Soutenance mémoire
Préparations liquides pour application cutanée
Les formes liquides pour application cutanée sont des préparations de viscosités variables utilisées en vue d’une libération locale ou transdermique de substances actives. Ce sont des solutions, émulsions ou suspensions pouvant contenir un ou plusieurs substances actives dans un véhicule (excipient) approprié. Ces préparations peuvent également contenir des agents auxiliaires appropriés tels que des conservateurs antimicrobiens, des antioxydants, des stabilisants et des substances dispersantes ou épaississantes.
Une solution est, d’une manière générale, constituée de principes actifs dissouts à l’état moléculaire.
Une émulsion est un mélange de deux phases liquides non miscibles (eau et huile par exemple). Elle nécessite la présence notamment d’agents de surface pour stabiliser la forme obtenue. Les émulsions peuvent présenter des signes de séparation des phases, mais elles peuvent facilement retrouver leur forme initiale par agitation, on parle de redispersion.
Une suspension est un mélange, par dispersion, d’une phase liquide (ou semi-liquide) et d’un solide non miscible avec elle. Il y a optiquement deux phases. La préparation est stabilisée par des agents de surface (tensioactifs, épaississants, etc…).
GENERALITES SUR LES EXCIPIENTS UTILISES DANS LES FORMES PHARMACEUTIQUES TOPIQUES
Définition
Le mot excipient vient du mot « excipere» qui signifie recevoir, et on sous entendra recevoir le principe actif [42]. A la place du mot excipient, les termes véhicule ou adjuvant sont aussi employés [69].
Les excipients sont encore appelés « substances auxiliaires », c’est-à-dire des matières premières à usage pharmaceutique associées au(x) principe(s) actif(s)[64].Ils peuvent correspondre, soit à une entitéchimique définie, soit à un mélange plus ou moins complexe, d’origine naturelle ou complexe, dont le rôle est de faciliter la mise en forme des principes actifs et l’administration des médicaments (agents de dilution, d’ajustement du pH, de conservation, d’identification, d’amélioration des caractères organoleptiques, etc. ).
Chaque excipient est défini par différentes caractéristiques[64]: d’une part, des caractères physico-chimiques, décrits de façon détaillée dans les monographies d’excipients des pharmacopées.d’autre part, des caractères technologiques, répondant à desexigences adaptées aux conditions particulières de fabricationet d’utilisation.
Propriétés des excipients
Une seule propriété est commune à tous les excipients : il s’agit de l’inertie [69].
Inertie vis-à-vis du principe actif dont l’excipient ne doit ni inhiber, ni augmenter l’activité. Inertie vis-à-vis du matériau de conditionnement : l’excipient ne doit, ni dissoudre les articles du matériau de conservation, ni être absorbé par ceux-ci.
Inertie vis-à-vis de l’organisme : en principe l’excipient ne doit avoir aucune activité propre ; enfait la neutralité absolue vis-àvis de l’organisme n’existe.
Excipients utilisés dans les formes pharmaceutiques topiques
Ce sont des substances de natures et de consistances diverses (liquide, semi-solide ou solide), remplissant une seule fonction ou plusieurs simultanément (tableau I).
Agents de pénétration
Plusieurs entités chimiques peuvent fonctionner comme agents de pénétration pour faciliter le transport des composants actifs à travers les membranes biologiques, c’est l’exemple de l’alcool, des glycols, des tensioactifs qui réduisent la résistance de la barrière cutanée.
Agents liants
Les agents liants augmentent la cohésion et l’agrégation d’un mélange de substances dans un comprimé. Cependant une exigence fondamentale est la répartition homogène des substances utilisées dans le médicament. Ce sont entre autre, les dérivés de cellulose, les sirops de sucre, l’amidon, le polyéthylène glycol, etc.
Lubrifiants et agents de glissement
Les lubrifiants permettent d’éviter les frictions entre la poudre et les surfaces métalliques lors de leur fabrication. Ce sont pour la plupart des substances de nature hydrophobe (huile de ricin hydrogénée).
Les agents de glissement assurent la fluidité des poudres et des granulés pendant le traitement en diminuant la friction et l’adhérence entre les poudres. Il s’agit, par exemple, de l’amidon, du talc, de la cellulose en poudre,
Agents tensioactifs
Différents tensioactifs sont utilisés comme stabilisants d’émulsions et de suspensions mais également comme mouillants. Leur rôle va au-delà de celui d’excipients neutres, car ils favorisent le transfert des principes actifs à travers certaines membranes biologiques.
Agents solvants
Ils permettent la dissolution des principes actifs de manière à avoir une solution homogène. Les solvants les plus utilisés sont : l’éthanol, le glycol, l’huile d’arachide, l’huile de soja, etc.
Agents solubilisants
Ils permettent aux principes actifs de garder ses caractéristiques pharmacologiques de bases, ce qui est une condition fondamentale. Lessolubilisants sont des tensioactifs qui forment généralement des micelles avec le principe actif. Les plus utilisés sont : les esters d’acide gras de sorbitan, propylène glycol, monostéréate de glycol, éthanol, etc.
Excipient à «effets notoires»
La notion d’excipient «à effets notoires» a été officialisée en France avec la publication, le 12 Juin 1991, du répertoire des médicaments génériques. Ces excipients listés dans le tableau II jouent un rôlediscriminant lors de la substitution d’un médicament générique ouprinceps par un générique.
RAPPELS SUR L’HISTO-PHYSIOLOGIE DE LA PEAU
Introduction
La peau est l’enveloppe du corps, elle est en continuité avec les muqueuses recouvrant les cavités naturelles de l’organisme. C’est le plus gros organe de l’être humain, représentant 1/3 du poids de l’organisme et une surface de l’ordre de 2m² chez un adulte [28].
Elle joue un rôle vital, agissant comme une barrière et exerçant une influence régulatrice entre l’environnement extérieur et le milieu intérieur [63]. La peau et ses annexes ont de multiples fonctions parmi lesquelles certaines sont supportées par des structures morphologiquement individualisables par des techniques microscopiques optiques et/ou électroniques.
Épiderme
La partie la plus superficielle ou épiderme, épithélium malpighien kératinisant, dont l’épaisseur peut varier de quelques dizaines de microns à environs un millimètre selon les régions considérées, joue un rôle capital dans les différentes fonctions de la peau.
Les particularités structurales et métaboliques sont donc directement reliées à cette spécialisation et plus spécifiquement à la fonction de barrière hydrique, essentielle, du revêtement cutanée [77].
L’épiderme, en relation au niveau de sa couche la plus profonde (basale) avec la jonction dermo-dermique, est organisé en strates correspondantes à la fois à des particularités histologiques et biochimiques, aboutissement d’une différenciation progressive des kératinocytes, dont le stade ultime est la cornéocyte, qui ne mérite plus le nom de cellule, car n’étant plus qu’un «réservoir» de protéines, dépourvu de noyau et même de membrane cellulaire au sens classique du terme [77].
L’épiderme comporte un type cellulaire majeur, la kératinocyte, qui présente environ 95% des cellules épidermiques. On y trouve également les cellules de Langerhans de la moelle osseuse [60], les cellules de Merkel, appartenant à l’appareil sensitif périphérique [56] et les mélanocytes, produisant la mélanine, pigment jouant un rôle majeurdans la photoprotection de la peau [89].
L’épiderme peut être divisé selon les critères morphologiques et histologiques en quatre couches, de la plus profonde à la plussuperficielle : la couche basale (stratum basale), la couche malpighienne ou épineuse (stratum spinosum), la couche granuleuse (stratum granulosum) et la couche cornée ou stratum corneum
Selon les critères fonctionnels, on peut aussi distinguer deux grands compartiments: le compartiment prolifératif, correspondant en fait à la couche basale, et le compartiment de maturation (couche malpighienne, granuleuse, et cornée). Il est important de noter que seules les kératinocytes de la couche basale sont aptes à se diviser et sont donc détenteurs du pouvoir de régénération [77].
La couche basale comporte un ou deux assises de cellules palissadiques, sensiblement perpendiculaires à la jonction dermoépidermique à noyau volumineuxet à cytoplasme basophile, témoignantd’une activité de division importante. Elles sont reliées entre elles, ainsi qu’aux cellules de la couche supérieure (malpighienne) par des desmosomes, et à la jonction dermo-épidermique par des hemidesmosomes. Chaque cellule donne naissance à deux cellules filles dont l’une est apte à se diviser à nouveau et l’autre s’engage dans les processus de différenciation, dont l’étape ultime est la cornéocyte [77].
La couche immédiate supérieure (couche malpighienne) est caractérisée par une structure «cuboïde» des cellules reliées les unes aux autres par de nombreuses expansions terminées par des desmosomes : on parle de cellules «épineuses», d’où la dénominationde stratum spinosum. Cette couche présente une forte résistancemécanique vis-à-vis des contraintes de pression et de friction, en raisondu grand nombre de desmosomes. Par ailleurs, on note une importanteactivité de phagocytose, ainsi qu’une grande richesse en hydrolaseacide témoignant de l’activité lysosomiale [77].
Au-dessus de la couche épineuse se trouve la couche dite «granuleuse», formée de trois à cinq cellules polygonales, aplaties, en cytoplasme riche en granulations basophiles. Ces granulations de kératohyaline sont en fait constituées de profilaggrine, protéine riche en histidine, précurseur de la filaggrine permettant l’agrégation des filaments de kératine en macrofibres au niveau des cornéocytes [45, 72].
L’une des autres caractéristiques majeures de la couche granuleuse est la présence de granulations contenant des structures lipidiques lamellaires compactes (granules lamellaires ou corps d’Oland) [75], contribuant à l’élaboration du ciment intercornéocytaire,responsable de la fonction de barrière hydrique de la peau.
Couche la plus superficielle de l’épiderme, le stratum corneum (couche cornée) est formé d’éléments cellulaires aplatis, anucléés, se recouvrant plus ou moins en périphérie. Leur membrane ou enveloppe très épaisse, très pauvre en lipide, essentiellement protéique, contient une protéine particulière, l’involucrine [41], riche en ponts disulfures et hautement insoluble. Environ 80 % de la masse cellulaire sont constituées de microfilaments de kératine environnés de filaggrines, participant à leur assemblage.
On distingue usuellement deux zones au sein de la couche cornée : le stratum compactum, plus profond, ou les liaisons intercellulaires sont plus ou moins conservées grâce à l’existence de desmosomes, et le stratum disjonctum, le plus superficiel, dépourvu de desmosomes, et de siège d’une desquamation continue. Dans cette zone les cornéocytes sont séparées par des espaces intracellulaires assez importants, garnis par le ciment intercornéocytaire constitué de lipides (céramides en particulier) organisés en multifeuillets [43, 73].
Outre les kératinocytes l’épiderme comporte les mélanocytes jouant un rôle dans la photoprotection, et les cellules cutanées deLangerhans à vocation immunitaires. Les mélanocytes sont essentiellement situés au niveau de la couche basale. Leur corps cellulaire est arrondi, plongé par de multiples dendrites s’insinuant entre les kératinocytes de stratum basale et spinosum [77]. Ces cellules sont le siège de la synthèse de mélanine, pigment photoprotecteur dérivé de la tyrosine [57], Qu’ils transfèrent vers les kératinocytes de la couche malpighienne. Les mélanines sont liées de façon covalente à des protéines. Chaque mélanocyte est en moyenne en relation avec une trentaine de kératinocytes. La rétention de la mélanine par les kératinocytes est responsable de la pigmentation cutanée. Les mélanines jouent un rôle important contre les rayonnements ultraviolets [62, 68], qu’elles absorbent dans une large gamme spectrale (300 à 720 nanomètres) [77]. L’absence de mélanine ou une faible pigmentation cutanée, accélère les dommages induits au niveau de la peau par les rayonnements solaires et augmentent fortement le risque de survenue de cancers cutanés photo-induits [62]. Tout comme l’activité mitotique des mélanocytes [15],la synthèse des mélanines [46]et la maturation des mélanomes [105]sont stimulées par les rayons ultraviolets.
Enfin les cellules de Langerhans, représentant 3 à 5 % des cellules épidermiques et originaires de la moelle osseuse, ont une morphologie dendritique, un noyau identique, et présentent des corpuscules caractéristiques, les granules de Birbeck, qui dériveraient de véhicules d’endocytoses [11] impliqués dans le processus de présentation des antigènes. Les cellules comportent des récepteurs pour le fragment Fc des immunoglobulines et pour le C3b [19]. Leur rôle essentiel semble être la présentation et le traitement des antigènes [52], en relation avecles lymphocytes T immunocompétents. Elles jouent également un rôle dans les réactions d’hypersensibilités à médiation cellulaire [104].
Derme
En dessous de l’épiderme, il y a le derme qui le nourrit et le soutient.
Le derme contient un riche réseau de fibres de collagène, de vaisseaux sanguins et de nerfs. Il joue un rôle dans la régulation de la température du corps.
On y trouve aussi les glandes sébacées qui secrètent un liquide huileux appelé sébum ainsi que les glandes sudoripares qui produisent la sueur. La sueur et le sébum se trouvent à la surface de la peau ou ils forment une émulsion, le film hydrolipidique qui garde la peau souple et,jusqu’à un certain degré, imperméable.
Hypoderme
L’hypoderme est la couche la plus profonde de la peau. Il est composé de lobules adipeux et d’un tissu conjonctif. On trouve également dans l’hypoderme des glandes sudoripares, des follicules pileux et des glandes sébacées qui produisent du sébum. Le sébum est le lubrifiant naturel de la peau.
Généralités sur Le «Kew»
Genèse du «Kew»
Le nom de «Kew» est celui utilisé au Sénégal, pour designer la roche qu’on connait essentiellement, pour sa consommation par les femmes [102].
C’est une roche qui provient des dépôts du fleuve Niger au Mali dans la région de Gao, qui est un des terminus de la ligne fluviale sur le Niger étant jadis appelée «kaw-kaw», sans doute c’est de la queprovient le nom de «Kew» [102].Signalons que la formation du «Kew» se produità partir de matériel latéritique accumulé sur le continent des périodes précédentes. Les différentes fractions du dépôt sont constituées de sable, d’argile, de grès et d’autresminéraux, ferrugineux. Ainsi le «Kew» est le produit d’une sédimentationérosive [85].
La formation du «Kew» va se présenter dans les trois domaines de :
L’altérationsuperficielle qui explique la transformation des roches dans les conditions de la surface, lorsqu’elles sont placées dans
les conditions autres que celles où elles sont formées [80]; La sédimentation qui permet le dépôt d’une partie de la charge par l’affaiblissement du courant au niveau des deltas lacustres oumarins [66];
La diagenèse qui complète le processus sédimentaire. En effet, la diagenèse est l’ensemble des phénomènes qui se produisent après la sédimentation et avant le métamorphisme.
Cette genèse permet de distinguer trois types d’échantillons du «Kew» : la partie rouge, la partie grise et celle constituée par le mélange des deux parties c’est-à-dire la pierre totale [112].
Gisement du «Kew»
Le gisement le plus connu au Mali se trouve enfoui sous une montagne à 30 mètres environ de profondeur. Il est exploité de manière artisanale.
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Table des matières
INTRODUCTION GENERALE
PREMIERE PARTIE : RAPPEL BIBLIOGRAPHIQUES
I. GENERALITES SUR LES FORMES PHARMACEUTIQUES TOPIQUES
(poudres, semi-solides, liquides)
1.Introduction
2.Classification générale des préparations pour application cutanée
2.1 Poudres pour application cutanée
2.2 Préparations semi-solides pour application cutanée
2.3 Préparations liquides pour application cutanée
II.GENERALITES SUR LES EXCIPIENTS UTILISES DANS LES FORMES PHARMACEUTIQUETOPIQUES
1.Définition
2.Propriétés des excipients
3.Excipients utilisés dans les formes pharmaceutiques topiques
4.Fonctions des excipients dans les formes pharmaceutiques topiques (liquide, solide, semi-liquide
4.1 Agents émulsifiants et émollients
4.2 Agents anti-adhérents
4.3 Agents antioxydants
4.4 Agents conservateurs
4.5 Gélifiants et agents viscosifiants
4.6 Agents colorants
4.7 Agents chélateurs
4.8 Agents de revêtement
4.9 Agents de pénétration
4.10 Agents liants
4.11 Lubrifiants et agents de glissement
4.12 Agents tensioactifs
4.13 Agents solvants
4.14 Agents solubilisants
5.Excipient à «effets notoires»
III. RAPPELS SUR L’HISTO-PHYSIOLOGIE DE LA PEAU
Introduction
1. Épiderme
2. Derme
3. Hypoderme
4. Physiologie de l’absorption cutanée
IV. GENERALITES SUR L’ACIDE SALICYLIQUE, LE KAOLIN ET SUR LE «KEW»
1. Généralités sur l’acide salicylique
1.1 Propriétés physico-chimiques et apparence de l’acide salicylique
1.1.1 Propriétés physico-chimiques de l’acide salicylique
1.1.2 Apparence de l’acide salicylique
1.2 Absorption de l’acide salicylique
1.2.1 Effets aigus
1.2.2 Effets chroniques
1.2.3 Autres effets
1.2.4 Premiers secours
1.3 Indications thérapeutiques
2.Généralités sur Le kaolin
2.1 Genèse du kaolin
2.2 Propriétés physico-chimiques du kaolin
2.2.1 Propriétés physiques
2.2.2 Propriétés chimiques
2.2.3 Caractéristiques d’un bon Kaolin
2.2.4 Utilisation du kaolin
2.2.5 Précautions de manipulation du kaolin
2.2.6 Formulation galénique à base du kaolin
3.Généralités sur Le «Kew»
3.1 Genèse du «Kew»
3.2 Gisement du «Kew»
3.3 Propriétés physico-chimiques du «Kew»
3.4 Utilisation du «Kew»
3.4.1 La géophagie et ses conséquences
3.4.1.1 La géophagie
3.4.1.2 Conséquences de la géophagie
3.4.2 Utilisations en cosmétologie et en thérapie
DEUXIEME PARTIE : TRAVAIL PERSONNEL
INTRODUCTION
I. PRÉPARATION DES POMMADES
1.Matériels et méthodes
1.1 Matériels
1.1.1 Appareils
1.1.2 Principe actif
1.1.3 Excipients utilisés
1.2 Méthodes
1.2.1 Traitement du «Kew»
1.2.2 Préparation des pommades
1.2.2.1 Formulation des pommades
1.2.2.2 Modes opératoires
1.2.2.2.1 Préparation des pommades à 10 % d’acide salicylique(série1)
1.2.2.2.2 Préparation des pommades à 4,38% d’acide salicylique(série 2)
2.Conditionnement, étiquetage et conservation des pommades
II. CARACTERES ORGANOLEPTIQUES
1.Examen macroscopique
2.Examen microscopique
III. ETUDE DU PROFIL DE LIBERATION DE L’ACIDE SALICYLIQUE
1.Protocole expérimental
1.1 Appareils utilisés
1.2 Conditions de travail
1.3 Mode opératoire
IV. PRÉSENTATION DES RÉSULTATS
1.Profils de libération des pommades des séries 1 et 2
1.1 Méthode de calcul de la quantité de principe actif libérée
1.2 Profils de libération de la série 1
1.2.1 Dosages des prélèvements séquentiels
1.2.1.1 Pommade neutre
1.2.1.1.1 Densités optiques des prélèvements séquentiels
1.2.1.1.2 Quantités d’acide salicyliquecorrespondantes aux densités optiques
1.2.1.1.3 Pourcentages d’acide salicylique libérés
1.2.1.2 Pommade à base de kaolin
1.2.1.2.1 Densités optiques des prélèvements séquentiels
1.2.1.2.2 Quantités d’acide salicylique correspondantes aux densités optiques
1.2.1.2.3 Pourcentages d’acide salicylique libérés
1.2.1.3 Pommade à base de «Kew»
1.2.1.3.1 Densités optiques des prélèvements séquentiels
1.2.1.3.2 Quantités d’acide salicylique correspondantes aux densités optiques
1.2.1.3.3 Pourcentages d’acide salicylique libérés
1.2.2 Représentations graphiques des moyennes des quantités d’acide salicylique libérées et des profils de libération
1.3 Profils de libération de la série 2
1.3.1 Dosage des prélèvements séquentiels
1.3.1.1 Pommade à base de kaolin
1.3.1.2 Pommade à base de «Kew»
1.3.2 Représentations graphiques des moyennes des quantités d’acide salicylique libérées et des profils de libération
DISCUSSION
CONCLUSION
REFERENCES
