Generalites concernant la RCH

Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin sont des pathologies cryptogéniques encore peu connues du grand public, malgré une augmentation importante de leur incidence au cours des cinquante dernières années. Aujourd’hui, elles touchent plus de 200 000 personnes en France, elles peuvent être graves et sont particulièrement invalidantes. Elles regroupent la maladie de Crohn (MC), la rectocolite hémorragique (RCH) et les colites indéterminées. A l’heure actuelle, il n’existe pas de traitement curatif. Toutefois, l’arrivée sur le marché des biothérapies a considérablement modifié la prise en charge de ces pathologies. D’abord utilisées en rhumatologie, puis dans le traitement de la maladie de Crohn, les biothérapies n’ont eu l’AMM que récemment (10 ans pour le REMICADE®, et 7 ans pour l’HUMIRA®) dans le traitement de la RCH. Même si elles ont fait l’objet de plusieurs études publiées dans la littérature internationale, nous n’avons pas encore suffisamment de recul pour conclure sur leur tolérance et leur efficacité.

En s’appuyant sur l’état des connaissances actuelles, nous tenterons de décrire la RCH, son étiologie, son diagnostic, ses manifestations cliniques, ses complications et l’impact qu’elle peut avoir sur la qualité de vie des patients. Puis, dans un second temps, on s’intéressera aux traitements qui permettent d’y remédier, ainsi qu’à l’ensemble des moyens mis à disposition pour une prise en charge optimale. Enfin, dans une troisième partie, nous analyserons la place des biothérapies dans la stratégie thérapeutique de la RCH, en se focalisant sur notre étude rétrospective menée sur 30 patients atteints de RCH et traités par biothérapie au CHU Timone, de 2010 à 2016.

GENERALITES CONCERNANT LA RCH

DEFINITION

On désigne par MICI les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin. Elles comprennent la maladie de Crohn, la Rectocolite hémorragique, et la colite indéterminée. Elles se caractérisent par une inflammation (d’une partie ou de la totalité) de la paroi du tube digestif, liée à une hyperactivité du système immunitaire digestif. Dans la MC, l’inflammation peut toucher l’ensemble du système digestif (de la bouche à l’anus) même si c’est au niveau de l’intestin grêle et du côlon qu’on la retrouve le plus souvent. En revanche, dans la RCH, l’inflammation atteint constamment le rectum et s’étend de manière continue plus ou moins haut vers le caecum, respectant le grêle. Ce sont des pathologies dont la cause n’est pas totalement élucidée, elles évoluent par poussées de durée et de fréquence extrêmement variables selon les patients, entrecoupées de périodes de rémission. Leur diagnostic repose sur un ensemble de données cliniques, radiologiques, endoscopiques et histologiques, pouvant s’accompagner de manifestations extra intestinales (articulaires, cutanées, oculaires, hépatiques…). Les principales manifestations cliniques observées au cours des périodes de poussées varient selon la localisation et l’étendue des lésions. Globalement, il s’agit de diarrhées sanglantes avec ou sans syndrome dysentérique, de douleurs abdominales, une atteinte de la région anale (fissure, abcès) et d’une altération de l’état général avec ou sans fièvre. L’ensemble de ces symptômes fait peser sur la maladie un certain tabou. A l’heure actuelle, il n’existe pas de traitement curatif de ces maladies mais les médicaments disponibles aujourd’hui permettent généralement un contrôle durable de la maladie et une qualité de vie satisfaisante en dehors des périodes de poussées. Ces traitements stabilisent la maladie mais aucun n’est en mesure d’apporter la guérison. Seule la chirurgie par colectomie dans la RCH permet une « guérison » mais le recours à celle-ci constitue la dernière alternative thérapeutique. L’arrivée sur le marché des biothérapies parmi lesquelles l’utilisation d’anti-TNFa a révolutionné la prise en charge de ces maladies. Mais ces nouvelles thérapeutiques restent réservées aux formes les plus sévères (1).

EPIDEMIOLOGIE 

L’épidémiologie est une science qui étudie, au sein des populations, la fréquence et la répartition des problèmes de santé dans le temps et dans l’espace, ainsi que le rôle des facteurs qui les déterminent (2).

Incidence
D’après l’OMS, l’incidence d’une maladie représente le nombre de nouveaux cas émergents pour cette maladie sur une période donnée, dans une population donnée (5). La fréquence des MICI est plus élevée dans les pays du Nord (Europe et Etats-Unis) ainsi que dans les pays industrialisés. Les plus fortes incidences de RCH sont observées en Islande et au Danemark. La plus faible est au Portugal.

Par ailleurs, l’incidence des MICI dans les pays émergents (notamment en Asie) semble d’abord basse puis à mesure que ces pays « s’occidentalisent », s’industrialisent et changent de mode de vie et d’environnement (modifications des habitudes alimentaires, consommation de cigarettes et autres modifications liées à l’industrialisation), elle augmente progressivement et semble rejoindre l’incidence des pays du nord. Il est reconnu que la RCH est en augmentation en Asie, au Moyen-Orient et en Amérique du Sud. L’incidence et la prévalence de la RCH ont augmenté au fil des années dans le monde (fig. 1). L’incidence la plus élevée a été constatée dans le nord de l’Europe (24,3 cas pour 100 000 habitants), au Canada (19,2 cas pour 100 000 habitants) et en Australie (17,4 cas pour 100 000 habitants). En Europe, il semble y avoir des différences dans l’incidence de la RCH, en effet, les pays situés dans les régions de l’Ouest et du Nord ont des incidences plus élevées que celles des pays de l’Est. On compte aujourd’hui, en France, 109 889 personnes atteintes de RCH (et 100 112 de MC), avec 3 000 nouveaux cas par an .

La RCH et la MC n’augmentent pas la mortalité des malades atteints mais elles induisent une morbidité élevée qui altère leur qualité de vie .

Prévalence
La prévalence mesure l’état de santé d’une population, elle représente le nombre de malades à un instant donné ou sur une période donnée (6). Les taux de prévalence sont les plus élevés en Europe (505 pour 100 000), au Canada (248 pour 100 000) et aux Etats-Unis (214 pour 100 000) .

L’incidence de la RCH est en augmentation chez les enfants. Avant 17 ans, il existe une prédominance féminine de la RCH et masculine de la MC, cette tendance s’inverse à l’âge adulte. Ainsi, la RCH touche aussi bien les hommes que les femmes. Chez les hommes, le pic d’apparition de la RCH survient autour de la trentaine puis diminue lentement par la suite. Tandis que chez la femme, le pic d’apparition de la RCH est encore plus prononcé à la trentaine mais diminue plus rapidement par la suite. Ceci pourrait s’expliquer par la différence de statut de fumeur chez l’homme et la femme que nous aborderons par la suite. Par rapport à l’Europe, la France se caractérise par une incidence basse de 7,2 pour 100 000 habitants, (1,5 à 17 pour l’Europe, la France se situe donc dans la tranche la plus basse). L’incidence diminue dans les deux sexes et dans tous les départements français par rapport au reste des pays européens. De plus, il n’existe pas de gradient Nord/Sud en France pour la RCH. Ainsi, le risque de survenue d’une RCH du groupe étudié par rapport à un autre est identique quel que soit la région française .

ETIOLOGIE

Bien que des progrès aient été récemment enregistrés notamment dans le domaine de la génétique et dans la compréhension de leur physiopathologie, la (ou les) causes de ces MICI reste à ce jour inconnues. L’hypothèse étiologique la plus représentative actuellement est celle d’une maladie multifactorielle complexe survenant chez des individus génétiquement prédisposés. Au cours des périodes de poussées, il survient une réponse immunitaire anormale vis-à-vis de la flore intestinale, déclenchée ou amplifiée par des facteurs environnementaux. La susceptibilité génétique, à elle seule, ne suffit pas à expliquer le développement de la RCH. En effet, les facteurs environnementaux et/ou épigénétiques (tabagisme, appendicectomie…) semblent jouer un rôle incontournable dans l’apparition et le développement de ces MICI. Il est important de s’y intéresser car ces facteurs permettent d’expliquer les caractéristiques épidémiologiques de ces MICI et qu’à la différence des gènes, ces facteurs environnementaux peuvent être contrôlés de manière plus aisée pour réduire la fréquence et la morbidité de ces maladies.

Étude des familles et des populations migrantes

Dans une étude publiée en mars 2001, et portant sur 48 formes conjugales de MICI, il a été montré que la prévalence des formes conjugales, bien que faible, reste supérieure à la prévalence de la population générale (10). Ceci s’explique par l’influence des facteurs environnementaux partagés par une même famille. Dans ces groupes, aucun couple n’était consanguin et il n’y avait pas de regroupement géographique. D’une manière générale, les symptômes débutaient après le mariage, chez les deux conjoints (pour 22 cas) et pour 6 couples, un des 2 époux présentait des symptômes avant le mariage et l’autre développait les symptômes après.

Dans 66 % des cas, les conjoints présentaient le même type de MICI, avec 17 couples atteints de MC et 3 atteints de RCH. Ceci s’expliquerait par une augmentation de la perméabilité intestinale. L’étude des populations migrantes d’un pays à faible incidence de MICI (pays asiatiques) vers un pays à forte incidence, apporte des éléments supplémentaires en faveur des facteurs environnementaux. En effet, cette étude montre que des sujets originaires d’Inde, du Bengladesh ou encore d’Asie du Sud-est et qui vivent maintenant en Angleterre ou au Canada ont une incidence anormalement élevée. Cette différence n’apparaissait que chez les sujets migrants durant l’enfance, ceci a donc orienter les recherches en faveur des facteurs survenant durant l’enfance ou les premières années de vie .

Tabac

Le tabac représente aujourd’hui un facteur incontournable associé à la RCH et aux MICI d’une manière générale. Cependant, les mécanismes d’action physiopathologiques sont encore méconnus. Toutefois, de nombreux éléments indiquent que le tabac serait un facteur modulant l’inflammation intestinale. Les fumeurs ont 2,5 fois moins de risque de développer une RCH par rapport aux nonfumeurs. L’effet protecteur du tabac est proportionnel à la quantité de cigarettes fumées. Cet effet n’est pas irréversible puisqu’à l’arrêt du tabac, les ex-fumeurs ont un risque augmenté de développer une RCH (notamment dans les deux premières années de sevrage). De plus, l’évolution de la RCH est différente selon le profil tabagique du sujet. En effet, les fumeurs font l’objet de moins d’hospitalisations que les non-fumeurs. Les fumeurs ont une atteinte colique moins sévère et moins étendue, le recours à la corticothérapie est retardé et l’éventuelle nécessité d’une colectomie survient bien plus tardivement .

Des études ont même montré qu’une exposition passive au tabac durant l’enfance pourrait être un facteur protecteur de développement de la RCH. En revanche, à l’âge adulte, le tabagisme passif ne semble pas avoir d’influence (14). Pour la MC, par contre, l’effet du tabac est totalement néfaste c’est-à-dire que le tabagisme augmente le risque de développer une MC et aggrave son évolution.

Appendicectomie

De nombreuses études ont montré que l’appendicectomie protégeait de l’apparition ultérieure d’une RCH. Une étude incluant 3 600 patients a démontré une réduction de 70 % du risque de développer une RCH après une appendicectomie. Les facteurs permettant cette réduction sont la réalisation de cette ablation avant l’âge de 20 ans. Ce facteur d’appendicectomie agit aussi sur l’évolution de la RCH, le diagnostic se fait chez des patients souvent plus âgés et ils présentent moins de rechutes et ont moins recours à la colectomie quand ils ont subi une appendicectomie .

Alimentation
La composition et la qualité de notre alimentation sont susceptibles d’être des facteurs pouvant contribuer à l’apparition d’une MICI. Les antigènes alimentaires et les bactéries constituent la plus grande source d’antigènes au contact de la muqueuse intestinale. Une consommation élevée d’acides gras trans présents dans la viande, le lait et les produits laitiers, est associée à une augmentation du risque de RCH.

Une étude portant sur les effets de l’ingestion à long terme de graisses alimentaires sur les MICI a été publiée en mai 2014. Cette étude incluait 170 805 femmes qui devaient suivre un régime alimentaire vérifié tous les 4 ans à l’aide d’un questionnaire alimentaire semiquantitatif. Ce test a pu mettre en évidence 269 cas de MC et 338 cas de RCH en 26 ans. Cette étude a démontré qu’une forte consommation d’acides gras poly-insaturés n-3 à longue chaîne était associée à un risque modéré de RCH. En revanche, un apport élevé de graisses trans-insaturées peut être associé à un risque accru de RCH. Les acides gras poly-insaturés n-3 jouent un rôle important dans la modulation de la production de médiateurs inflammatoires tels que les prostaglandines et les leucotriènes, ainsi que dans le maintien de la barrière intestinale (19). Une autre étude publiée en 2008 s’est intéressée à la relation entre la consommation quotidienne de viande et de matières grasses alimentaires en interaction avec le microbiote. Les résultats montrent qu’il existe une augmentation du nombre de patients atteints de MICI mais qui survient environ 20 ans après la consommation accrue d’aliments industriels. D’autres études ont mis en évidence une corrélation entre la survenue d’une MICI et la consommation de saccharose (confiseries, boissons sucrées, pâtisseries, sucre…). En effet, cette affection est environ 2 fois supérieure chez les malades en comparaison à celle des sujets sains (20). D’autres facteurs alimentaires sont incriminés : consommation réduite en fibres, eau du robinet, consommation importante de graisses, margarines… la consommation excessive de viande rouge et d’alcool favoriserait les rechutes .

Table des matières

INTRODUCTION
1ère PARTIE : GENERALITES CONCERNANT LA RCH
I. DEFINITION
II. EPIDEMIOLOGIE
III. ETIOLOGIE
III.1. Étude des familles et des populations migrantes
III.2. Tabac
III.3. Appendicectomie
III.4. Alimentation
III.5. Contraceptifs oraux
III.6. Stress
III.7. Flore intestinale
IV. PHYSIOPATHOLOGIE
IV.1. Anatomie générale du côlon
IV.2. Histologie recto-colique du sujet sain
IV.3. Physiologie et fonctions du côlon
IV.4. Mécanismes physiopathologiques
IV.4.1 Facteurs immunologiques
IV.4.2 Facteurs génétiques
IV.4.2.1. Formes familiales
IV.4.2.2. Facteurs ethniques
IV.4.2.3. Facteurs génétiques
IV.4.3 Facteurs environnementaux
V. DIAGNOSTIC
V.1. Eléments cliniques
V.1.1 Anamnèse
V.1.2 Examen physique
V.2. Eléments biologiques
V.2.1 Examen sanguin
V.2.2 Examen des selles
V.3. Eléments histologiques
V.3.1 Endoscopie
V.3.2 Biopsies
V.4. Imagerie
V.4.1 Radiographie simple
V.4.2 Opacifications digestives
V.4.3 Echographie
V.4.4 Imagerie par résonnance magnétique (IRM)
V.4.5 Nouveaux outils radiologiques et endoscopiques
V.4.5.1. Tomographie par émission de positons (TEP)
V.4.5.2. Capsule endoscopique sans fil
V.5. Diagnostic Différentiel
VI. MANIFESTATIONS CLINIQUES
VI.1. Manifestations digestives
VI.1.1 Signes généraux
VI.1.2 Diarrhées
VI.1.3 Rectorragies
VI.1.4 Douleurs abdominales
VI.1.5 Symptômes associés
VI.1.6 Signes cliniques de gravité
VI.2. Manifestations extra-digestives
VI.2.1 Manifestations rhumatologiques
VI.2.2 Manifestations cutanéomuqueuses
VI.2.3 Manifestations oculaires
VI.2.4 Manifestations hépatobiliaires
VII. COMPLICATIONS
VII.1. La colite aigue grave
VII.2. Colectasie ou mégacôlon toxique
VII.3. Perforation colique
VII.4. Hémorragies massives
VII.5. Sténoses
VII.6. Adénocarcinomes et dysplasie
VIII. QUALITÉ DE VIE
VIII.1. Les différents stades de gravité
VIII.2. Vivre avec une RCH
VIII.2.1 Conséquences sur la vie familiale, professionnelle, sociale et sportive
VIII.2.2 Conséquences sur la vie d’un enfant/adolescent
VIII.2.3 Conséquences sur la grossesse
VIII.2.3.1. Fertilité et grossesse
VIII.2.3.2. Sécurité d’emploi des médicaments
VIII.2.4 Contraception
VIII.2.5 Prise en charge psychologique et prestations sociales
2ème PARTIE : LES TRAITEMENTS
I. STRATEGIES THERAPEUTIQUES
I.1. Les dérivés salicylés ou 5-amino salicylés
I.1.1 La sulfasalazine
I.1.1.1.Formes et présentations
I.1.1.2.Indications
I.1.1.3.Posologie
I.1.1.4.Mécanisme d’action et pharmacocinétique
I.1.1.5.Effets indésirables
I.1.1.6.Contre-indications
I.1.1.7.Grossesse, allaitement et fertilité
I.1.2 La mésalazine
I.1.2.1.Formes et présentations
I.1.2.2.Indications et Posologies
I.1.2.3.Mécanisme d’action et pharmacocinétique
I.1.2.4.Effets indésirables
I.1.2.5.Contre-indications
I.1.2.6.Grossesse et allaitement
I.2. LES CORTICOIDES À ACTION SYSTÉMIQUE
I.2.1 Formes et présentations
I.2.2 Indications
I.2.3 Posologie
I.2.4 Mécanisme d’action
I.2.5 Pharmacocinétique
I.2.6 Effets indésirables
I.2.7 Mises en garde et précautions d’emploi
I.2.8 Contre-indications
I.2.9 Grossesse et allaitement
I.3. LES IMMUNOSUPPRESSEURS
I.3.1 Thiopurines : l’azathioprine (AZA) et la 6 mercaptopurine (6MP)
I.3.1.1.Formes et présentations
I.3.1.2.Indications
I.3.1.3.Posologie
I.3.1.4.Mécanisme d’action
I.3.1.5.Pharmacocinétique
I.3.1.6.Effets indésirables
I.3.1.7.Mises en garde- précaution d’emploi
I.3.1.8.Contre-indications
I.3.1.9.Grossesse et allaitement
I.3.2 La ciclosporine
I.3.2.1.Formes et présentations
I.3.2.2.Indications et posologie
I.3.2.3.Mécanisme d’action
I.3.2.4.Pharmacocinétique
I.3.2.5.Effets indésirables
I.3.2.6.Mises en garde-précautions d’emploi
I.3.2.7.Contre-indications
I.3.2.8.Grossesse et allaitement
II. NOUVELLLES STRATEGIES THERAPEUTIQUES : L’anti-TNFα
II.1. Le TNFα
II.2. L’infliximab ou REMICADE®
II.2.1 Formes et présentations
II.2.2 Indications
II.2.3 Posologies
II.2.4 Mécanismes d’action
II.2.5 Pharmacocinétique
II.2.6 Effets indésirables
II.2.7 Contre-indications
II.2.8 Mise en garde et précaution d’emploi : infections et vaccinations
II.2.9 Grossesse et allaitement
II.2.10 Conclusion
II.3. L’adalimumab ou HUMIRA®
II.3.1 Formes et présentations
II.3.2 Indications
II.3.3 Posologies
II.3.4 Mécanisme d’action
II.3.5 Pharmacocinétique
II.3.5.1. Absorption
II.3.5.2. Distribution
II.3.5.3. Elimination
II.3.6 Effets indésirables
II.3.7 Contre-indications
II.3.8 Mises en garde et précautions d’emploi
II.3.8.1. Infections
II.3.8.2. Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
II.3.8.3. Réactions hématologiques
II.3.8.4. Vaccinations
II.3.8.5. Processus auto-immuns
II.3.9 Grossesse et allaitement
II.4. Le vedolizumab ou ENTYVIOÒ
II.4.1 Formes et présentations
II.4.2 Indications
II.4.3 Posologie
II.4.4 Mécanisme d’action
II.4.5 Pharmacocinétique
II.4.6 Effets indésirables
II.4.7 Mises en garde-précaution d’emploi
II.4.8 Contre-indications
II.4.9 Fertilité, grossesse et allaitement
II.5. LES BIOSIMILAIRES
II.5.1 Définition
II.5.2 Motivations à la prescription
II.5.3 Retombées/recul clinique
III. CHIRURGIE
III.1. Indications
III.2. Types d’opérations effectuées
III.2.1 La coloprotectomie totale avec anastomose iléo-anale sur réservoir en J (AIA)
III.2.2 La coloprotectomie totale avec anastomose iléo-rectale
III.2.3 La coloprotectomie totale avec iléostomie définitive
III.3. Effets indésirables
IV. MESURES HYGIENO-DIÉTETIQUES
V. LES PROBIOTIQUES
VI. RCH ET PHYTOTHÉRAPIE
VII. RCH ET HOMÉOPATHIE
3ème PARTIE : PLACE DES BIOTHÉRAPIES DANS LA RCH, ETUDE AU CHU TIMONE DE 2010 À 2016
I. DESCRIPTION DE L’ETUDE
II. CARACTÉRISTIQUES DE LA COHORTE DE PATIENTS
II.1. REPARTITION SELON LE SEXE
II.2. REPARTITION SELON L’AGE
II.2.1 Age au moment de l’analyse
II.2.2 Age au moment du diagnostic de RCH
II.2.3 Age à l’instauration de la première biothérapie
II.3. EXPRESSION DE LA MALADIE
III.3.1 Aspects cliniques
III.3.2 Localisations (manifestations digestives et extra-digestives)
III.3.3 Comorbidités associées et dys-immunité
II.4. FACTEURS AGGRAVANTS
II.4.1 La nutrition et les problèmes de poids
II.4.2 Le tabagisme, appendicectomie, le stress et l’environnement
II.5. SEVERITÉ DE LA MALADIE ET L’IMPACT SUR LA QUALITÉ DE VIE
II.6. BIOTHERAPIES UTLISÉES
II.6.1 Nombre de biothérapies utilisées par patient : étude par molécule antiTNF
II.6.1.1. Caractéristiques de chaque groupe HUMIRA® VS REMICADE®
II.6.1.2. Motivation à la prescription
II.6.1.3. Effets indésirables
II.6.2 Switchs réalisés
III. LIMITES DE L’ETUDE
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE

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