Fréquence de répartition des patients en fonction du changement thérapeutique

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Les LTR

Les LTR sont composés de trois régions : U5, R et U3 qui interviennent dans la transcription du génome viral et dans son intégration au sein du génome cellulaire.

Le gène POL

Plus conservé du génome, il code pour les trois enzymes virales : la protéase, la transcriptase inverse et l’intégrase.
– La protéase virale PR, cible de molécules antiretrovirales (IP) est essentielle à la maturité de la particule virale infectieuse.
Cette protéase est formée de deux sous unités identiques assemblées de façon presque parfaitement symétrique.
– La transcriptase inverse RT (reverse transcriptase) est une ADN polymérase
ARN/ADN dépendante, dotée d’une activité Rnase H. elle assure la conversion de l’ARN virale en ADN pro virale. C’est une cible majeure de la thérapeutique antirétrovirale.
Elle est, avec le fort taux de réplication virale, responsable de la grande diversité du VIH du fait de la survenue de nombreuses erreurs pendant les cycles de réplication et de l’absence d’une fonction de correction.
La structure de la RT est comparable à celle d’une main droite divisée en doigts, paume, pouce et la zone de connexion avec la Rnase H.

TROPISME ET REPLICATION VIRALE 

Tropisme

Le VIH possède un tropisme pour les cellules exprimant la molécule CD4 à leur surface : lymphocytes T, monocytes, macrophage, cellules d’origine macrophagique ; cellules de languerhans de la peau, cellules de Kuppfer du foie, cellules du système nerveux central.
Ainsi deux types de souches virales ont été identifiés :
■ Les virus M tropiques (Macrophages tropiques)
■ Les virus T tropiques (lymphocyte T tropiques)
On a identifié également des co-récepteurs du VIH, qui en association avec le récepteur CD4, permettent l’entrée du virus dans la cellule. Il s’agit :
■ Du co-récepteur CCR5 (Chemokine receptor 5) des souches virales M tropiques.
■ Du co-récepteur CCR4 (Chemokine receptor 4) des souches tropiques.
L’ensemble de ces données permet de classer les souches virales en isolant
■ X4 (T tropiques) isolants
■ R5 (M Tropiques)
■ R5 X5 (dual tropiques).
I-5- 2 Réplication virale [36]
La première étape du cycle de réplication est la fixation à la gp 120, de la particule virale sur le récepteur CD4.
Cette fixation est suivie de la fusion de l’enveloppe virale et de la membrane cytoplasmique cellulaire ; le core entre dans la cellule et libère les deux molécules d’ARN génomique associées à la RT. Grâce à un ARNt lysine comme amorce, la RT synthétise un brin d’ADN complémentaire d’ARN virale puis une activité associée, la Rnase H dégrade le brin d’ARN pendant qu’un deuxième brin d’ADN est constitué. On aboutit à un ADN bicaténaire qui va être circularisé et intégré (grâce à l’antégrase) dans le génome cellulaire pour donner le provirus.
Sous l’action de la protéase, il y a assemblage et maturation des protéines virales en virions qui mûrissent et bourgeonnent pour devenir infectieux et poursuivre la réplication sur de nouvelles cellules.

CELLULES CIBLES DU VIRUS

Les infections virales débutent par la fixation des particules virales sur un récepteur membranaire des cellules cibles. Et le lymphocyte TCD4 (ou lymphocyte T Helper) est la première cellule cible du VIH. Avec le temps on assiste à une diminution inexorable des lymphocytes TCD4 à50 cellules /mm3/an. La déplétion lymphocytaire est probablement la conséquence de plusieurs phénomènes :
■ L’effet cytolytique du VIH
■ Un lymphocyte infecté, recouvert de gp 120, peut provoquer la fixation, la fusion, l’involution de lymphocytes non infectés
■ Destruction du CD4 par phénomène d’apoptose.

MANIFESTATIONS CLINIQUES DE L’INFECTION A VIH

Histoire naturelle de l’infection à VIH 

Plusieurs terminologies ont été employées pour décrire les manifestations cliniques et biologiques de l’infection à VIH SIDA : Syndrome lymphadénopathique, syndrome relié au SIDA ou ARC (AIDS Related Complexe). Afin d’utiliser un outil nosologique commun, le CDC et l’OMS ont proposé en Décembre 1987 une classification des différentes manifestations en 4 phases :
■ Phase de Primo-infection (stade1) ;
■ Phase de séropositivité asymptomatique (stade 2) ;
■ Phase de lymphadénopathie généralisée et persistante ;
■ Phase symptomatique.

Phase de Primo-infection (stade 1)

Elle survient deux à six semaines après la pénétration du virus dans l’organisme. Lorsqu’elle est symptomatique (20-à 30% des cas), elle se traduit par un syndrome aigu mononueléosique.
Habituellement la symptomatologie comporte une fièvre élevée, des céphalées, des myalgies, des arthralgies, une pharyngite et une sensation de malaise général. Cliniquement, on note une poly adénopathie, en particulier cervicale et axillaire, parfois associée à une hépatho splénomégalie, une éruption à type rash érythémateux.
Rarement on a des manifestations neurologiques lymphocytaire. Biologiquement, il existe un syndrome élévation importante des lymphocytes CD8. à type de méningite aiguë mononucléosique avec une
A ce stade, les anticorps spécifiques sont encore absents mais l’antigène P24 peut être présent. Habituellement les premiers anticorps apparaissent entre deux à huit semaines après le début des signes cliniques. Ces signes cliniques régressent spontanément au bout de sept à dix jours.

Phase de séropositivité asymptomatique (stade 2)

Trois mois en moyenne après la contamination, des anticorps anti-VIH sont détectables dans le sang : c’est la période de séroconversion. Elle sera suivie d’une longue période au cours de laquelle la personne séropositive n’aura aucun signe clinique. Elle sera en bonne santé apparente mais pourra transmettre le VIH selon les voies classiques. Le temps qui sépare la contamination du développement d’une immunodépression sévère est variable.
Le délai moyen est de huit à onze ans. Certains facteurs sont influents sur ce délai, ce sont :
■ L’âge et le mode de contamination : les jeunes enfants et les sujets de plus de 60 ans ont une évolution plus rapide vers le SIDA ; la contamination par transfusion serait de plus mauvais pronostic que les autres voies ;
■ L’environnement : des conditions sociales défavorables, la malnutrition, les agressions microbiennes permanentes ;
■ Le type viral (le VIH-2 serait moins virulent que le VIH1) certains marqueurs biologiques ont une valeur pronostique ;
■ Un nombre absolu de CD4 inférieur à 400/mm3 ;
■ Un taux de B2 micro globuline supérieur ou égale à trois / microgramme ;
■ Un antigènémie p24 positive.
Ce sont des éléments de mauvais pronostic.
L’intérêt de ces marqueurs prédictifs d’une évolution défavorable réside dans la possibilité d’instauration de thérapeutiques antirétrovirales et d’une évaluation de l’efficacité de celles-ci.

Phase de lymphadénopathie généralisée et persistante

Elle se définit par la présence d’adénopathie évoluant depuis plus de trois mois, de diamètre supérieur à 1cm, siégeant au niveau de deux aires ganglionnaires autres qu’inguinales en l’absence de toute autre étiologie. Il s’agit habituellement d’adénopathies périphériques non inflammatoires, indolores siégeant dans 90% des cas dans les régions cervicales sus-clavilaires ou axillaires.
Dans certains cas des anomalies immunologiques existent :
■ Une diminution du nombre absolu des lymphocytes auxiliaires CD4 et/ou inversion du rapport CD4/CD8, une augmentation du nombre absolu de CD8 ;
■ Une hypergammaglobulinémie de type polyclonale, reflétant l’activation polyclonale des lymphocytes B ;
■ Une thrombopénie : l’absence d’anomalies biologiques est un critère de meilleur pronostic.
La biopsie ganglionnaire n’est pas pratiquée systématiquement lorsqu’elle est réalisée, elle montre une hyperplasie folliculaire bénigne et non spécifique.

Phase symptomatique

Affections non indicatrices ou mineures

Ce sont des manifestations correspondantes à une immunodépression débutante. Elles apparaissent après une durée d’évolution variable comprise habituellement entre trois et cinq ans.
Elles ont un intérêt clinique « d’alerte » et permettent d’évoquer le diagnostic d’infection à VIH dès l’examen clinique.
Il peut s’agir :
■ Des symptômes constitutionnels du SIDA ;
– fièvre supérieure à 38°C et prolongée pendant plus d’un mois ;
– diarrhée persistante plus d’un mois, sans cause décelable ;
– un amaigrissement inhabituelle et sans autre cause retrouvée ;
■ D’infections opportunistes mineures c’est-à-dire qui se développent aux stades où les défenses ne sont pas encore effondrées :
– candidose buccale, génitale ou cutanée ;
– dermite séborrhéique;
– Zona;
– herpès génital ou péri anal;
■ à la biologie, des signes d’immunodépression sont déjà présents ;
– leucopénie, nombre absolu de lymphocytes CD4<400/mm3 ;
– anergie des tests cutanés.

Affections indicatrices du SIDA ou majeures

Ces affections peuvent être :
■ Parasitaires ;
. Cryptosporidiose avec diarrhée supérieure à un mois
. Pneumocystose pulmonaire ;
. Toxoplasmose cérébrale, pulmonaire ;
. Isosporose avec diarrhée supérieure à un mois.
■ Fongiques
. Candidose broncho-pulmonaire ;
. Candidose idiomycose disséminée ;
. Coccidio idiomycose pulmonaire ;
. Cryptoscoccose extra pulmonaire ;
. Histoplasmose disséminée.
■ Bactériennes
. Mycobactériose atypique disséminée ;
. Tuberculose milliaire ou extra pulmonaire ;
. Septicémie récidivante à salmonelle mineure ;
■ Virales
. Infection herpétique récidivante ;
. Infection à cytomégalovirus ;
. Leucoencéphalite multifocale progressive (papovirus)
■ Néoplasiques
. Sarcome de Kaposi
. Lymphome cérébral primitif ;
. Lymphomes (non hodgkiniens, hodgkiniens).

La contamination sexuelle

Contamination homosexuelle

Elle représente numériquement et historiquement en 1981 la première modalité de contamination aux Etats-Unis et en Europe.
Si en 1981, l’émergence de la maladie a eu lieu parmi les homosexuels, c’est qu’il existait certains groupes (San Francisco, Los Angeles, New-York) où la pratique de relations homosexuelles s’accompagnait d’un nombre très élevé de partenaires, la sodomie ayant probablement un rôle important mais moindre que celui qu’on lui avait évalué initialement.

Contamination Hétérosexuelle

La possibilité de transmission par voie hétérosexuelle a été reconnue avec beaucoup de retard car le SIDA était initialement reconnu comme une maladie d’homosexuels.
La transmission hétérosexuelle se fait dans les deux sens avec une plus grande fréquence dans le sens homme femme.

Contamination Materno-Foetale

Une mère contaminée peut transmettre le VIH à son enfant de trois façons :
■ pendant la vie intra utérine par passage transplacentaire du virus ;
■ au moment de l’accouchement par voie basse ;
■ au cours de l’allaitement (d’où l’allaitement artificielle recommandé).
Ce risque de transmission est en relation avec l’intensité de l’immunodépression de la mère.
Il est important de rappeler que tous les enfants séropositifs naissent de mère séropositive.

Contamination sanguine

La possibilité d’une transmission virale par le sang est connue depuis 1983. Celle-ci est responsable de l’infection chez les transfusés, les hémophiles, les toxicomanes utilisant la voie intraveineuse et partageant les seringues.

DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE DU VIH

Diagnostic sérologique 

La détection des anticorps est la base du dépistage des sujets infectés. Le diagnostic sérologique de l’infection par le VIH1 et le VIH2 repose sur deux tests réalisés en pratique courante :
■ La technique Elisa (Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay) est d’une grande sensibilité mais manque un peu de spécificité : elle dépiste plus de patients que de sujets réellement infectés.
Le test Elisa révèle la présence d’anticorps dirigés contre le virus. S’il est positif, un deuxième test est effectué à partir de la même prise de sang.
■ le test Western-Blot qui permet la confirmation des deux premiers tests positifs. C’est une technique complexe plus coûteuse et très spécifique. Elle permet de corriger les erreurs par excès de l’Elisa.

Diagnostic virologique 

La détection d’antigène du VIH dans le sang permet le diagnostic de l’infection en phase aiguë alors que la séroconversion n’a pas encore eu lieu. Elle est indiquée chez un nouveau-né de mère séropositive.
La culture virale (isolément du virus en culture) à partir du sang (virémie plasmatique) ou des cellules (virémie cellulaire) est une technique longue, coûteuse et nécessite des laboratoires hautement performants. Sa principale indication est la reconnaissance précoce de l’infection chez le nouveau-né et le nourrisson.
Ces techniques sont largement utilisées en recherche clinique car elles sont très fiables pour apprécier l’efficacité des nouvelles molécules.

Stratégie diagnostique 

On a recours dans un premier temps à un test d’Elisa et la confirmation d’un résultat positif se fait par test de Western-Blot.
En dehors de la période de latence sérologique un Western-Blot indéterminé (c’est-à-dire ni positif, ni négatif mais intermédiaire) impose la répétition de l’examen quelques semaines plus tard et la pratique de tests spécifiques du VIH2.

TRAITEMENT ANTIRETROVIRAL

BUT DU TRAITEMENT

La disponibilité d’un nombre croissant d’ARV et la rapide évolution de nouvelles informations ont introduit une complexité dans le choix des protocoles thérapeutiques.
Les buts du traitement sont :
■ une suppression maximale et durable de la charge virale ;
■ restauration et préservation de la fonction immunologique ;
■ amélioration de la qualité de vie ;
■ une réduction de la morbidité et de la mortalité.
Les résultats du traitement sont évalués à partir des taux de la charge virale, qui devraient montrer une diminution de 10 log 10 à 2-3 semaines, pour aboutir à des taux indétectables (<50 copies/ml) à 16-24 semaines.

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : ETUDE BIBLIOGRAPHIQUE
CHAPITRE I : INFECTION A VIH/SIDA
I-1 HISTORIQUE
I-2 DEFINITION
I-3 EPIDEMIOLOGIE
I-3-1 Epidémiologie dans le monde
I-3-2 En Afrique
I-3-3 Au Sénégal
I-4 PHYSIOPATHOLOGIE DE L’INFECTION A VIH
I-4-1 Agent pathogène du virus
I-4-2 Structure du virus
I-4-3 Organisation génomique
I-5 TROPISME ET REPLICATION VIRALE
I-5-1 Tropisme
I-5-2 Réplication
I-6 CELLULE CIBLES DU VIRUS
I-7 MANIFESTATIONS CLINIQUES DE L’INFECTION A VIH
I-7-1- Phase de séropositivité asymptomatique (stade 1)
I-7-2 Phase de séropositivité asymptomatique (stade 2)
I-7-3 Phase de lymphadénopathie généralisée et persistante
I-7-4 Phase symptomatique
I-8 DIFFERENTES CLASSIFICATION
I-8-1 Classification de l’infection et de la maladie chez l’adulte
I-8-2 Classification en stades cliniques et biologiques
I-8-3 Classification CDC
I-8-4 Score de karnofsky
I-9 MODES DE CONTAMINATION
I-9-1 Contamination sexuelle
I-9-2 Contamination materno-fœtale
I-9-3 Contamination sanguine
I-10 DIAGNOSTIC DE L’INFECTION A VIH
I-10-1 Diagnostic sérologique
I-10-2 Diagnostic virologique
I-10-3 Stratégie diagnostique
CHAPITRE II : TRAITEMENT ANTIRETROVIRAL
II-1 BUT DU TRAITEMENT ANTIRETROVIRAL
II-2 PRINCIPE
II-3 ADHESION AU TRAITEMENT ANTIRETOVIRAL
II-4 ORGANISATION DU TRAITEMENT ANTIRETOVIRAL
II-4-1 Préparation de la mise sous traitement
II-4-2 Première prescription
II-5-INITIATIVES D’UN TRAITEMENT ANTIRETOVIRAL
II-5-1 Quant débuter un traitement antirétroviral
II-5-2 Quel traitement proposer ?
II-5-3 Changement de traitement antirétroviral
II-5-3-1 Schéma thérapeutique de première intention
II-5-3-2 Schéma thérapeutique de deuxième intention
II-6-THERAPEUTIQUE ANTIRETROVIRALES
II-6-1-Inhibiteurs de la transcriptase inverse (ITI)
II-6-1-1-Inhibiteurs nucléosidiques de la Transcriptase inverse
II-6-1-2-Iinhibiteurs non nucléosidiques de Transcriptase inverse
II-6-2-Inhibieurs de la protéase
II-7-ECHEC THERAPEUTIQUE
II-7-1 Signes d’échec thérapeutique
II-7-2 Critère de numération des CD4 en cas d’échec thérapeutique
CHAPITRE III : RESISTANCE AU TRAITEMENT ANTIRETROVIRAL
III- RESISTANCE AUX ARV
III-2 MUTATIONS DE LA RESISTANCE
III-2-1 Mutations résistantes de la RT
III-2-2 Les mutations de la protéase 41
III-3-FACTEURS ET MECANISMES DE RESISTANCE
III-3-1-Facteurs liés à la résistance
III-3-2-Mécanismes de la résistance
III-3-2-1-Mécanismes de résistance des inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques
III-3-2-2-Mécanisme de résistance pour les inhibiteurs non nucléosidiques
III-3-2-3-Mécanisme de résistance aux inhibiteurs de la protéase
III-3-2-4-Mécanisme de résistance aux inhibiteurs de fusion
III-4 TESTS DE RESISTANCES
III-4-1-Types de Tests
III-4-2 Indications des tests de résistance
DEUXIEME PARTIE : TRAVAIL PERSONNEL
CHAPITRE I : CADRE D ETUDE
I-1 L’HOPITAL INSTITUT D’HYGIENE SOCIALE DE DAKAR.
I-2 CARACTERISTIQUES SOCIO-CULTURELLE
I-3 CARACTERISTIQUES ECONOMIQUES
I-4 ORGANISATION ADMINISTRATIVE
CHAPITRE II : OBJECTIFS
II-1 OBJECTIFS
II-1-1 Objectif général
II-1-2 Objectifs spécifiques
CHAPITRE III : METHODOLOGIE
III-1 ECHANTILLONAGE
III-2 COLLECTE DES DONNEES
III-3 METHODE D EXPLOITATION
CHAPITRE IV : RESULTATS
IV-1 ANALYSE DESCRIPTIVE
IV-1-1 Caractéristiques socio démographiques
IV-1-2 Fréquence de répartition des patients en fonction du changement thérapeutique
IV-1-2-1 Fréquence de répartition des patients qui n’ont jamais eu de changements thérapeutiques
IV-1-2-2 Fréquence de répartition des patients qui ont eu au moins un changement thérapeutique
IV-1-3 Analyse du changement thérapeutique en fonction des caractéristiques socio-démographiques
IV-1-3-1 Changement thérapeutique en fonction de l’âge
IV-1-3-2 Changement thérapeutique en fonction du sexe
IV-1-3-3 Changement thérapeutique en fonction de l’ethnie
IV 1-3-4 Changement thérapeutique en fonction de la situation matrimoniale
IV-1-4 Analyse des caractéristiques cliniques des patients ayant eu un changement thérapeutique
IV-1-4-1 Traitement initial
IV-1-4-2 Intolérance
IV-2 ETUDE ANALYTIQUE
IV-2-1 Suivi thérapeutique patient1
IV-2-1-1 Caractéristiques cliniques
IV-2-1-2 Caractéristiques immunovirologiques
IV-2-2 Suivi thérapeutique du patient2
IV-2-2-1 Caractéristiques cliniques
IV-2-2-2 Caractéristiques immunovirologiques
IV DISCUSSION
CONCLUSION ET RECOMMANDATIONS
BIBLIOGRAPHIE

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