Formation de pipéridines polyfonctionnalisées par réaction d’addition-carbocyclisation 

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Réactions catalysées par des complexes de palladium

Suite à la première réaction de carboamination asymétrique d’alcènes catalysée par un complexe de palladium et développée pour la synthèse d’indolines,54 l’équipe de Wolfe a décrit une réaction asymétrique de carboamination pallado-catalysée pour la synthèse de 2-(arylméhyl)- et de 2- (alcénylméthyl)pyrrolidines (Schéma 39).63
En présence d’aminoalcènes mono-protégés et de divers partenaires électrophiles halogénés, la réaction a conduit à des pyrrolidines fonctionnalisées avec de bonnes énantiosélectivités, grâce au ligand phosphoramidite (R)-Siphos-PE. Une étude mécanistique a démontré que la formation de la liaison carbone-azote suivait un processus de syn-aminopalladation. Cette méthode a par ailleurs permis d’accéder à la (-)-Tylophorine, un alcaloïde exhibant des activités antivirales et anti tumorales, en seulement trois étapes (Schéma 40).
La pyrrolidine est tout d’abord formée avec un rendement de 69% et 88% d’excès énantiomérique, à partir de l’aminoalcène mono-protégé et du bromure d’aryle adapté, synthétisé en quatre étapes. L’amine est ensuite déprotégée en milieu acide puis cyclise en présence de formaldéhyde pour former la (-)-Tylophorine avec 88% d’excès énantiomérique. Des conditions réactionnelles similaires ont permis d’établir la synthèse énantioconvergente de la (+)-Aphanorphine, un alcaloïde non naturel de la famille des benzomorphanes (Schéma 41).
À partir d’un mélange racémique d’aminolcènes, la réaction de carboamination asymétrique fournit
deux diastéréoisomères, n’ayant pas pu être séparés pour mesurer la pureté énantiomérique. A partir du mélange, une alkylation intramoléculaire de Friedel-Crafts stéréosélective conduit ensuite à un précurseur connu de l’Aphanorphine. Un excès énantiomérique de 81% est alors déterminé et la (+)- Aphanorphine est finalement isolée après des aménagements fonctionnels avec un rendement global de 13%.
En modifiant la nature du groupement azoté, par exemple en utilisant une urée, il est possible de former de nouveaux hétérocycles azotés chiraux. Les ligands originaux de type spiro bis(isoxazoline) (SPRIX) développés par Sasai et al, 65 se sont montrés adaptés pour induire de bonnes énantiosélectivités dans une réaction de carboamination oxydante d’alcéno-urées (Schéma 42).

Réactions d’amination allylique catalysées par le palladium

Le premier exemple d’amination allylique asymétrique intramoléculaire a été décrit par Trost en 1996 (Schéma 44).70 Ayant réussi à trouver des conditions efficaces pour des réactions d’alkylations allyliques intermoléculaires, à partir de carbonates allyliques en présence d’un complexe de palladium et d’un ligand chiral bis-diphénylphosphine de symétrie C2, l’équipe a par la suite voulu étudier le système dans des réactions d’amination allyliques. N’obtenant aucun résultat en intermoléculaire, le problème fut résolu par l’utilisation d’aminoalcènes.
Le ligand P,N, développé par Trost,71 a permis d’obtenir des énantiosélectivités allant de 4% à 92% selon la longueur de la chaîne carbonée (n = 1 à 3) et la position de l’acétate. La réaction d’amination allylique intramoléculaire d’un cyclooctényle a par la suite permis de réaliser l’étape clé de la synthèse de la (-)-Anatoxine-a, un alcaloïde neurotoxique responsable de paralysies respiratoires (Schéma 45).72 L’intermédiaire clé a été synthétisé avec un rendement de 90% et 88% d’excès énantiomérique, avant d’être transformé en quatre étapes en (-)-Anatoxine-a.
Une série de pyrrolidines et de pipéridines chirales ont été formées avec de bons rendements (83% à 90%) et de bonnes énantiosélectivités (84% à 91%), même si les rendements sont supérieurs lorsque les réactions sont conduites séparément. L’éther de para-nitrobenzène a été le groupe partant de choix lors de l’allylation intramoléculaire, tolérant divers nucléophiles et étant également compatible avec la première réaction.
Récemment, le groupe de Zawisza s’est intéressé à la formation de 2-vinylpyrrolidines et de 2- vinylpipéridines chirales via des réactions de cyclisation d’aminocarbonates allyliques (Schéma 47).74

Réactions d’amination allyliques catalysées par l’iridium

Bien que le palladium soit le métal de choix pour les substitutions allyliques,76 les complexes d’iridium associés à des ligands phosphoramidite sont les complexes les plus utilisés en version asymétrique.77 Le groupe de Helmchen a été le premier à employer ces complexes dans les réactions catalytiques asymétriques d’amination allylique intramoléculaires (Schéma 48),78 conduisant principalement à des pipéridines avec des excès énantiomériques variables et dépendant du substrat de départ.
Les meilleures énantiosélectivités ont été observées à partir des aminocarbonates d’allyles (X = OCO2Me), résultats confirmés par l’équipe de Zawisza avec du palladium (cf paragraphe 1.3.1., page 32).75 Le système a ensuite été amélioré et étendu à la formation de pyrrolidines, conduisant à des énantiosélectivités jusqu’à 97% grâce à l’utilisation de phosphoramidites plus encombrés (Schéma 49).
Au cours de ces travaux, des réactions séquentielles d’amination inter- et intramoléculaires asymétriques, initialement développées par Takamoto et al. en version racémique,80 ont également été mises au point à partir de substrats bis-allyliques (Schéma 50). Les hétérocycles trans ont été formés avec d’excellentes diastéréosélectivités et énantiosélectivités, le complexe chiral permettant un très bon contrôle à chacune des étapes.
L’équipe de Helmchen a par la suite synthétisé l’alcaloïde (+)-241D, l’étape clé de la synthèse étant
une réaction d’AAA catalysée par un complexe chiral d’iridium (Schéma 51).81 En fonction de la configuration du ligand, les deux diastéréoisomères peuvent être formés avec un bon contrôle de la
diastéréo- et de l’énantiosélectivité.

Réaction d’amination allylique d’alcools allyliques non activés

La réaction d’amination allylique d’alcools allyliques non activés – ou déshydratante – se distingue des approches précédemment présentées par l’utilisation d’aminoalcools allyliques (Schéma 53), libérant seulement de l’eau comme sous-produit.
Développée en version racémique au début des années 2000 en présence de nucléophiles de type
carbamate,83 l’accès à des pyrrolidines et des pipéridines de manière énantiosélective a été peu étudié.
En 2010, Yamamoto et Nishizawa ont rapporté une approche asymétrique pour la formation d’indolines, en présence d’Hg(OTf)2 et de Binaphane.84 Au cours de travaux sur des réactions d’alkylation et d’amination d’alcools allyliques catalysées par un complexe de ruthénium chiral,85 l’équipe de Kitamura a décrit la formation d’un pyrrolidine avec une énantiosélectivité modérée (64%) à partir d’un aminoalcool linéaire (Schéma 54).

Accès à des pyrrolidines et pipéridines chirales par formation de liaisons carbone-carbone

Les réactions de cyclisation par formation d’une ou plusieurs liaisons carbone-carbone, présentées dans cette seconde partie, regroupent des approches aussi importantes que les réactions de cycloaddition, de cycloisomérisation ou encore de cyclisation réductrice pour la formation de pyrrolidines et de pipéridines.

Réactions de cycloaddition dipolaire-1,3 asymétriques

En 1963, Huisgen définit le concept de la réaction de cycloaddition dipolaire-1,3 et classifie les dipôles existants (Schéma 56, éq.1), 87 parmi lesquels l’ylure d’azométhine, employé pour la première fois en 1976 en tant que dipôle-1,3 et permettant d’accéder à des pyrrolidines en présence d’alcynes en tant que dipolarophiles (Schéma 56, éq. 2).88 Ce n’est qu’après ce premier exemple que l’intérêt de la communauté scientifique pour cette réaction s’est accentué.
Aujourd’hui, les réactions de cycloaddition dipolaires-1,3 regroupent une grande variété d’approches où divers types de dipôles peuvent être employés afin d’accéder, entre autres, à des pyrrolidines chirales diversement substituées.89 Outre les ylures d’azométhine, particulièrement employés dans les cycloaddition [3+2], d’autres dipôles peuvent aussi permettre la formation de carbo- et d’hétérocycles chiraux à cinq chaînons.

Réactions de cycloaddition dipolaire-1,3 à partir d’ylures d’azométhines

Parmi les réactions de cycloaddition dipolaire-1,3, la réaction de cycloaddition [3+2] d’ylures d’azométhines et d’oléfines activées, catalysée par des acides de Lewis chiraux, est une méthode de choix pour accéder à des pyrrolidines énantioenrichies.90 Le mécanisme général fait intervenir un métallacycle rigide à cinq chaînons où le métal est coordiné par l’atome d’azote et le carbonyle, ce qui facilite la déprotonation du proton en alpha de l’imine, fortement activé (Schéma 57). Le dipôle formé réagit ensuite avec un dipolarophile via une réaction de cycloaddition, pour conduire aux pyrrolidines, endo et exo.
La pionnière dans ce domaine est l’équipe de Grigg, qui publia la première version asymétrique de la réaction d’un α-iminoester avec l’acrylate de méthyle, utilisé également comme solvant de la réaction, en présence d’une quantité stoechiométrique d’un sel de cobalt chiral (Schéma 58).

Les α-iminoesters, précurseurs de dipôles-1,3

Lors des premiers développements des réactions de cycloaddition dipolaire-1,3, la sélectivité endo/exo a principalement été étudiée, conduisant à la publication de nombreuses méthodes permettant de conduire préférentiellement à un des deux diastéréoisomères. Dans ce contexte, les α-iminoesters ont été naturellement les dipôles de choix pour mener ces travaux.
La sélectivité de la réaction est contrôlée par la nature du sel métallique, du ligand chiral et des substrats. Les sels d’argent(I) se sont montrés particulièrement intéressants pour former des hétérocycles de type endo, en présence d’une grande variété de ligands. Par exemple, le groupe de Sansano a décrit la formation de pyrrolidines à partir d’α-iminoesters et de N-méthylmaléimide en présence d’AgClO4 et du ligand (S)-Binap (Schéma 60), avec des rapports diastéréoisomériques endo/exo de 98:2, ainsi que des énantiosélectivités supérieures à 99%.94 Le complexe chiral peut être récupéré par simple filtration après réaction et réengagé sans autre purification dans une nouvelle réaction de cycloaddition. Au bout de cinq cycles, la réaction fournit la pyrrolidine attendue avec 88% de rendement et 98% d’excès énantiomérique. Grâce à l’utilisation de ligands P,N aux propriétés électroniques modulables et à leurs interactions avec le substrat par liaisons hydrogène, Zhou et al. accèdent aux deux énantiomères endo lors de la réaction de cycloaddition entre le maléate de diméthyle et des ylures d’azométhines (Schéma 61). Des calculs DFT ont permis de connaître la configuration la plus stable du complexe formé entre le métal et le dipôle (S2) (Schéma 61, éq. 2) et d’expliquer l’inversion de l’énantiosélectivité en fonction du ligand : cette dernière est contrôlée par la présence ou non d’une amine primaire sur le ligand (R = NH2 ou R = NMe2), à laquelle se coordine le dipolarophile (S1) par le biais de liaisons hydrogène, modifiant ainsi l’état de transition.
Alors que pour la majorité des cas où des sels d’argent sont employés le produit endo est majoritaire, l’utilisation de complexes de cuivre permet de former préférentiellement le produit exo. Le premier exemple a été décrit par Komatsu (Schéma 62), en utilisant des complexes Cu(OTf)2/Binap et Cu(OTf)2/Segphos lors de la cycloaddition entre un ylure d’azométhine et des maléimides Nméthylés et N-phénylés.

Utilisation d’autres α-iminoesters en tant que précurseurs de dipôles-1,3

La diversité des produits formés par cycloaddition peut aussi être accrue en modifiant la nature du dipôle ; en effet, depuis les débuts des travaux sur les cycloadditions dipolaires-1,3 d’ylures d’azométhines, une des limitations de la réaction est due à l’utilisation préférentielle d’α-iminoesters, conduisant à des hétérocycles azotés possédant un ester en position 2. De ce fait, des travaux ont eu pour but d’étendre la réaction à de nouveaux substrats, tout en développant des systèmes catalytiques performants.114 Des α-imino-phosphonates,115 -nitriles,116 -pyrridines,117 ou triméthylsilyles 118 se sont avérés être de nouveaux dipôles adaptés pour les réactions de cycloaddition dipolaire-1,3 (Figure 4).
En 2010, Kobayashi et son équipe rapportent le premier exemple de cycloaddition [3+2] entre un α-
aminophosphonate et un alcène, en présence de quantités catalytiques de sels d’argent, de KHMDS et du ligand chiral (R)-DTBM-SEGPHOS (rapport 1:1:1) permettent de former un complexe amidoargent chiral (Schéma 71).115 Etant donné la difficulté à former la base de Schiff de l’α- aminophosphonate, possédant des protons moins acides, les travaux précédents avaient montré qu’il était nécessaire d’utiliser une quantité stoechiométrique de base.

Les triméthylèneméthanes, dipôles de cycloaddition [3+2]

L’utilisation de triméthylèneméthanes (TMM) en tant que partenaire dans les réactions de cycloaddition catalysées par un complexe de palladium(0) a été rapportée pour la première fois par Trost, pour accéder à divers cyclopentanes racémiques (Schéma 73).119
Le TMM est généré in situ à partir du 2-acétoxyméthyl-3-allyltriméthylsilane et d’un complexe de Pd(0) (Schéma 74). L’addition oxydante du métal dans la double liaison activée conduit dans un premier temps à la formation intermédiaire d’un π-allylpalladium. La liaison carbone-silicium est alors affaiblie par la proximité de la charge positive, permettant la formation du complexe Pd-TMM par désilylation induite par l’attaque de l’acétate. Ce complexe est l’espèce réactive qui, en tant que dipôle carboné, peut s’additionner sur des oléfines appauvries en électrons.
Cette méthodologie a été largement employée pour la construction de carbocycles.120 L’intérêt suscité par les pyrrolidines a conduit au développement de réactions de cycloaddition entre des TMM et des imines en version racémique, comme l’ont décrit successivement les équipes de Kemmitt (Schéma 75, éq. 1)121 et de Trost (Schéma 75, éq. 2).

Cas particulier de cycloaddition [3+2] : extension de cycles par ouverture de cyclopropane

Des pyrrolidines peuvent être formées par réaction de cycloaddition [3+2] entre une imine et un cyclopropane (Schéma 80), suite à l’ouverture du cyclopropane à l’aide d’un complexe métallique.125
Cette approche constitue un cas particulier car une liaison carbone-carbone et une liaison carboneazote sont créées au cours de la réaction.
Un des premiers exemples a été rapporté par Carreira et permet de former des pyrrolidines spirocycliques à partir d’oxindoles et d’imines avec des diastéréosélectivités allant de modérées à excellentes selon les groupements présents sur l’aldimine (Schéma 81).126
Le complexe de magnésium MgI2, à la fois électrophile et nucléophile, opère de manière synergique pour ouvrir le cyclopropane et former l’énolate de magnésium intermédiaire, qui s’additionne ensuite sur l’imine.
En 2010, Johnson accède à des pyrrolidines-2,5-cis-disubstituées énantioenrichies via une cycloaddition [3+2] asymétrique dans des conditions de dédoublement cinétique dynamique en présence de cyclopropan-1,1-diesters et d’aldimines, protégées préférentiellement par des groupements benzyles et en particulier par le 2-méthoxybenzyle (Schéma 82).127
Des groupements donneurs riches en électrons (R1) doivent être présents sur le cyclopropane ainsi que des groupements aromatiques riches (R2) sur l’aldimine pour que la réaction ait lieu avec de bons rendements et de bons ratios énantiomériques. Les optimisations des conditions ont également montré que le groupement protecteur de l’amine influence la diastéréosélectivité et l’énantiosélectivité ; un groupement méthoxy ou isopropoxy présents sur le noyau aromatique du benzyle permet d’améliorer ces paramètres.
Le premier exemple de cycloaddition asymétrique entre un méthylènecyclopropane (MCP) monoactivé et des aldimines a été décrit par l’équipe de Lautens (Schéma 83).128 Une grande variété de pyrrolidines trans, possédant une double liaison exocyclique, a été obtenue avec de bons rendements et des énantiosélectivités modérées, grâce au ligand chiral bisoxazoline (R,S)-CP-Indabox. A ce jour, aucun autre exemple n’a décrit la formation de pyrrolidines chirales par cette approche.

Table des matières

PARTIE A : PYRROLIDINES ET PIPERIDINES CHIRALES PAR REACTIONS DE CYCLISATION CATALYSEES PAR LES METAUX
1) ACCES A DES PYRROLIDINES ET PIPERIDINES CHIRALES PAR FORMATION DE LA LIAISON CARBONE-AZOTE
1.1. Réactions d’hydroamination asymétriques
1.1.1. Réactions d’hydroamination catalysées par les métaux des groupes 1 à 5
1.1.2. Réactions d’hydroamination catalysées par les métaux de transition tardifs
1.2. Réactions de carboamination et d’aminooxygénation intramoléculaires asymétriques
1.2.1. Réactions catalysées par des complexes de cuivre
1.2.2. Réactions catalysées par des complexes de palladium
1.3. Réactions d’amination allylique intramoléculaires
1.3.1. Réactions d’amination allylique catalysées par le palladium
1.3.2. Réactions d’amination allyliques catalysées par l’iridium
1.3.3. Réaction d’amination allylique d’alcools allyliques non activés
1.4. Conclusion
2) ACCES A DES PYRROLIDINES ET PIPERIDINES CHIRALES PAR FORMATION DE LIAISONS CARBONE-CARBONE . 
2.1. Réactions de cycloaddition dipolaire-1,3 asymétriques
2.1.1. Réactions de cycloaddition [3+2]
2.1.2. Réactions de cycloaddition [6+3]
2.2. Réactions de cycloisomérisation asymétriques
2.2.1. Cycloisomérisation d’énynes
2.2.2. Cycloisomérisation de diènes et d’ène-allènes
2.2.3. Cycloisomérisation d’allène-diènes
2.2.4. Cycloisomérisation de diène-ynes
2.3. Réactions de cyclisation réductrice
2.3.1. Cyclisations réductrices en présence d’hydrogène
2.3.2. Cyclisation réductrice en l’absence de dihydrogène
2.3.3. Cyclisation réductrice en présence de silanes et de boranes
2.3.4. Réactions d’addition-carbocyclisation initiées par les dérivés du bore
CONCLUSION
PARTIE B : PYRROLIDINES ET PIPERIDINES CHIRALES PAR REACTION D’ADDITION-CARBOCYCLISATION A PARTIR D’ENYNES-1,6. EXTENSION AUX HETEROCYCLES OXYGENES.
1) INTRODUCTION
2) ACCES A DES PYRROLIDINES CHIRALES PAR REACTION D’ADDITION-CARBOCYCLISATION A PARTIR D’ENYNES-1,6
2.1. Préparations de substrats de départ
2.1.1. Énynes-1,6 possédant un lien N-tosyle
2.1.2. Ényne possédant un lien N-nosyle
2.1.3. Ényne possédant un lien N-benzyle
2.2. Essais préliminaires d’addition-carbocyclisation en version racémique et asymétrique
2.2.1. Réaction d’addition-carbocyclisation en version racémique
2.2.2. Réaction d’addition-carbocyclisation en version asymétrique
2.3. Les diènes chiraux, des ligands de choix pour la réaction d’addition-carbocyclisation
2.3.1. Évaluation de diènes chiraux commerciaux
2.3.2. Évaluation de diènes chiraux monosubstitués Ar-MSBod
2.3.3. Évaluation d’une nouvelle série de diènes Ar-MSBod
2.4. Optimisation des conditions réactionnelles
2.4.1. Influence de la température
2.4.2. Influence de la base selon la température
2.4.3. Influence du solvant
2.4.4. Influence du nombre d’équivalents de base
2.4.5. Influence de la structure de l’ényne-1,6
2.5. Formation de pyrrolidines par réaction d’addition-carbocyclisation
2.5.1. Généralisation de la réaction en version racémique
2.5.2. Généralisation de la réaction en version asymétrique
2.6. Mécanisme réactionnel et modèles expliquant l’énantiosélectivité
2.6.1. Mécanisme de la réaction d’addition-carbocyclisation
2.6.2. Détermination de la configuration du centre stéréogène et modèles d’états de transition
2.7. Déprotection du tosyle
2.8. Extension de la réaction à d’autres énynes-1,6
2.8.1. Synthèses de deux nouvelles énynes-1,6
2.8.2. Évaluation de l’ényne possédant l’alcyne non-substitué dans la réaction d’addition-carbocyclisation
2.8.3. Évaluation de l’ényne possédant l’alcyne substitué par un phényle dans la réaction d’addition-carbocyclisation
3) ACCES A DES PIPERIDINES CHIRALES PAR REACTION D’ADDITION-CARBOCYCLISATION D’ENYNES-1,7 
3.1. Préparation des substrats de départ
3.2. Formation de pipéridines chirales par réaction d’addition-carbocyclisation
3.2.1. Généralisation de la réaction en version racémique
3.2.2. Généralisation de la réaction en version asymétrique
3.2.3. Nouvelle optimisation du ligand chiral
4) NOUVEAUX HETEROCYCLES CHIRAUX PAR REACTION D’ADDITION-CARBOCYCLISATION D’ENYNES-1,6 ET -1,7 138
4.1. Préparation des substrats de départ
4.2. Réaction de carbocyclisation à partir de l’ényne soufrée
4.3. Formation de tétrahydrofuranes et -pyranes chiraux par réaction d’addition-carbocyclisation
4.3.1. Optimisation du ligand chiral
4.3.2. Généralisation de la réaction de cyclisation en version asymétrique
5) CONCLUSION ET PERSPECTIVES
PARTIE C. SYNTHESES DE DIENES CHIRAUX MONOSUBSTITUES ET NOUVELLES VOIES D’ACCES
1) LES DIENES CHIRAUX, UNE ALTERNATIVE AUX LIGANDS P ET N
2) LES DIENES CHIRAUX MONOSUBSTITUES AR-MSBOD EN CATALYSE
3) PREPARATION DES LIGANDS AR-MSBOD
3.1.État de l’art
3.2. Préparation des dérivés du bore nécessaires
3.3. Réactions de couplages pour la préparation de librairies d’Ar-MSBod
3.3.1. Accès à une première libraire de diènes chiraux monosubstitués
3.3.2. Accès à une librairie de ligands Ar-MSBod adaptés à la réaction de cyclisation
4) VERS DE NOUVELLES VOIES D’ACCES AUX DIENES CHIRAUX MONOSUBSTITUES
4.1. Préparation des nouveaux partenaires de couplage
4.1.1. Rétrosynthèse envisagée
4.1.2. Formation de l’hydrazone
4.1.3. Formation de l’iodure vinylique
4.1.4. Formation de l’organotrifluoroborate
4.2. Formation de ligands Ar-MSBod par couplage à partir de l’iodure vinylique
4.3. Formation de ligands Ar-MSBod par couplage à partir de l’organotrifluoroborate de potassium
5) CONCLUSION ET PERSPECTIVES
PARTIE D : ACCES A DES PIPERIDINES FONCTIONNALISEES CHIRALES A TROIS CENTRES STEREOGENES PAR REACTION D’ADDITION-CARBOCYCLISATION
1) INTRODUCTION
2) ALDEHYDE EN TANT QUE FONCTION ELECTROPHILE SECONDAIRE
2.1. Préparation du substrat de départ
2.2. Tentatives d’addition-carbocyclisation
3) UNE CETONE, FONCTION CLE DE LA REACTION D’ADDITION-CARBOCYCLISATION
3.1. Essais préliminaires
3.1.1. Essais d’addition-carbocyclisation en version racémique
3.1.2. Essais d’addition-carbocyclisation en version asymétrique
3.2. Évaluation de l’influence de la fonction ester sur l’énantiosélectivité – formations de nouvelles cétones
3.2.1. Modification de la fonction ester
3.2.2. Modification de la fonction cétone
3.2.3. Évaluation des nouveaux céto-esters dans la réaction d’addition-carbocyclisation asymétrique
3.2.4. Optimisations complémentaires afin d’améliorer le rendement de la réaction
3.3. Formation de pipéridines polyfonctionnalisées par réaction d’addition-carbocyclisation
3.3.1. Généralisation de la réaction en version racémique
3.3.2. Généralisation de la réaction en version asymétrique
3.3.3. Cycle catalytique – Configuration des centres stéréogènes et modèles
4) ÉTUDE DE LA REACTIVITE DES PRODUITS FORMES
4.1. Étude de la réactivité de l’alcool tertiaire
4.1.1. Élimination et protection de l’alcool tertiaire
4.1.2. Fluoration de l’alcool tertiaire
4.2. Déprotection du tosyle
5) CONCLUSION ET PERSPECTIVES
CONCLUSION GENERALE
PARTIE E. PARTIE EXPERIMENTALE
1) GENERAL INFORMATION
1.1. Analysis
1.2. Purification of solvents and reagents
2) FORMATION OF CHIRAL PYRROLIDINES THROUGH ADDITION-CARBOCYCLISATION CASCADE REACTION. EXTENSION TO THE FORMATION OF PIPERIDINES, FURANES AND PYRANES DERIVATIVES.
2.1. Preparation of 1,6- and 1,7-enynes
2.2. Formation of pyrrolidines and piperidines
2.3. Formation of tetrahydrofuranes and tetrahydropyranes derivatives
2.4. Deprotection of the tosyl group
3) FORMATION OF MONOSUBSTITUTED CHIRAL DIENES AR-MSBOD
3.1. Preparation of Ar-MSBod from the triflate
3.2. Alternative route for the preparation of Ar-MSBod
3.3. Preparation of Ar-MSBod from the vinyl iodide and the corresponding organotrifluoroborate
4) FORMATION OF POLYFUNCTIONNALIZED CHIRAL PIPERIDINES
4.1. Preparation of keto esters
4.2. Formation of piperidines
4.3 Fluorination reaction and tosyl deprotection

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