Formes familiales de spondyloarthrites

Les spondyloarthrites (SpA) constituent un groupe de rhumatismes inflammatoires chroniques ayant en commun :
– une atteinte enthésopathique prédominante avec une topographie axiale (syndrome pelvi-rachidienne) et/ou périphérique (arthrite, dactylite)
– une atteinte systémique : immunologique et inflammatoire du tissu conjonctif
– une hérédité attestée par leur liaison avec l’allèle Ag HLA-B27
– l’existence de forme de passage
– l’absence de tout stigmate d’auto-immunité.

Elles sont composées la spondyloarthrite ankylosante (SPA), les arthrites réactionnelles (AR), le rhumatisme psoriasique (RP), les rhumatismes associés aux maladies inflammatoires de l’intestin (MICI), le SAPHO (acronyme de Synovite, Acné, Pustulose palmo-plantaire, Hyperostose, Ostéite), certaines arthrites juvéniles idiopathiques (AJI) et les SpA indifférenciées (SpAI) [47,69]. Elles sont très fréquentes en Occident où leur prévalence se superposerait à celle de la polyarthrite rhumatoïde (PR) [57]. En Afrique subsaharienne, elles sont en revanche considérées comme rares voire exceptionnelles [45]. Mais cette rareté est remise en question par les études récentes au Sénégal, où leur incidence est en constante croissance [6,21,22], sans aucun doute en raison de leur meilleure connaissance.

Leur diagnostic surtout précoce est actuellement une nécessité, en raison de la possibilité de les mettre en rémission avec les anti-inflammations non stéroïdiens(AINS) et/ou les biothérapies, principalement les anti cytokines essentiellement anti-TNF alpha, les anti-IL1, les anti-IL6, les anti-IL17 et les anti-JAK, voire les anti-LB. [27,75,76]. L’origine de ces affections est multifactorielle, résultant de facteurs de risques génétiques et environnementaux, agissant de concert [33,34,74]. L’implication des facteurs de risque génétique dans le déterminisme de ces pathologies, est attestée par l’existence de formes familiales, les études de jumeaux et les modèles animaux de la maladie [11,12]. L’analyse génétique montre que leur hérédité est multifactorielle et polygénique impliquant l’Ag HLA-B27 (comme l’illustre l’existence des modèles animaux suscités), ainsi que d’autres gènes en cours d’évaluation situés aussi bien dans le système HLA et non HLA [6,12]. La détermination des facteurs génétiques dans le déterminisme de ces affections est ainsi multiple : épidémiologique (leur prévalence suit celle de l’Ag HLA-B27), diagnostique (l’Ag HLA-B27 est un critère diagnostique notamment dans les critères d’ASAS) [1,31,60,73], pronostique (les SpA HLA-B27+ sont plus graves que celles HLA-27 négatif) [5,29] et thérapeutique (les SpA HLA-B27+ répondent mieux aux anti-TNF). La connaissance des gènes impliqués pourrait aboutir à une thérapie génique.

HISTORIQUE

Les SpA sont considérées comme étant le groupe de rhumatisme inflammatoire chronique le plus vieux de l’humanité. En effet :
– 1213- 1279 avant Jésus Christe : découverte en Egypte de squelette évoquant une SPA chez la momie du pharaon Ramsès II [46].
– XVIème siècle : première description anatomique d’une SPA par un médecin Italien du nom de Matteo Realdo Colombo médecin et chirurgien italien qui dans son livre « De Re Anatomica », livre la description de deux squelettes présentant des caractéristiques cliniques identiques à celles de la spondylarthrite ankylosante. [46].
– XIXème siècle : individualisation de la SPA et son éventuelle association au psoriasis, au syndrome oculo-uréthral et aux entérocolopathies par Pierre Marie en France, Adolph Von Strümpell en Allemagne et Vladimir Bechterev en Russie [47].
– 1931 : description des syndesmophytes (ponts osseux caractéristiques des pathologies inflammatoires des enthèses) et des différents stades de la sacroiléite par Sicard et Forestier [47].
– 1961 : description des premières formes familiales de SpA par De Blécourt en Grande Bretagne
– En 1970, l’association de l’antigène HLA-B27 avec la SPA a été découverte [10,11]. La découverte de cette relation entre l’antigène HLA B27 et les SpA a constitué un tournant dans l’histoire des SpA.
– 1973 : premières études rapportant l’association de la SPA avec l’Ag HLAB27 par Schlosstein L de l’université de Californie qui rapportait une fréquence de l’antigène tissulaire HLA-B27 parmi 40 patients de SA de 88% (versus 8% parmi 906 témoins et Brewerton DA du Westminster Hôpital rapportait une fréquence de l’antigène tissulaire HLA-B27 parmi 75 patients atteints de SA de 96% (versus 4% parmi 75 témoins). Après ces deux premières publications, d’autres ont été effectuées dans le temps concernant l’historique de la molécule HLA-B27 [46,79]
– En 10 ans, différents termes ont été utilisés pour évoquer le même ensemble de pathologies (spondylarthropathie, spondylarthrites, arthrite séronégative) [79]. Ces différentes appellations ont été motivées par la publication au fil des années de nombreux systèmes de critères (New York en 1984, Amor en 1990, ESSG en 1991). De nouveaux critères de classification ont été proposés en 2009 par le groupe ASAS, pour les formes axiales et pour les formes périphériques. L’apport majeur de ces critères est la prise en compte de l’IRM (imagerie par résonnance magnétique), avec une définition de Sacro-iléite en IRM, pouvant remplacer l’atteinte radiographique. Du même coup, ces critères ont officialisé le concept de spondyloarthrite non radiographique [60]. En parallèle, s’est effectuée une évolution sémantique et nosologique. Le terme spondyloarthrite remplace celui de spondylarthropathie, pour mieux définir la composante inflammatoire et se rapprocher de la terminologie internationale proposée (spondyloarthritis).

BASES MOLECULAIRES DE L’HEREDITE 

Afin de mieux comprendre le rôle fondamental de la composante génétique dans le déterminisme des SpA, un rappel sur le génome humain est nécessaire.

Chromosomes humains 

Le chromosome est une structure cellulaire microscopique constitué de molécules d’ADN, de protéines (les histones et les non histones). Il est le support physique des gènes, supports de l’information génétique, et est transmis des cellules mères aux cellules filles lors des divisions cellulaires. [13,52,59]
● Structure
Chez les eucaryotes, en particulier l’homme, les chromosomes se trouvent dans le noyau cellulaire. Chaque cellule somatique humaine (ce sont toutes les cellules formant le corps d’un organisme multicellulaire c’est-à-dire toutes les cellules n’appartenant pas à la lignée germinale telles que les gamètes, spermatozoïdes et ovules) possède 22 paires de chromosomes homologues (également appelés autosomes), numérotés de 1 à 22 et une paire de chromosome sexuel (également appelé hétérochromosome ou gonosome), soit un total de 23 paires. [13,52] Les gamètes (cellules sexuelles) ne possèdent qu’un seul exemplaire de chaque chromosome, au contraire des cellules somatiques. Le sexe d’un individu est déterminé par le système XY : les femmes possèdent 2 chromosomes X (XX), tandis que les hommes possèdent un chromosome X et un chromosome Y (XY). Les 2 chromosomes X de la femme sont homologues, mais le chromosome Y n’est homologue au chromosome X que pour une petite partie (région pseudo autosomique). Les chromosomes sont linéaires dont chacun possède son propre centromère, avec un ou deux bras se projetant à partir de celui-ci. Les extrémités des chromosomes sont appelées télomères. Les chromosomes ne sont identifiables que pendant la mitose, avant la métaphase, au cours de laquelle, ils deviennent visibles en microscope, composés alors de 2 chromatides (structure condensée en forme de bâton et composé de chromatine). Chaque chromatide est composée d’une seule molécule d’ADN. Lors de la métaphase, le chromosome correspond à une structure totalement condensée, en chromatine, en forme de pelote de laine, à l’aspect fibreux, composée d’hétérochromatine (régions condensées) et d’euchromatine (régions décondensées).
– L’hétérochromatine, très compacte, est composée en ADN principalement inactif, se subdivise en 2 types : [13]
o l’hétérochromatine constitutive qui n’est jamais exprimée. Chez le mâle, le chromosome y est composé essentiellement d’hétérochromatine constitutive ;
o l’hétérochromatine facultative qui contient des gènes inactivés pouvant être parfois exprimés. Les femelles des mammifères ont 2 chromosomes X dont un est largement inactif, qu’on peut observer dans le noyau interphasique sous le nom de corpuscule de Barr ou chromatine X.
– L’euchromatine, plus relâchée, est composée d’ADN actif, exprimé en protéine. La chromatine est constituée de particules enchaînées linéairement appelées nucléosomes, empilés les uns sur les autres à la manière d’un collier de perles. Chaque nucléosome est constitué d’une partie centrale cylindrique protéique autour de laquelle s’enroule l’ADN. Les protéines constitutives du nucléosome sont les histones, protéines basiques interagissant avec l’ADN par des liaisons ioniques. La partie centrale du nucléosome est un octamère rassemblant deux copies des histones H2A, H2B, H3 et H4, l’histone H1 servant aux interactions entre nucléosomes.

● ADN :
– Structure :
La molécule d’ADN est formée de 3 composants de base : un pentose appelé aussi le désoxyribose, un groupement phosphate et 4 types de base azotées à savoir les bases pyrimidiques (cytosine : C et thymine : T) et les bases puriques (adénine : A, guanine : G). Chaque sous-unité d’ADN également composée d’un désoxyribose, d’un groupement phosphate et d’une base, est dénommée nucléotide. L’ADN est organisé à la manière d’une double hélice, avec la colonne vertébrale composée de sucres et phosphate et les barreaux de paires de bases liées par des liaisons hydrogène : 3 entre la C et G et 2 entre A et T. [13,59]
– Enroulement de l’ADN :
L’ADN est enroulé autour d’un noyau protéique constitué d’histones pour former un nucléosome. Les nucléosomes formés à leur tour en solénoïdes qui à leur tour constituent les boucles de chromatine.
– Réplication de l’ADN :
La réplication de l’ADN dépend essentiellement du principe de l’appariement des bases complémentaires. Ce phénomène permet à l’un des brins d’une molécule d’ADN double brin de former une matrice pour la synthèse d’un nouveau brin complémentaire, sous l’action de l’ADN polymérase.
– Type d’ADN :
Le génome humain est composé de 3 milliards de paires de bases réparties dans 3 types de séquences d’ADN : ADN non répétitif (45%), d’ADN répétitif dispersé (45%) et d’ADN satellite (10%). Les 2 dernières catégories représentent des séquences répétées d’ADN : séquences répétées courtes (éléments SINE) et longues (éléments LINE) dans l’ADN répétitif dispersé et séquences répétées en tandem : les minisatellites et microsatellites. Moins de 5% de l’ADN humain code effectivement pour des protéines.

● ARN :
– Structure :
Comme l’ADN, l’ARN est composé de sucres (oses), de groupements phosphate et de bases azotées. Il diffère de l’ADN sous 3 aspects : le sucre est un ribose au lieu d’être un désoxyribose, l’uracile remplace la thymine dans les 4 bases et l’ARN est le plus souvent en simple brin. [52]
● Synthèse des protéines :
Alors que l’ADN est répliqué dans le noyau de la cellule, la synthèse des protéines se déroule dans le cytoplasme. Les informations contenues dans l’ADN doivent être transportées vers le cytoplasme, puis utilisées pour déterminer la composition des protéines. Ce processus comprend 2 étapes : la transcription et la traduction.

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE
I. HISTORIQUE
II. BASES MOLECULAIRES DE L’HEREDITE
II.1. Chromosomes humains
II.2. Gènes
II.3. Cycle cellulaire
III. IMMUNOGENETIQUE
III.1. Immunité innée
III.2. Immunité adaptative
IV. GENETIQUES DES SPONDYLARTHRITES
IV.1. Maladies monofactorielles ou mendéliennes
IV.2. Maladies par aberrations chromosomiques
IV.3. Maladies mitochondriales
IV.4. Maladies multifactorielles ou maladies complexes ou communes
Caractéristiques générales
V. EPIGENETIQUE
V.1. Facteurs environnementaux
V.2. Modifications épigénétiques
VI. ANATOMIE PATHOLOGIE
VI.1. Enthèses
VI.2. Territoire enthèsique ou enthèsiopathique
VII. PHYSIOPATHOLOGIE
VIII. DIAGOSTIQUE POSITIF DES SpA
VIII.1. Epidémiologie
VIII.1.1. Fréquence
VIII.1.2. Sexe
VIII.1.3. Age
VIII.2. Diagnostique positif des SpA
VIII.2.1. Circonstances de découverte
VIII.2.2. Diagnostique clinique
VIII.2.3. Diagnostique étiologique
VIII.3. Phénotypes des spondyloarthrites
VIII.3.1. Spondylarthrite ankylosante SPA : chef de file
VIII.3.2. Rhumatisme psoriasique
VIII.3.3. SAPHO
VIII.3.4. Arthrites réactionnelles
VIII.3.5. Entérocolopathies inflammatoires chroniques
VIII.3.6. Spondyloarthrites indifférenciées
VIII.3.7. Spondyloarthrites juvéniles idiopathiques
IX. DIAGNOSTIQUES DIFFERENTIELS
IX.1. Devant une arthrite sacro-iliaque à prédominance unilatérale
IX.2. Devant une atteinte rachidienne
IX.3. Devant une arthrite périphérique isolée
X. DIAGNOSTIQUE DE RETENTISSEMENT
XI. PRONOSTIC
XII. TRAITEMENT
XII.1. Buts
XII.2. Moyens
XII.2.1. Moyens non pharmacologiques
XII.2.2. Moyens pharmacologiques par voie générale
XII.2.2.1. Traitement symptomatique
XII.2.2.2. Traitements de fond conventionnels
XII.2.2.3. Traitements de fond innovants : les biothérapies
XII.2.3. Moyens pharmacologiques par voie locale
XII.2.4. Moyens physiques
XII.2.5. Moyens chirurgicaux
XII.3. Indications
DEUXIEME PARTIE
PATIENTS ET METHODES
I. CADRE D’ETUDE
II. METHOLOGIE DE L’ETUDE
II.2. RECUEIL DES DONNEES
III. SAISIE ET ANALYSE DES DONNEES
IV. RESULTATS
IV.1. Caractéristiques des cas-index
IV.1.1. Données épidémiologies
IV.1.2. Données cliniques
IV.1.3. Données paracliniques
IV.1.4. Formes cliniques des SpA
IV.1.5. Pathologies associées et comorbidités
IV.1.6. Activités et retentissements
IV.1.7. Données thérapeutiques
IV.2. Description des familles
IV.2.1. Données épidémiologiques
IV.2.2. Données diagnostiques
IV.2.3. Données paracliniques
IV.2.4. Formes cliniques
IV.2.5. Activité et retentissement
IV.2.6. Pathologies associées et comorbidités
IV.2.7. Données thérapeutiques
V. DISCUSSION
V.1. Aspect épidémiologique
V.2. Aspect diagnostique
V.3. Evolution et pronostic
V.4 Traitement
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE
ANNEXES

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