Généralités : Composition et conditions de formation des films

Généralités : Composition et conditions de formation des films 

Composition du film d’enrobage

Les dispersions aqueuses de polymère pour libération prolongée sont généralement constituées d’un polymère filmogène insoluble dans l’eau, un plastifiant et éventuellement d’autres substances appelées additifs. Les dispersions aqueuses de polymères et leur composition (avec additifs et/ou plastifiant) seront présentées de manière générale, puis l’intérêt est porté sur quelques formules commerciales de dispersions colloïdales aqueuses : l’Aquacoat® ECD 30, le Surelease® et le Kollicoat® SR 30 D.

Formulation d’une dispersion aqueuse de polymère

Les polymères insolubles
Vu leur caractère insoluble, ces polymères entrent majoritairement dans la composition des formes à libération prolongée. Les polymères utilisés dans cette étude sont véhiculés par un solvant aqueux et sont disponibles sous formes de dispersions aqueuses « prêtes à l’emploi » de polymère insoluble (forte concentration de polymère sous la forme de particules colloïdales dont le diamètre moyen est inférieur à 1000 nm) (9). Ces dispersions concernent les polymères insolubles et sont appelées suspensions colloïdales de latex (si la préparation est effectuée à partir des monomères au départ) ou de pseudo-latex (si la préparation est composée de polymères préformés au départ) (1). Ces préparations ont révolutionné le domaine du pelliculage : elles permettent notamment d’éliminer les problèmes liés aux solvants organiques et la réduction des durées d’enrobage grâce à leur concentration élevée en polymère par rapport aux solutions ou suspensions aqueuses d’enrobage (10). Il faut cependant noter l’apparition d’autres inconvénients tels que la difficulté d’évaporation de l’eau, un coût énergétique élevé et le processus de formation de film qui reste encore délicat (cf. partie I.1.2.). Les formules commerciales contiennent en plus du polymère insoluble d’autres substances nécessaires pour stabiliser la dispersion et/ou pour jouer le rôle plastifiant.

Les plastifiants
Les plastifiants sont des molécules organiques de faible masse molaire. Une fois incorporé à la dispersion de polymère, le plastifiant détruit partiellement les interactions entre les chaînes responsables de la cohésion mécanique et augmente donc leur mobilité. Le matériau initialement rigide du fait de ces interactions est transformé en matériau souple et flexible quand le plastifiant est ajouté (1)(11). Le plastifiant est capable de modifier les propriétés mécaniques, physico-chimiques et thermiques du polymère afin de lui conférer l’aptitude à la filmification : il améliore la coalescence des particules de polymère au cours de la formation du film (1)(10). Les plastifiants diminuent la température de transition vitreuse (Tg) et la température minimale de formation du film de polymère (MFT) à des niveaux compatibles avec le procédé d’enrobage. La Tg et la MFT ainsi que leur condition d’évaluation seront décrits dans le paragraphe I.3.4. Par exemple, l’éthycellulose seule a une Tg de l’ordre de 130 °C, l’EC sous forme de dispersion aqueuse d’Aquacoat® ECD 30 a une Tg d’environ 90 °C, et la même dispersion plastifiée à 24 % (m/m) présente une Tg de l’ordre de 40 °C. Plus la concentration de plastifiant est élevée et plus la MFT diminue, mais cela augmente aussi le temps de plastification du polymère (temps nécessaire pour obtenir une valeur constante de MFT) (12). La concentration utilisée est fonction du type de plastifiant mais aussi du type de polymère. Hutchings et al. montrent que la libération de PA n’est plus modifiée lorsque la concentration en plastifiant (dibutyl sebacate ou dibutyl adipate) varie de 30 % à 35 % dans la dispersion d’Aquacoat® ECD 30, probablement parce que la saturation est atteinte pour ce type d’enrobage (13). Le temps de plastification recommandé est plus long pour les plastifiants insolubles dans l’eau que pour les plastifiants solubles dans l’eau (12)(14). La détermination du temps de contact entre le polymère et le plastifiant et celle de la Tg est donc importante pour évaluer la qualité du système plastifié (14)(15).

D’autre part, l’efficacité d’un plastifiant dépend de sa compatibilité avec le polymère et de la permanence du plastifiant dans le film pendant l’enrobage, le stockage et durant son contact avec les fluides biologiques (12)(14)(16)(17). Ces deux propriétés peuvent être évaluées par plusieurs méthodes parmi lesquelles l’analyse thermique qui évalue la réduction de Tg, les déterminations de viscosité intrinsèque du polymère (18) et les tests mécaniques (cf. I.3.). Les plastifiants peuvent être classés en fonction de leur classe chimique ou en fonction de leur solubilité dans l’eau.

Les plastifiants solubles peuvent être dissous dans la phase aqueuse des dispersions. Il y a une grande quantité de plastifiant dans la phase aqueuse mais une faible interaction entre polymère et plastifiant. Le temps de plastification affecte très peu les plastifiants solubles (la distribution du plastifiant ne varie pas en fonction du temps de plastification). L’inconvénient majeur des plastifiants solubles est leur grand potentiel de fuite lors de la mise en contact du film avec l’eau ou les fluides biologiques. La cinétique de libération peut donc être modifiée puisque la composition du film peut varier (21)(26). D’autre part, les films obtenus ont une plus faible stabilité mécanique que les films contenant un plastifiant insoluble (21)(27).

Les plastifiants insolubles sont émulsionnés dans la phase aqueuse des dispersions. Bodmeier et Paeratakul (14)(17) ont étudié la distribution des plastifiants entre la phase aqueuse et la phase colloïdale de polymère, et les facteurs influençant la vitesse de diffusion du plastifiant vers le polymère. Ils recommandent d’introduire le plastifiant insoluble à une dispersion aqueuse de polymère avant dilution de cette dernière pour que la capture des plastifiants soit maximale. Il est nécessaire d’atteindre un temps de plastification minimal pour obtenir un film continu : Frohoff Hülsmann et al. présentent des temps de plastification d’une dispersion d’Aquacoat® ECD 30 par des plastifiants solubles de moins d’une heure – par exemple de 30 min pour le triéthyl citrate – contre un temps de plusieurs heures dans le cas de plastifiants insolubles – par exemple de 7 h pour le DBS (12). Les plastifiants insolubles ont une affinité pour le film polymérique supérieure à celle pour l’eau environnante et les variations des cinétiques de dissolution sont moins fréquentes (26). Le temps de plastification affecte considérablement la formation d’un film contenant des plastifiants insolubles. Lippold et al ont montré que la MFT diminuait quand le temps de plastification augmente, jusqu’à atteindre un plateau

Les autres additifs

D’autres substances sont ajoutées à la suspension d’enrobage pour stabiliser certaines formules commerciales de dispersion aqueuse (cf. la description des dispersions étudiées dans les paragraphes I.1.1.2. à I.1.1.4.) ou pour faire varier certaines propriétés du film dont, notamment la vitesse de libération des PA (5)(28).

Dans la catégorie des substances insolubles, le talc, le stéarate de magnésium, le mono-stéarate de glycérol et la silice peuvent être cités. Ces substances peuvent être ajoutées juste après l’enrobage (autrement dit juste avant le traitement thermique) pour réduire l’aspect collant du film (18)(29)(30). L’aspect collant du film augmente quand la concentration en plastifiant augmente et quand la température de procédé ou de curing est élevée (18)(31). Il résulte du ramollissement du polymère d’enrobage, survenant surtout lors du curing, l’ajout d’une substance insoluble limitant ce phénomène. Elles peuvent également être ajoutées dans la composition du film (par exemple, jusqu’à 10 % de mono-stéarate de glycérol et jusqu’à 50 % de talc, m/m par rapport à la masse de polymère sec) (3)(18)(32). Par leur nature hydrophobe, elles réduisent la perméabilité du film (33). Mais elles peuvent aussi augmenter la libération par une augmentation de la porosité et de l’hétérogénéité du film (23). Dans la catégorie des substances hydrosolubles, la povidone (PVP ou polyvinylpyrrolidone) peut être utilisée comme pour augmenter la solubilité apparente des PA en formant des complexes solubles (28). Dans la dispersion commerciale de Kollicoat SR 30 D, elle se trouve directement intégrée dans la formule et joue le rôle de stabilisant (32). Un autre exemple de cette catégorie est l’hydroxypropylméthylcellulose (HPMC) qui est un polymère hydrosoluble souvent utilisé pour résoudre les problèmes d’uniformité de l’enrobage dans le cas de faibles taux d’enrobage. Au contact du milieu de dissolution, l’HPMC se dissout et des pores se forment dans le film (c’est un agent porogène). Plus la quantité d’HPMC augmente, plus la libération du principe actif est rapide (34). Des substances sensibles au pH peuvent être ajoutées aux dispersions aqueuses de polymère pour modifier la libération du PA en fonction du pH du milieu de dissolution. Dans le cas où la libération du principe actif est plus rapide en milieu gastrique qu’en milieu intestinal, un polymère entérique comme l’Eudragit® L 30 D peut être ajouté. Ainsi, à pH 7,4, le polymère entérique se dissout et crée de larges pores dans le film et la libération du principe actif augmente (35). Parmi les dispersions colloïdales aqueuses de polymères insolubles décrites dans la littérature, l’intérêt est porté sur les dispersions à base d’éthylcellulose – l’Aquacoat® ECD 30 (FMC) et le Surelease® (Colorcon) – et à base de polyvinyl acétae – le Kollicoat® SR 30 D (BASF). Ces dispersions allient d’importantes concentrations en matières sèches et de faibles viscosités. Ces polymères sont perméables à l’eau et aux substances dissoutes. Les fabricants informent que cette perméabilité est indépendante du pH du milieu de dissolution.

Cette dispersion est obtenue par une technique d’émulsion/évaporation de solvant. La taille moyenne des nanoparticules d’éthylcellulose est largement inférieure à un micromètre (environ 0,1 à 0,3 m) (39). L’Aquacoat® ECD 30 peut être stockée à température ambiante (20 °C) pendant un an. Les variations de température peuvent conduire à une augmentation de la viscosité, voire à une coagulation irréversible du produit. La dispersion est sensible aux facteurs de coagulation (électrolytes, variations de pH et de température).

L’Aquacoat® ECD 30 est utilisée en suspension diluée à 15 – 25 % de polymère. Pour ajuster le profil de libération, il faut adapter le taux d’enrobage, la quantité et le type de plastifiant, et il est aussi possible d’ajouter des substances hydrosolubles telles que l’hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) et insolubles dans l’eau (talc, kaolin) (34)(36). La dispersion est utilisée dans plusieurs applications : enrobages à libération modifiée, masquage de goût et protection contre l’humidité extérieure. Dans cette étude, la dispersion est utilisée pour l’obtention de forme à libération prolongée. Pour que les particules d’éthylcellulose contenues dans la dispersion permettent la formation d’un film continu et homogène, il est indispensable d’utiliser un plastifiant. Par exemple, le dibutyl sébacate (DBS) utilisé comme plastifiant à des concentrations de 10 à 30 % par rapport au polymère sec, augmente la mobilité des chaînes de polymère par diminution de la MFT et le gonflement des particules, et favorise ainsi la coalescence des particules entre elles (39)(40). La plastification du polymère diminue la MFT de 81 °C à 20-50 °C et devient optimale lorsque l’agitation du mélange polymère-plastifiant hydrophobe (DBS) atteint 5 à 8 h (12)(39). Dans le cas de plastifiant soluble tel que le triéthyl citrate (TEC), l’étude de Wesseling (20) montre que le temps de plastification (0,5 ou 24 h) n’a pas d’influence sur la cinétique de libération, alors que le curing (uncured vs. 1 h ou 24 h de curing à 60 °C) a un impact important (ralentissement de la vitesse de libération lorsque la durée de curing augmente). Comme l’ont montré Bodmeier et Paeratakul (17), la capture du plastifiant soluble (TEC) par les particules de polymère est suffisante en 30 min d’agitation. Tandis que le fabricant recommande un temps de plastification moyen de 0,5 h quel que soit le type de plastifiant utilisé (Myvacet®, DBS, TEC, triacétine) (36), des études montrent que dans le cas de plastifiants insolubles, 0,5 h de plastification n’est pas un temps suffisant pour assurer la capture complète du plastifiant par les particules de polymère (14)(17) et conduit donc à une formation incomplète du film. En effet, l’étude de Wesseling (20) montre qu’un temps long (24 h) de plastification entre l’acétyl tributyl citrate (ATBC, plastifiant insoluble) et l’Aquacoat® ECD 30 conduit à une diminution de la vitesse de libération des microgranules de Théophylline enrobés, et à un film mieux formé qu’après 30 min d’agitation pour le même enrobage étudié. Cependant, cet auteur montre aussi qu’une étape de curing adéquate juste après la réalisation de l’enrobage permet d’effacer les différences de cinétique de libération entre les deux temps extrêmes de plastification (0,5 ou 24 h).

Table des matières

INTRODUCTION GENERALE
Chapitre I. PARTIE INTRODUCTIVE : obtention et analyse des films
I.1. Généralités : Composition et conditions de formation des films
I.1.1. Composition du film d’enrobage
I.1.1.1. Formulation d’une dispersion aqueuse de polymère
I.1.1.2. Dérivé cellulosique : Aquacoat® ECD 30
I.1.1.3. Dérivé cellulosique : Surelease®
I.1.1.4. Dérivé vinylique : Kollicoat® SR 30 D
I.1.2. Les conditions de formation des films et mécanismes de libération du principe actif
I.1.2.1. Généralités sur la formation et la stabilité des films
I.1.2.2. Mécanismes de formation du film et étape de curing
I.1.2.3. Principaux facteurs influençant la formation et la stabilité du film
I.1.2.4. Mécanismes contrôlant la libération du principe actif
I.2. Obtention des films d’enrobage
I.2.1. Préparation de films libres
I.2.1.1. Méthode par coulée sur support (ou casting)
I.2.1.2. Méthode par pulvérisation (ou spraying)
I.2.2. Enrobage de supports pharmaceutiques
I.3. Caractérisation et Propriétés des films d’enrobage
I.3.1. Evaluation des caractéristiques générales des films d’enrobage
I.3.1.1. Examens de surface : contrôle macroscopique
I.3.1.2. Examens microscopiques : microscopies optique et électronique
I.3.1.3. Mesure de rugosité de surface
I.3.1.4. Mesure de l’épaisseur des films
I.3.2. Analyse gravimétrique
I.3.3. Perméabilités des films
I.3.4. Propriétés thermiques des films polymères
I.3.5. Propriétés mécaniques des films
I.3.5.1. Description des principaux tests retrouvés dans la littérature
I.3.5.2. Importance de la connaissance des propriétés mécaniques
I.3.6. Méthodes innovantes de caractérisation des films d’enrobage
I.3.6.1. Microscopie à force atomique (AFM)
I.3.6.2. Microspectroscopie Raman
I.4. Conclusion et objectifs du travail
Chapitre II. MATERIELS et METHODES
II.1. Matières premières
II.1.1. Microgranules montés en principe actif
II.1.2. Matières premières utilisées pour l’enrobage et/ou la réalisation de films
II.1.2.1. Dispersions aqueuses de polymère
II.1.2.2. Plastifiants
II.2. Méthodes
II.2.1. Préparation des dispersions aqueuses de polymères
II.2.2. Préparation des films libres d’enrobage
II.2.2.1. Les films coulés
II.2.2.2. Les films pulvérisés
II.2.2.3. Curing, épaisseur et conservation des films
II.2.3. Techniques de caractérisation des films libres
II.2.3.1. Examens macroscopique, microscopique, et mesure d’épaisseur
II.2.3.2. Cinétiques de prise en eau et/ou éthanol et de perte en masse
II.2.3.3. Propriétés thermiques
II.2.3.4. Propriétés mécaniques
II.2.3.5. Outils statistiques
II.2.3.6. Microscopie à force atomique (AFM)
II.2.3.7. Microspectroscopie Raman
II.2.4. Préparations des microgranules enrobés
II.2.4.1. Conditions opératoires
II.2.4.2. Curing, conservation des microgranules enrobés
II.2.5. Techniques de caractérisation des microgranules enrobés
II.2.5.1. Dissolution in vitro des microgranules enrobés
II.2.5.2. Etude de stabilité
II.2.5.3. Analyses mathématiques
II.2.5.4. Microscopies électronique à balayage et à force atomique
II.2.5.5. Microspectroscopie Raman
Chapitre III. RESULTATS et DISCUSSION
III.1. Microgranules enrobés à base de dispersions aqueuses de polymère : importance du taux d’enrobage et du type de plastifiant sur les effets du curing
Publication 1 (étude publiée dans European Journal of Pharmaceutics and
Biopharmaceutics, In Press, Accepted Manuscript, Available online 4 November 2009.
Q.W. Yang, M.P. Flament, F. Siepmann, V. Busignies, B. Leclerc, C. Herry, P. Tchoreloff,
J. Siepmann) : Curing of aqueous polymeric film coatings: importance of the coating level and type of plasticizer
Résumé
Objectifs de l’étude
Résultats et discussion
III.1.1. Observation des microgranules montés et/ou enrobés en MEB
III.1.2. Effets du taux d’enrobage et des conditions de curing
III.1.3. Effets du type de plastifiant
III.1.4. Effet de la mise en stabilité
Conclusion et perspectives
III.2. Films libres et prédictibilité des enrobages de support pharmaceutique
Publication 2 (projet de publication) : Suitability of free films as surrogates for aqueous polymeric film coatings
CONCLUSION GENERALE

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