orthotopiques
D/ Biologie moléculaire
1/ Protocole d’extraction des ARN totaux
2/ Rétro-transcription des ARNm
3/ Polymerase Chain Reaction (PCR)
E/ Immunohistochimie
1/ Protocole d’immunohistochimie (IHC) sur métastases hépatiques
2/ Protocole d’immunohistochimie (IHC) à partir du modèle murin
F/ Analyse statistique
Résultats
Partie I : Patients
Objectifs de l’étude
A/ Analyse de population
B/ Expression des chimiokines et récepteurs de chimiokines : étude de corrélation avec
la survie globale et survie sans récidive sur la population totale
a/ CXCR2
b/ CXCL8
c/ CXCL7
d/ CXCR4
e/ Expression des chimiokines et récepteurs de chimiokines : étude de corrélation avec la survie globale et la survie sans récidive sur deux groupes de patients traités ou non par chimiothérapie néoadjuvante
C/ Etude de la valeur pronostique de CXCR2 et CXCL7 sur la survie globale et la survie sans récidive en analyse multivariée
a/ Analyse multivariée de la survie globale et sans récidive
b/ CXCR2 et CXCL7
D/ Comparaison de l’expression des chimiokines et de leurs récepteurs entre les
patients ayant reçu ou non une chimiothérapie néoadjuvante
a/ Expression de gènes d’intérêts selon administration de chimiothérapie néoadjuvante
b/ Expression des gènes d’intérêts selon administration de chimiothérapie néoadjuvante associée à du bevacizumab
c/ Etude de l’influence du bevacizumab sur l’expression des gènes d’intérêts
E/ Analyse immunohistochimique
a/ Scores semiquantitatifs de fixations :
a1/ CXCR2
a2/ CXCL7
Partie II : Modèle murin
A/ Modèle murin de xénogreffes sous cutanées
a/ Analyse anatomopathologique conventionnelle
b/ Expression de gènes en qRT-PCR
B/ Modèle murin de xénogreffes ortotopiques intracaecales
a/ Analyse anatomopathologique
b/ Expression de gènes en qRT-PCR
c/ Immunohistochimie
c1/ Expression de cxcr2
c2 : Expression de cxcl7
Discussion
Conclusion Générale

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