Généralité sur les benzodiazépines

Généralité sur les benzodiazépines

Les benzodiazépines constituent une famille de médicaments qui agissent sur le système nerveux central et qui possèdent toutes des propriétés anxiolytiques  , hypnotiques  , myorelaxantes et anticonvulsivants mais à des niveaux différents en fonction de leur structure chimique.

Donc Les BZD sont les médicaments psychotropes les plus souvent prescrits dans le traitement de l’anxiété et des troubles du sommeil. Elles sont efficaces, très bien tolérées et ne présentent que peu d’effets secondaires. Cependant, elles peuvent entraîner d’une part une accoutumance et une dépendance et d’autre part un syndrome associant, à des degrés divers, une altération de l’état de conscience à des troubles du comportement et de la mémoire.

Historique

Le BZD découverte par hasard la première BZD, le Chlordiazépoxide (LIBRIUM®) synthétisée en 1957 par Stern Bach puis utilisation clinique en 1961, suivie en 1964 par le Diazépam (VALIUM®) qui a longtemps été Considéré comme le chef de file de la famille, et Oxazépam synthétisé en 1961 par Bell et Midazolam synthétisé en 1976 par Fryer et Walse. Mais le bromazépam découvert par Roche en 1963. Son d éveloppement clinique en 1970.

Généralité sur bromazépam

C’est un anxiolytique puissant, il est aussi hypnotique, remarqué pour ses puissants effets amnésiants  , myorelaxants  , anticonvulsivants et antiépileptiques . C’est la seule benzodiazépine ayant une pyridine en position 5 et un atome de brome en position 7. Seul 2% de bromazépam a été retrouvé dans les urines. Mais affirmer à juste titre que la demi-vie du bromazépam est de 1,25 jour, et délai d’apparition des signes cliniques varie entre 1à 4h car cela veut dire qu’un usager régulier va accumuler cette molécule dans l’organisme, c’est un agoniste complet des récepteurs GABAA et il a une forte affinité avec eux.

Utilisation
Le bromazépam est généralement utilisé pour prévenir ou combattre les symptômes les plus sévères de l’anxiété, notamment les crises de spasmophilie et les attaques de panique. Il peut éventuellement servir à calmer un patient anxieux avant une intervention chirurgicale. Le bromazépam est aussi indiqué dans le sevrage alcoolique, car il permet de prévenir ou de lutter contre le delirium tremens, un grave trouble associant divers symptômes (dont normalement du délire, de la fièvre et de forts tremblements incontrôlables) se manifestant souvent en cas de sevrage brutal.

Propriétés
Le bromazépam agit directement sur le système nerveux central (moëlle épinière et encéphale). Il peut amplifier l’action de GABA, un neurotransmetteur naturel du corps humain ayant pour rôle d’inhiber l’activité cérébrale. Cela a pour conséquence direc te d’apaiser le patient (propriété anxiolytique). Le bromazépam a également des propriétés sédatives, myorelaxantes et antispasmodiques  .

Récepteurs et effets GABAA
Sous la dénomination de récepteur GABAA, on désigne un complexe macromoléculaire qui, en plus des sites de fixation du GABA, comporte des sites de fixation
• des benzodiazépines,
• des barbituriques,
• de certains stéroïdes.

40% des neurones comportent des récepteurs GABAA.

Il s’agit d’un récepteur-canal, perméable préférentiellement aux ions Cl – et accessoirement aux ions Br- . L’ouverture de ce récepteur-canal perméable aux ions Clest commandée directement par le GABA qui est le médiateur essentiel. La fixation de deux molécules de GABA entraîne son ouverture, la pénétration des ions Clet une hyperpolarisation cellulaire.

Cependant, un excès de GABA désensibilise le récepteur. Il existe des agonistes agissant sur des récepteurs à effet opposé à ceux des benzodiazépines et que l’on désigne par agonistes inverses.

Au niveau du système nerveux :

L’influx intracellulaire de chlore entraîne une hyperpolarisation de la membrane qui inhibe l’activité neuronale. L’augmentation de la fréquence d’ouverture du canal chlorure, laissant entrer des ions Clest à l’origine d’effets inhibiteurs, et sa diminution, à l’origine d’effets opposés. Une particularité du récepteur GABAA est d’être modulé allostériquement par d’autres récepteurs qui favorisent ou inhibent l’effet du GABA.

Contre-indications
Le bromazépam est contre -indiqué en cas d’antécédents allergiques à cette molécule, d’apnée du sommeil, d’insuffisances respiratoires graves (ex. : broncho pneumopathie chronique obstructive ), d’insuffisances hépatiques sévères (chroniques ou aigües) et de myasthénie (maladie neuromusculaire auto-immune).

Effets indésirables
Le bromazépam peut déclencher divers effets indésirables, dont notamment un phénomène de dépendance et une amnésie antérograde (impossibilité à se remémorer les évènements récents), ce trouble est majoré si le patient consomme de l’alcool durant le traitement. Il peut aussi provoquer des hallucinations et, en cas d’effet paradoxal, de nombreux troubles du comportement tels qu’irritabilité, nervosité, comportements inhabituels, euphorie, agressivité.

Généralité sur une méthode d’analyse

Définition 

Une analyse chimique peut être définie comme une suite d’opérations élémentaires, statistiquement indépendantes les unes des autres, qui commencent au moment de la prise d’essai (prélèvement d’un échantillon analytique sur l’échantillon de laboratoire) et aboutissent à l’expression d’un résultat d’analyse qu’il faudra valider pour pouvoir disposer enfin d’une donnée analytique. Donc une méthode analytique est un moyen visant à exprimer concrètement un besoin bien exprimé, ou encore c’est la réponse matérialisée à un problème donné, comme par exemple dans le service de toxicologie la présence de toxique dans l’échantillon, néfast es pour la santé et dont il faudra déterminer la teneur. Dans le domaine analytique, deux types de méthodes sont mentionnés, les méthodes qualitatives et les méthodes quantitatives. Par rapport à cette dernière, l’objectif d’une méthode analytique peut se résumer en sa capacité à quantifier chacune des quantités inconnues présentes dans un échantillon. Une méthode analytique est définie de la manière suivante dans le projet de norme FD V 01-0001: « procédure écrite décrivant l’ensemble des moyens et modes opératoires nécessaires pour détecter et/ou doser l’analyte, c’est à-dire : domaine d’application, principe et/ou réactions, définitions, réactifs, appareillage, modes opératoires, expression des résultats, fidélité, rapport d’essai (selon l’ISO /DIS 78-2)»

Cycle de vie d’une méthode analytique

La mise en œuvre d’une méthode de dosage peut se décomposer en quatre grandes phases généralement successives :
✔ une phase de Sélection où des objectifs et des conditions opératoires initiales sont définis ;
✔ une phase de Développement, avec ou sans optimisation au moyen de plans d’expériences ;
✔ une phase de Validation (Validation Interne/Externe) précédée, selon les cas, d’une phase de prévalidation;
✔ une phase d’application en routine (Usage en routine), inclu ant le plus souvent une validation en routine et parfois une validation partielle ou une revalidation.

Validation des méthodes analytique 

Introduction et définition 

La validation d’une méthode analytique est l’opération par laquelle on s’assure que ses résultats répondent au problème de manière satisfaisante pour l’utilisateur. Elle s’efforce de détecter et contrôler les sources d’erreurs liées à la méthode étudiée : une définition générale est proposée par la FDA : « valider une méthode consiste à démontrer, avec un degré de confiance élevé et sous une forme documentée, que la méthode permet d’obtenir un résultat analytique qui atteint les spécifications définies à l’avance ». Il existe deux approches pour validé une méthode analytique, les approches classiques (dites aussi approches des critères) fondées sur les tests d’hypothèses utilisent séparément les deux erreurs, aléatoire et systématique, pour la prise de décision. A côté de ces approches classiques, une approche basée sur le concept de l’erreur totale proposant un outil graphique de prise de décision à la fois pratique et visuel, nommé profil d’exactitude. Dans les deux approches l a validation analytique passe par différentes étapes qui visent : à tester la normalité de la distribution des mesures (dans l’approche classique) et l’estimation de l’erreur de justesse, ou biais systématique, et de l’erreur aléatoire, qu’il faut combiner pour vérifier si la méthode remplit les objectifs qui lui ont été assignés. La construction d’un modèle statistique permet d’évaluer quantitativement ces notions, qui peuvent être visualisées graphiquement, suivant la méthode du profil d’exactitude et de se donner les moyens de contrôler le maintien dans le temps des performances de la  chaîne de mesure.

Table des matières

Introduction
Premier partie
I. Présentation du LCAM
Les différentes méthodes d’analyses médicamenteuses de LCAM sont
Deuxième partie
I. Généralité sur les benzodiazépines
A. Historique
B. Classification des BZD en fonction des indications
C. Dose toxique de benzodiazépines
D. Généralité sur bromazépam
1. Utilisation
2. Propriétés
3. Récepteurs et effets GABAA
4. Contre-indications
5. Effets indésirables
II. Généralité sur une méthode d’analyse
A. Définition
B. Cycle de vie d’une méthode analytique
III. Validation des méthodes analytique
A. Introduction et définition
1. Normes et guidelines de validation
B. Approche classique de validation
1. Critères de validation
IV. Validation analytique basée sur le profil d’exactitude et la notion du l’erreur totale
A. Expérience de la nouvelle stratégie de validation
B. Analyse de la fonction de réponse et sélection du modèle de régression
C. Calculer les concentrations retrouvées par prédiction inverse
D. Calcule de justesse et de fidélité
1. Calcule da la fidélité
2. Calcule da la justesse
E. Profile d’exactitude
F. Calcule de l’intervalle de tolérance
G. Construction graphique et interprétation
Troisième partie : Partie expérimental
I. Méthode et matérielles
A. Méthode
1. Principe de CLHP
B. Matériel et Réactif
1. Verrerie
2. Matériels divers
3. Appareillage
4. Réactifs et solution
C. Mode opératoire
1. Echantillon analysés
2. Préparation de la gamme d’étalonnage
3. Condition chromatographiques
4. Préparation des phases mobile
D. Analyse des résultats
1. Optimisation de la méthode analytique
2. Validation de la méthode analytique
Conclusion

Télécharger le rapport complet