FONCTIONS PHYSIOLOGIQUES ET PATHOLOGIQUES DES MONOCYTES MACROPHAGES

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Monocyte

Le monocyte quitte la moelle pour circuler dans le sang.
En microscope optique : le monocyte est reconnu par son noyau bilobé, réniforme et son cytoplasme très riche en lysosomes du fait de leur activité macrophagique [92].
En microscopie électronique : cette cellule mononuclée est de grande taille (10 à 14 µm). Son noyau est irrégulier sans véritable segmentation, ou réniforme, avec une chromatine moins dense filamenteuse. Son cytoplasme est gris-bleu semi de fines granulations azurophiles à peine visibles.
En immunohistochimie : le monocyte est identifiable par l’expression des marqueurs suivants :
– Molécules de surface : CMH II, ICAM1, CCR2, FcyRI, FcyRII, CD14, CD16, CD68, CD44, CD40, CD80/86.
– Produits de sécrétion tels que :
• Des cytokines : IL1, IL6, IL10, IL12, IL23, TNF alpha, MCP1, TGFbêta, BlyS (BAFF),
• Le NO,
• La néoptérine.
Dans les tissus, le monocyte se différencie en deux types de cellules :
o Langheransien (CD1a+, langerine+, PS100+, CD68-), et,
o Non Langerhansien (CD1a-, PS100-, CD68+). Parmi les cellules non Langerhansiennes, la tendance actuelle est de distinguer deux groupes sur la base de leur phénotype :
 macrophagique, dendrocytique.

Macrophage

C’est la forme tissulaire du monocyte. Sa maturation s’achève au niveau tissulaire avec des fonctions adaptées à l’organe où il se trouve.
Il est de phénotype CD68+, CD163+, lysozyme+, CD1a-, PS100-, facteur XIIIa-En microscopie optique, son diamètre varie entre 10 à 80 μm.
Le cytoplasme est abondant, l’aspect dépendant des substances phagocytées.
En microscopie électronique, il ne contient pas de granules de Birbeck ; le noyau est ovalaire, muni d’une chromatine fine. Le nucléole est petit et non visible.
En immunohistochimie, la transition entre monocytes et macrophages repose entre autres sur la persistance de l’activité péroxydasique du réticulum endoplasmique, activité acquise que le monocyte perd après 72 heures.
La membrane exprime de nombreuses molécules de surface par le biais desquelles, les antigènes sont directement ou indirectement reconnus. C’est par le biais de ces récepteurs de surface que sont délivrés des signaux qui conduisent à l’activation du macrophage [44, 75, 83] (figure 1)
o Des molécules d’adhésion: CD11a, CD11c, CD18, CD29, CD44, CD58, CD36.
o Récepteurs Fc des immunoglobulins : FcRI (CD34), FcRII (CD32) et FcRIII (CD16),
oRécepteurs des cytokines, notamment :
 Des médiateurs chimio attractants,
 Des cytokines : IL1, IL2, IL4, IL6, IL13, IFN-alpha et gamma, TGF-bêta et PDGF.
oMolécules de co-stimulation c’est-à-dire les antigènes B7.1 et B7.2, ou
o Récepteurs de la fibronectine
o Molécule HLA de classe II, notamment HLA-DR et HLA-DQ
o Récepteurs de l’immunité innée. Les macrophages appartiennent aux cellules de l’immunité innée au même titre que les cellules dendritiques, les polynucléaires neutrophiles, et les lymphocytes (NK et Tgamma-delta). L’immunité innée ou immunité naturelle concerne les réactions non spécifiques d’antigène, non adaptatives, ne générant pas de mémoire immunitaire, qui sont la première ligne de défense de l’organisme lors de la pénétration d’un agent infectieux. Par opposition, l’immunité adaptative ou spécifique fait appel aux lymphocytes B et T qui reconnaissent de manière spécifique l’antigène, et par là même à différencier le soi du non-soi. Il existe cependant des interrelations entre ces deux systèmes. Ces cellules sont stimulées par un groupe de récepteurs appelés PRR (pattern recognition receptors) qui reconnaissent des groupes de molécules ayant des motifs similaires produits par des micro-organismes appelés PAMPs (pathogen-associated molecular patterns).
 Ceux qui sont sécrétés comme le complément et le système MBL, qui agissent avec les anticorps naturels comme les opsonines pour favoriser à la fois la reconnaissance et la phagocytose des micro-organismes. Le complément permet aussi la lyse directe des germes et favorise la présentation antigénique par les cellules
dendritiques. L’activation du système MBL induit l’activation du complément par la voie des lectines.
 Ceux qui sont internalisés comme le récepteur au mannose macrophagique qui reconnaît les récepteurs dits « éboueurs » (scavenger receptors) reconnaissant les polymères anioniques ou les lipoprotéines acétylés de faible densité présents à la surface des bactéries abîmées,
 Ceux qui induisent un signal cellulaire comme les TLR [41] (Toll like-receptors), qui sont des récepteurs transmembranaires possédant une région riche en leucine dans leur domaine extramembranaire. Leur domaine intracytoplasmique est commun avec celui du récepteur à IL1 et constitue la famille TIR pour Toll/IL1 Receptor homology. Il existe plusieurs types de TLR :
• TLR2 reconnaît les peptidoglycanes et les lipoprotéines des gram positifs ;
• TLR4 en association avec CD14 reconnaît principalement le LPS (lipopolysaccharide) des bacilles gram négatifs,
• TLR9 reconnaît de l’ADN bactérien, plus précisément des motifs répétitifs contenant des cytosines et des guanines non ou peu méthylées (fig.ure2)

Cellules dendritiques (CD)

 Origine
Comme souligné plus haut, elles dérivent d’un précurseur myéloïde commun aux monocytes-macrophages, la cellule CD34+. Leur phénotype varie selon leur localisation anatomique. Il existe deux types principaux de CD :
 Les CD myéloïdes sont présents surtout dans les tissus non lymphoïdes, dans le parenchyme de la plupart des organes, les épithéliums de revêtement et la zone marginale de la rate. Ils dérivent de précurseurs myéloïdes CD14-CD11c+ qui incluent les cellules de Langerhans présentes dans l’épiderme et épithéliums stratifiés et les CD interstitielles présentes dans le derme et les autres tissus.
 Les CD lymphoïdes ou plasmocytoïdes, qui dérivent de pCD lymphoïdes CD11c-CD123+, capables de sécréter de grandes quantités d’interférons de type I (α, β, γ), présentes dans les organes lymphoïdes : moelle, thymus, ganglions, rate et foie.

Cellules de Langerhans (CL) 

Décrites initialement par Paul Langerhans en 1868, les CL sont des CD immatures situées à l’interface entre le milieu extérieur, au contact des épithéliums malpighiens : peau, voies aérodigestives supérieures, vagin et rectum et bronchiolaire.
 Phénotype
Le noyau est polylobé entouré d’un cytoplasme claire dépourvu de tonofilaments, de mélanosomes et de desmosomes.
En microscope électronique : elles sont caractérisées par la présence de granules de Birbeck, constitués de l’accolement de deux membranes où se trouvent des particules opaques aux électrons, ce qui leur confère l’aspect d’un bâtonnet strié, ou d’une raquette de tennis.
 En immunohistochimie : les cellules de Langerhans expriment diverses molécules dont :
 la langérine présente dans les granules de Birbeck qui permet l’identification formelle de ces CL. Ainsi, la disponibilité d’anticorps anti-langérine devrait éviter d’avoir recours au microscope électronique.
 les molécules du CMH de classe II : elles sont exprimées de façon constitutive, ce qui permet de les distinguer des autres cellules épidermiques. Ce sont en effet, les CL qui sont les seules dans la peau normale à exprimer les CMH II. Toutefois, les kéranocytes d’un épiderme, peuvent dans certaines conditions pathologiques (inflammation), exprimer d’une manière aberrante les CMH II.
 d’autres molécules sont présentes à la surface des CL. Ce sont :
– Les récepteurs des chimiokines CXCR4 et CCR5.
– Les molécules d’adhérence impliquées dans les phénomènes de mobilité (E-cadhérine) ;
– Les molécules de la superfamille des intégrines telles que CD11b/CD18, CD11c/CD18 ainsi que d’autres molécules de cette superfamille.
Les récepteurs de la laminine (intégrines alpha4/bêta1) et les récepteurs de la fibronectine (intégrine alpha6/bêta1) ;
– Les molécules d’ahérence distinctes de la famille des cadhérines et intégrines, qui sont impliquées dans les fonctions de présentation d’antigène : outre les molécules CMH, il s’agit de CD54 (ICAM1), CD50 (ICAM3), CD102 et CD58 (LFA3). Ces molécules ont un rôle essentiel dans les interactions des CL avec les lymphocytes T du fait de la présence de leurs ligands respectifs CD11a/CD18 (pour CD50, CD54, CD102), CD2 (pour CD58) sur les lymphocytes T. De même, les molécules CD80 (B7-1) et CD86 (B7-2), molécules indispensables à la stimulation de la prolifération lymphocytaire T dont les ligands CD28 et CTLA4 sont présents sur les lymphocytes T.
 les récepteurs pour différentes cytokines, notamment de : IL1, IL2, IL6, TNFα, IFNγ et MG-CSF.

CD du derme 

Elles semblent comprendre des cellules résidentes et des cellules en transit. Elles pourraient être des précurseurs de CL en route vers l’épiderme ou encore des CL ayant quitté l’épiderme en route vers les ganglions lymphatiques drainants.
 phénotype
Elles possèdent des prolongements cytoplasmiques fins et nombreux.
En microscopie électronique, elles ont les caractéristiques de cellules métaboliquement actives avec des mitochondries abondantes, un appareil de Golgi bien visible, des lysosomes, des phagolysosomes et un réticulum endoplasmique développé. Elles ont un noyau plurilobé et ne possèdent pas in vivo de granules de Birbeck.
 En immunohistochimie
Elles expriment constitutivement les molécules CMH II, mais cette expression ne permet pas de les distinguer des autres cellules dermiques; en effet, les macrophages et certaines cellules endothéliales peuvent exprimer les molécules CMH II dans la peau normale.
Elles expriment plus faiblement que les CL le marqueur CD1a.
Elles ne possèdent pas de granules de Birbeck in vivo et ne sont donc pas de fait marquées par l’anticorps Lag. Elles sont en revanche fortement marquées par un anticorps anti-CD36, alors que les CL ne le sont pas. Elles expriment aussi spécifiquement le facteur de coagulation XIIIa.
Comme toutes les cellules nucléées, les CD du derme expriment les molécules du CMH I.
PAMPs: pathogen-associated molecular patherns; TLR:Toll-like receptors;
DC: cellule dendritique; TH: lymphocyte T helper. CMH II: antigène du complexe majeur d′histocompatibilité [25]

FONCTIONS PHYSIOLOGIQUES ET PATHOLOGIQUES DES MONOCYTES-MACROPHAGES

Elles sont multiples et dépendent :
– D’une part, des états de maturation fonctionnelle des monocytes, et,
– D’autre part, de l’expression constitutive ou inductible de molécules de surface et/ou de la sécrétion de produits solubles par les monocytes activés.
Elles peuvent être individualisables en 4 types :
– La production de cytokines inflammatoires
– La phagocytose
– La formation de cellules géantes
– L’apprêtement et la présentation d’antigènes,

Sécrétion de cytokines inflammatoires 

Après s’être liés à des micro-organismes, les macrophages les phagocytent et produisent des cytokines parmi lesquelles : l’IL1, le TNF-α, le GM-CSF, l’IL12, l’IL15, l’IL18 et de nombreuses chémokines.
 Transduction du signal par les TLR [83]
Lorsqu’ils sont stimulés par leurs ligands à la surface membranaire, les TLR activent une kinase (MyD88) qui induit le signal de transduction qui va activer NF-KB.
 Cytokines
Elles stimulent les cellules de l’immunité innée et amplifient ou inhibent les réactions inflammatoires et l’immunité adaptative. Retenons une séparation non dichotomique entre d’une part les cytokines de l’inflammation que sont l’IL1, le TNF-α, l’IL6 et les IFN-α et β et les cytokines régulant les fonctions effectrices comme l’IFN-γ, le TGF-β, l’IL4, l’IL5, l’IL10, l’IL12, l’IL15 et l’IL18.

Phagocytose

Elle est actuellement analysée dans le cadre plus large de l’endocytose et des processus d’adhésion et de mobilité des cellules [90].
 Endocytose : elle est la propriété qu’ont toutes les cellules d’internaliser les substrats solubles et/ou particules du milieu extracellulaire au sein de vacuoles dont la membrane originelle est formée à partir de la membrane plasmique, voire de la membrane d’autres compartiments subcellulaires (par exemple celle du réticulum endoplasmique).Quatre types d’endocytoses sont distingués, selon la taille des substrats :
 La pinocytose indépendante de récepteurs membranaires,
 La pinocytose dépendante de récepteurs membranaires,
 La macropinocytose,
 La phagocytose.
La pinocytose concerne les substrats extracellulaires de petite taille, alors la phagocytose décrit les fonctions d’ingestion, par les phagocytes professionnels, de substrats particulaires supérieurs ou égaux à 0,5/1μ, indépendamment de leur devenir intra-cellulaire (inactivation/dégradation).
 Adhésion : l’adhésion au substrat se fait par l’intermédiaire de la membrane des cellules phagocytaires, par le biais d’opsonines (peptides ou glycoprotéines du plasma ou de la matrice extracellulaire déposés sur le substrat qui sera phagocyté).
 Internalisation : elle a lieu au sein d’une vacuole. La vacuole où est logée le substrat phagocyté est aussi identifiée par le terme de phagosome.
 Devenir du substrat dans le phagosome : dans le phagosome, le substrat phagocyté est dégradé par des systèmes protéolytiques dont il existe principalement deux types : la protéolyse lysosomiale et le système ubiquitine-protéasome [5, 8, 12]
 La dégradation lysosomiale :
Elle peut être mise en route par 4 voies :
– le ciblage sélectif des protéines grâce à un motif relié à la séquence KFERQ (soit, Lys-Phe-Glu-Arg-Gln) ; il intervient surtout en période de carence nutritionnelle,
– la macro-autophagie : une portion entière du cytoplasme est enveloppée par une double membrane correspondant à une projection du réticulum endoplasmique pour former une vésicule fermée, l’autophagosome, qui fusionne avec un lysosome,
– la micro-autophagie : des corps multivésiculaires d’origine endosomique s’invaginent pour internaliser des protéines ou des agrégats de protéines. La fusion avec des lysosomes est possible pour la dégradation intravésiculaire,
– l’hétérophagie : les particules internalisées sont d’origine extracellulaire.
La dégradation lysosomiale fait intervenir des protéases situées au sein de granulations.
Au cours de la maturation des monocytes, apparaissent successivement des granulations primaires dans le promonocyte et spécifiques (secondaires) dans le monocyte. Enfin, des vésicules sécrétoires apparaissent plus tardivement vers la fin de la maturation. Comme le PN, une des particularités des monocytes, est donc d’être une cellule compartimentée. Dans ce système, des molécules prêtes à l’emploi sont donc stockées dans des compartiments séparés dans le monocyte au repos (granulations, membranes, cytosol). Sous l’effet d’un stimulus, la dégranulation permet la libération dans le phagosome et dans le milieu extracellulaire de molécules présentes dans la matrice des granulations, comme par exemple :
– les protéases : les sérine-protéases (élastase, cathepsine G, protéine 3) qui sont capables :
o de dégrader la matrice extracellulaire, directement, ou indirectement en activant des métalloprotéases matricielles (collagénase ou MMP-9) susceptibles de dégrader le collagène,
o libérer et/ou de provoquer la synthèse de facteurs de croissance (PDGF, bFGF) et de glycoprotéines comme la tenascine ou la fibronectine,
o de participer au processing de cytokines inflammatoires comme le TNF alpha ou l’IL8.
o L’activité de ces protéases est régulée dans les tissus par des inhibiteurs comme : l’alpha1 antitrypsine ou alpha 2-macroglobuline qui limitent les effets des sérine-protéases, TIMPS qui limitent l’effet des MMPS.
– Les formes réactives de l’oxygène (FRO): la production des FRO
dépend dans les phagocytes d’un système multimoléculaire complexe, la NADPH oxydase qui est formée par différents composants dispersés entre le cytosol (p47phox, p67phox, p40phox, rac2) et les membranes (cytochrome b558 formé des sous-unités gp91phox et p22phox) dans le phagocyte au repos. Différents stimuli induisent la formation d’une NADPH oxydase active, responsable de la production à partir de l’oxygène moléculaire (O2), des ions superoxydes (O2-), point de départ de la synthèse de formes réactives de l’oxygène (FRO) microbicides. Les cytokines pro-inflammatoires tels que le GM-CSF et le TNFα jouent un rôle central dans l’activation de l’oxydase. Les bactéries internalisées sont alors détruites par les FRO (notamment le peroxyde d’hydrogène, les ions hypochlorites). Outre leurs effets directs, ces FRO peuvent participer au clivage de proenzymes en enzymes actives telles l’élastase ou les MMPS. En parallèle, l’activation du phénomène de dégranulation lysosomiale permet la digestion et la destruction complète des pathogènes phagocytés.
X- + H2O2 —————–> XO- + H2O2
X – peut être Cl- , Br- , I-
La granulomatose septique chronique (GSC ou CGD) familiale est un déficit immunitaire primitif, rare d’origine génétique, consécutif à un défaut du métabolisme oxydatif des PNN, monocytes, macrophages et éosinophiles. Ces cellules phagocytaires sont incapables de produire les métabolites actifs de l’oxygène, suite à différentes anomalies de la NADPH oxydase, complexe enzymatique impliqué dans la destruction des micro-organismes. On parle ainsi d’enzymopathie héréditaire.
La CGD se caractérise histologiquement par des granulomes inflammatoires. A l’examen microscopique, ils montrent la présence des cellules géantes multinucléées formées par la fusion de macrophages qui ont séquestré des bactéries, mais ne les ont pas détruites, du fait d’un déficit de production d’ions superoxyde.
 La voie ubiquitine/préotéasome (Ub/protéosome)
Celle-ci constitue la voie principale de dégradation protéolytique intracellulaire de type non lysosomial.
La dégradation protéique ici s’effectue en deux temps : dans un premier temps, les protéines substrats sont marquées pour la dégradation par l’addition de chaînes d’ubiquitine. Dans un second temps, ces protéines sont reconnues par le protéasome par l’intermédiaire de ces chaînes d’ubiquitine puis hydrolysées en peptides de 4 à 15-20 acides aminés.

Apprêtement et la présentation d’antigène 

Les antigènes peptidiques reconnus par les cellules T issus de la dégradation du protéasome sont associés aux molécules du CMH puis présentés à la surface du macrophage aux lymphocytes T par le biais de leur récepteur TCR. Pour entraîner une réponse immune, l’antigène stimulant doit être présenté aux lymphocytes TCD8+ (réponse cytotoxique ou cytolytique) ou CD4+ (réponse auxiliaire) par une molécule CMH, respectivement de classe I ou II.
L’IL1β et le TNFα règlent la présentation d’antigène, alors que l’IL10 et l’IL12 modulent l’induction des réponses lymphocytaires de type Th1 ou Th2.
La différenciation des cellules Th1 et Th2 dépendant des cytokines produites par les CPA (CD, macrophages, LB).
En présence d’IL12, les lymphocytes CD4+ se différencient en Th1 et sécrètent IL2, IFN-G, TNFb, cytokines de l’immunité à médiation cellulaire dirigée contre les microorganismes intracellulaires.
En revanche, en présence d’IL4, les lymphocytes CD4+ sont différenciés en Th2 et sécrètent l’IL4, l’IL5, IL6, IL10 et IL13, cytokines de l’immunité à médiation humorale (réponses allergiques, anti-inflammatoires, induction de la production d’immunoglobulines par les lymphocytes B).

Formation de granulome

Alors que dans l’inflammation aiguë ce sont les polynucléaires neutrophiles qui constituent l’essentiel de l’infiltrat, dans l’inflammation chronique, les cellules pivots sont les macrophages. Une des particularités de l’inflammation chronique est son organisation en granulome, formé d’un follicule central de cellules épithéloïdes dérivées des macrophages, associées à une couronne de lymphocytes principalement de type T, les plus centraux étant surtout des TCD4, les plus externes de type TCD8. Les fibroblastes se disposent en général à la périphérie du granulome, de façon radiaire, produisant un tissu fibreux qui va contribuer à circonscrire et enserrer la réaction granulomateuse, formant autour d’elle une véritable capsule ou coque fibreuse. La cellule centrale de l’inflammation granulomateuse est le macrophage auquel il faut rattacher les cellules qui semblent en dériver : cellules épithéloïdes et cellules géantes. Les macrophages du granulome qui ont phagocyté l’agent causal (mycobactéries, parasites, substances inertes, etc) se montrent incapables de le détruire, soit du fait des propriétés physico-chimiques de cet agent, soit qu’ils soient eux-mêmes déficients en équipement enzymatique nécessaire à sa digestion.
En microscope électronique, les cellules épithéloïdes sont de grande taille, étalées, avec un réticulum endoplasmique très développé, avec peu ou pas de phagosomes (à la différence des macrophages). Les cellules géantes ou cellules de Langhans (et non bien entendu cellules de Langerhans) sont des cellules multinuclées, possédant de multiples noyaux situés à la périphérie du cytoplasme, des vésicules disposées le long de la membrane cytoplasmique, de nombreuses particules situées le long de la membrane cellulaire, ainsi que des mitochondries et des lysosomes en voie de dégénérescence. Ces cellules représentent un stade terminal de différenciation de la lignée monocytaire.
L’inflammation granulomateuse est très commune en pathologie humaine où elle peut être due :
– à une infection par un mico-organisme à développement intracellulaire (mycobactéries par exemple), un champignon (mycose), un parasites (bilharziose), voire un virus ;
– dépôts dans les tissus d’une substance inerte ou l’action d’agent physique comme les radiations ionisantes ;
– à une pathologie autoimmune (nodule sous-cutané rhumatoïde, angéites granulomateuses telle que la maladie de Wegener), inflammatoire (nodule de Meynet du RAA, sarcoïdose),
– à une hémopathie (maladie de Hodgkin par exemple) [91, 99]

REGULATION DES FONCTIONS MACROPHAGIQUES 

Comme toute cellule de l’organisme, la fonction du macrophage doit être régulée. Celle-ci est multifactorielle faisant intervenir entre autres :
– La cytotoxicité :
o Dépendant des cellules T qui se fait par deux voies principales :
 La voie Fas/FasL
 La voie perforine-granzyme.
o Dépendant des lymphocytes B qui se fait par le biais des autoanticorps.
– Les cellules T régulatrices (Treg).

Cytotoxicité par la voie perforine-granzyme

Les granules spécifiques des cellules NK et des cellules T contiennent plusieurs proteines, dont la perforine et les granzymes (granule-associated enzymes).
Un lymphovyte TCD8 cytotoxique qui reconnait par son recepteur T (TCR) l’antigène présenté par la molécule HLA (HLA/Ag) d’une cellule cible, forme transitoirement une synapse immunologique avec cette cellule. Après ce contact cellulaire, les granules cytotoxiques qui contiennent la perforine et les granzymes se dirigent le long des microtubules vers la cellule présentatrice d’antigène. Ils atteignent la membrane plasmique du lymphocyte et s’y arriment après une dernière étape de transport qui requiert Rab27a. Munc13-4 est ensuite nécessaire pour conférer aux granules cytotoxiques la capacité de fusionner avec la membrane plasmique, permettant ainsi la libération de leur contenu dans la fente synaptique. Ce contenu sera endocyté par la cellule cible et entrainera sa lyse. Un défaut en perforine conduit à la lymphohistiocytose de type 2; un defaut en Rab27a au syndrome de Griscelli; un défaut en Munc13-4 à la lymphohistiocytose familiale type 3

Table des matières

NTRODUCTION
PREMIERE PARTIE
1- HISTORIQUE
1-1 DECOUVERTE DU MACROPHAGE ET DU SYSTEME RETICULO-ENDOTHELIAL
1-2 DECOUVERTE DU SAM
1-3 CRITERES DIAGNOSTIQUES
2- MONOCYTES-MACROPHAGES
2-1 CYTOGENESE ET MATURATION DES MONOCYTES-MACROPHAGES
2-1-1 Précurseurs des leucocytes du SPM
2-1-2 Migration des monocytes du sang vers les tissus
2-2 CARACTERISTIQUES MORPHOLOGIQUES DES CELLULES MONOCYTES MACROPHAGES
2-2-1 Promonocyte
2-2-2 Monocyte
2-2-3 Macrophage
2-2-4 Cellules dendritiques (CD)
2-2-5 Cellules de Langerhans (CL)
2-2-6 CD du derme
2-3 FONCTIONS PHYSIOLOGIQUES ET PATHOLOGIQUES DES MONOCYTES MACROPHAGES
2-3-1 Sécrétion de cytokines inflammatoires
2-3-2 Phagocytose
2-3-3 Apprêtement et la présentation d’antigène
2-3-4 Formation de granulome
2-4 REGULATION DES FONCTIONS MACROPHAGIQUES
2-4-1 Cytotoxicité par la voie perforine-granzyme
2-4-2 Cytotoxicité par la voie FasL/Fas
2-4-3 Cellules Treg
4- PHYSIOPATHOGENIE DU SAM
4-1 PATHOGENIE
4-1-1 Facteurs génétiques
4-1-2 Facteurs environnementaux ou acquis
4-2 PHYSIOPATHOLOGIE
5- DIAGNOSTIC DU SAM
5-1 DIAGNOSTIC POSITIF
5-1-1 Circonstances de découverte
5-1-2 Anamnèse
5-1-3 Examen clinique
5-1-4 Explorations paracliniques
5-2 DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL
5-2-1 Diagnostics par défaut
5-2-2 Diagnostic par excès
5-3 DIAGNOSTIC ETIOLOGIQUE
5-3-1 SAM primitifs
5-3-2 SAM secondaires
6- PRONOSTIC ET MORTALITE
7- PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE
7-1 BUTS
7-2 MOYENS
7-2-1 Traitement symptomatique
7-2-2 Traitement spécifique de l’hémophagocytose
7-2-3 Taitement étiologique
7-3 INDICATIONS
7-3-1 En cas de SAM primaires
7-3-2 En cas de SAM secondaires
DEUXIEME PARTIE
1- PATIENTS ET METHODES
1-1 CADRE D’ETUDE
1-2 TYPE D’ETUDE
1-4 METHODES
2- RESULTATS ET COMMENTAIRES
2-1 DONNEES EPIDEMIOLOGIQUES
2-1-1 Fréquence
2-1-2 Répartition selon le sexe
2-1-3 Répartition selon l’âge
2-2 DONNEES CLINIQUES
2-3 EXAMENS COMPLEMENTAIRES
2-4 FACTEURS ETIOLOGIQUES
2-5 TRAITEMENT
2-6 EVOLUTION
3- DISCUSSION
3-1 DONNEES EPIDEMIOLOGIQUES
3-1-1 Fréquence
3-1-2 Sexe
3-1-3 Age
3-2 DONNEES CLINIQUES
3-3 SIGNES BIOLOGIQUES
3-4 SIGNES HISTOLOGIQUES
3-5 DIAGNOSTIC
3-6 TRAITEMENT ET EVOLUTION
CONCLUSION
REFERENCES

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