Fonctions de GRB2 dans la signalisation cellulaire

Le cancer du sein HER2+

HER2 est un RTK au fonctionnement atypique

Les facteurs de croissance, décrits initialement comme des molécules sécrétées par certains tissus, stimulant des effets biologiques tels que la croissance et la prolifération cellulaire in vitro et in vivo ont suscité beaucoup d’intérêt au cours des années 50 et 60 (Cohen, 1962; Levi-Montalcini, 1952). Les récepteurs des facteurs de croissance ont quant à eux été caractérisés dans les années 70, cependant l’activité kinase de ces derniers n’a pas été relevée avant la découverte de l’activité catalytique de phosphorylation de la kinase SRC quelques années plus tard (Carpenter et al., 1978; Collett and Erikson, 1978; De Meyts et al., 1973; Schlessinger, 2014). L’importance de ces récepteurs et des voies de signalisation qu’ils contrôlent est soulignée par le nombre très important de pathologies dans lesquels des mutations de ces récepteurs ou autres dérégulations de leur activité ont été mis en cause, telles que le cancer, pour EGFR et HER2 par exemple ou le diabète pour IGFR (Lemmon and Schlessinger, 2010). Ces découvertes ont révolutionné nos connaissances biologiques de ces pathologies, mais également leur prise en charge pharmacologique (Carpenter et al., 1978; Cohen, 1962; De Meyts et al., 1973; Mustoe et al., 1987; Schlessinger, 2014). Par exemple, la découverte de l’implication de différents RTK dans l’oncogenèse induite par différents rétrovirus, ainsi que la description de la dépendance réduite aux facteurs de croissance de cellules cancéreuses ont conduit au développement d’inhibiteurs ciblés de ces récepteurs, constituant ainsi les premiers agents thérapeutiques ciblés anti-tumoraux (Gschwind et al., 2004; Kawamoto et al., 1983; Temin, 1966, 1967, Yamamoto et al., 1983a, 1983b).
Le récepteur HER2 (Human Epidermal Receptor 2), également appelé NEU ou ErbB2 (Erythoblastoma protein B), est un RTK appartenant à la famille des récepteurs aux facteurs de croissance épidermiques HER. Caratérisé au début des années 80, l’implication de HER2 dans le cancer du sein a très rapidement été établie. L’identification de ce RTK, de son mode d’activation et de son rôle oncogénique dans la glande mammaire ont permis de développer l’une des premières thérapies ciblées anti-cancéreuses, et constitue l’un des exemples brillants de la nécessité de la recherche fondamentale en cancérologie.

Modes d’activation des RTK

Régulation de l’activité kinases des RTK

Il existe chez l’humain 58 RTK connus, regroupés en 20 sous-familles selon leur structure (Lemmon and Schlessinger, 2010). Tous les RTK présentent une architecture commune avec un domaine extracellulaire permettant la reconnaissance de leurs ligands respectifs, une hélice transmembranaire, et une région intracellulaire comprenant une région régulatrice juxtamembranaire, un domaine tyrosine kinase et dans certains cas une queue C-terminale (Lemmon and Schlessinger, 2010).
De manière générale, la liaison d’un RTK à son ligand induit la dimérisation ou l’oligomérisation des récepteurs. Le dimère (ou oligomère) ainsi formé permet l’activation du domaine tyrosine kinase intracellulaire par des mécanismes propres à chaque récepteur (Lemmon and Schlessinger, 2010). En effet, quatre types de mécanismes de régulation de l’activité kinase des RTK ont été décrits à ce jour (figure 1.8) (Lemmon and Schlessinger, 2010).
Les domaines kinases des RTK sont constitués de deux lobes (N et C) et d’une boucle d’activation, et sont précédés d’une région juxtamenbranaire, et suivis d’une queue C-terminale (Huse and Kuriyan, 2002; Lemmon and Schlessinger, 2010). Ces domaines sont maintenus inactifs par différentes combinaisons d’interactions établies en cis avec le domaine tyrosine kinase par la boucle d’activation, la région juxtamembranaire et/ou la queue C-terminale (Lemmon and Schlessinger, 2010; Nolen et al., 2004). Un des mécanismes de régulation de l’activité catalytique du domaine tyrosine kinase des RTK fait intervenir des interactions entre la boucle d’activation et le site actif de la kinase, bloquant ainsi l’accès au substrat protéique ainsi qu’à l’ATP dans certains cas.
Figure 1.8 : L’activité du domaine kinase des RTK est régulée par la dimérisation.
En absence de stimulation, l’activité catalytique des RTK est inhibée par des interactions intra-moléculaires inhibant le domaine catalytique. Ces interactions inhibitrices peuvent faire intervenir la boucle d’activation (en orange lorsque le domaine est inactif, et en jaune sur les domaines activés), la région juxtamembranaire (en vert), ou la queue C-terminale (en bleu). A- La dimérisation induite par la liaison des RTK à leurs ligands permet la phosphorylation en trans de résidus tyrosines clés sur la boucle d’activation, perturbant les interactions inhibitrices et stabilisant une conformation active du domaine catalytique. B-Les récepteurs de la famille HER sont activés par allostérie. Après la dimérisation des récepteurs, induite par leur liaison à leurs ligands, les domaines cytoplasmiques des récepteurs de la famille HER subissent des changements de conformation. Ces derniers permettent au lobe C du domaine kinase dit activateur d’établir un contact direct avec le lobe N du domaine de l’autre récepteur dans le dimère, déstabilisant ainsi les boucles d’auto-inhibition limitant l’activité du domaine kinase récepteur.
(Inspirée de Lemmon and Schlessinger, Cell, 2010)
La phosphorylation de résidus tyrosines clés, par exemple par l’autre molécule de récepteur du dimère en trans, permet de déstabiliser ces interactions inhibitrices, et ainsi l’activation du domaine catalytique. Il a été démontré que les récepteurs IR (Huse and Kuriyan, 2002; Nolen et al., 2004) et FGFR (Mohammadi et al., 1996) sont régulés par ce mécanisme. Un deuxième mécanisme de régulation de l’activité kinase des RTK se base sur des interactions entre la région juxtamembranaire et le site actif du domaine kinase, stabilisant une conformation inactive de ce dernier. La phosphorylation de résidus tyrosines clés dans la région membranaire de ce type de récepteurs, tels que KIT (Mol et al., 2004), PDGFR (Dibb et al., 2004) ou les récepteurs EPH (Wybenga-Groot et al., 2001), déstabilise ces interactions inhibitrices et permet au domaine kinase d’adopter une conformation active.
Des interactions inhibitrices entre la queue C-terminale de certains récepteurs, tels que TIE2, et leur site actif ont également été observées, et constituent le troisième type de mécanisme de régulation de l’activité kinase des RTK (Shewchuk et al., 2000). Enfin, certains RTK, tels que les membres de la famille HER voient leur activité catalytique régulée par allostérie. Par exemple, EGFR présente des interactions inhibitrices impliquant sa boucle d’activation. Lors de la dimérisation de ce récepteur, le domaine tyrosine kinase de l’une des molécules de récepteur, dit activateur, déstabilise les interactions inhibitrices du domaine tyrosine kinase de la seconde molécule de récepteur du dimère, dite réceptrice (Jura et al., 2009; Red Brewer et al., 2009; Zhang et al., 2006). La liaison du ligand et l’activation du domaine kinase des récepteurs HER conduit ainsi à la formation d’un dimère assymétrique (Jura et al., 2009; Red Brewer et al., 2009; Zhang et al., 2006). L’activation catalytique du récepteur activateur n’est pas discutée dans ces travaux, laissant place à la possibilité que les deux récepteurs du dimère ne puissent être actifs simultanément. Cependant, une étude s’intéressant à l’hétérodimère EGFR/HER2 a par la suite proposé un modèle soutenant une activation simultanée des deux récepteurs (Macdonald-Obermann et al., 2012). Ce modèle stipule que la liaison d’EGFR à son ligand EGF induise la formation d’un hétérodimère où HER2 assume le rôle d’activateur, conduisant l’activation du domaine kinase d’EGFR (Macdonald-Obermann et al., 2012). Ce dernier serait alors responsable de la phosphorylation de HER2 et de son activation catalytique (Macdonald-Obermann et al., 2012). Ce point est crucial à la compréhension de la régulation de la signalisation induite par les récepteurs HER, notamment dans le contexte d’hétérodimères de récepteurs.
Ces mécanismes de régulation de l’activité kinase des RTK permet ainsi à la dimérisation des récepteurs d’induire la relaxation des inhibitions en cis via des autophosphorylations spécifiques en trans, comme pour FGFR (Mohammadi et al., 1996) ou la famille des EPH (Wybenga-Groot et al., 2001), ou bien par allostérie comme pour les récepteurs de la famille HER (Zhang et al., 2006) ou RET (Knowles et al., 2006).
L’activation du domaine kinase entraîne une première vague d’autophosphorylation en trans permettant de stabiliser la conformation active du domaine catalytique et d’augmenter son activité kinase (Lemmon and Schlessinger, 2010). Une seconde vague d’autophosphorylation s’ensuit (Lemmon and Schlessinger, 2010), créant de nouveaux sites de phosphorylation sur tyrosine (pY), permettant alors le recrutement de protéines cytoplasmiques contenant des domaines de reconnaissance des résidus pY tels que les domaines SH2 et PTB (Pawson, 2004). Ainsi, l’activation des RTK induit l’assemblage de complexes signalétiques assurant la transduction du signal en aval (Pawson, 2004; Schlessinger and Lemmon, 2003). Pour certains récepteurs tels que FGFR1, ces évènements sont suivis d’une troisième vague de trans-autophosphorylation permettant d’augmenter de nouveau l’activité catalytique du domaine kinase afin de favoriser la phosphorylation des effecteurs recrutés par la seconde vague (Furdui et al., 2006).

HER2 présente un mode d’activation unique

La famille de récepteurs aux facteurs de croissance épidermiques, HER ou ErbB comprend 4 membres chez l’humain : EGFR ou HER1, HER2, HER3 et HER4, encore appelés ErbB1-4 (Fig. 1.9) (Citri and Yarden, 2006). Les quatre récepteurs de la famille HER présentent une structure globale identique, dont la région extracellulaire présente 4 domaines, I-IV (Bajaj et al., 1987). Les domaines II et IV, riches en cystéines, sont à l’origine de la dimérisation des récepteurs de la famille HER (Burgess et al., 2003; Garrett et al., 2002; Ogiso et al., 2002).
Figure 1.9 : Les 4 membres de la famille de RTK HER présentent une architecture similaire et sont capables d’homo- et d’hétérodimérisation.
A- Les RTK de la famille HER, EGFR/ErbB1, HER2/ErbB2, HER3/ErbB3 et HER4/ErbB4, sont constitués d’un domaine extracellulaire, d’une région transmembranaire unique et d’une région cytoplasmique. La partie extracellulaire présente 4 domaines (I-IV). À l’état monomérique inactif, les domaines II et IV des récepteurs EGFR, HER3 et HER4 interagissent entre eux, inhibant la dimérisation et l’activation des récepteurs. Le domaine transmembranaire est constitué d’une hélice transmembranaire unique. La partie cytoplasmique contient une région juxtamembranaire, le domaine tyrosine kinase pour les récepteurs EGFR, HER2 et HER4, ainsi que la queue cytoplasmique. B- La liaison d’un ligand aux récepteurs EGFR, HER3 et HER4 induit un changement conformationnel. Les domaines I et III, en entrant en interaction avec le ligand, libèrent les interactions auto-inhibitrices des domaines II et IV. Le bras de dimérisation dans le domaine II est alors disponible pour des interactions homotypiques inter-moléculaires dirigeant la dimérisation des récepteurs et l’activation subséquente du domaine kinase. Le récepteur HER2 ne présente pas d’interactions autoinhibitrices, et peut diriger la dimérisation en absence de ligand.
En absence de ligand, la dimérisation est inhibée et le récepteur est maintenu dans une conformation « fermée » par des interactions entre le domaine de dimérisation II et le domaine IV (Fig. 1.9A). La liaison d’un ligand à des résidus des domaines I et III entraîne une réorganisation drastique de l’architecture spatiale des domaines, relâchant l’inhibition induite par les domaines II et IV, conduisant ainsi à l’exposition du domaine de dimérisation, tel que présenté sur la figure 1.9B (Burgess et al., 2003; Garrett et al., 2002; Ogiso et al., 2002). Selon ce modèle, les récepteurs de la famille HER représentent une exception, puisque le ligand ne participe pas du tout à l’interface de dimérisation (Burgess et al., 2003; Garrett et al., 2002; Ogiso et al., 2002). En effet, la dimérisation des récepteurs HER est contrôlée par allostérie, la liaison du ligand facilitant l’interaction des deux bras de dimérisation entre eux (Bouyain et al., 2005; Cho and Leahy, 2002; Ferguson et al., 2003).
Le second membre de cette famille de RTK activés par allostérie, HER2, est caractérisé par un mode d’activation très particulier puisqu’aucun ligand biologique n’est connu pour ce récepteur à ce jour. Par ailleurs, sa structure ne présente pas une conformation fermée en absence de ligand comme les autres membres de la famille HER. À l’inverse, la forme monomérique non liée à un ligand de HER2 présente un bras de dimérisation qui s’étend à partir du domaine II, rappelant ainsi l’aspect des structures de EGFR, HER3 ou HER4 liés à leur ligand (Cho and Leahy, 2002; Garrett et al., 2003; Qiu et al., 2008; Zhang et al., 2006) (Fig. 1.9A).
La conformation « ouverte » de HER2 en absence de ligand en fait ainsi un récepteur dit « prêt-à-s’apparier » (Citri and Yarden, 2006). En effet, les quatre membres de la famille sont capables d’homo- comme d’hétérodimérisation, et HER2 représente le partenaire de dimérisation préférentiel des trois autres membres de la famille (Tzahar et al., 1996). Chacun des dimères formés par deux récepteurs de la famille HER présente ainsi des différences quant à son activité catalytique et à ses sites de recrutement de protéines effectrices. Par exemple, il a été démontré que des homodimères de EGFR et de HER2 ainsi que l’hétérodimère EGFR/HER2 induisent le recrutement de SHC1 et GRB2, ainsi que l’activation de ERK et AKT (Muthuswamy et al., 1999). Cependant, seuls les homodimères de EGFR sont capables de recruter CBL et sont de ce fait internalisés, probablement en raison des différentes spécificités des kinases des deux récepteurs (Muthuswamy et al., 1999).
La capacité de HER2 à s’activer par homodimérisation reste cependant contestée. En effet, bien que l’homodimérisation de ce récepteur puisse être observée lors de la surexpression de son orthologue constitutivement actif chez la souris, ou lors de traitement par des anticorps bivalents ciblant la partie extracellulaire du récepteur, de nombreux travaux suggèrent que l’hétérodimérisation est majoritaire en conditions physiologiques (Harari and Yarden, 2000; Pinkas-Kramarski et al., 1996; Weiner et al., 1989). Il a par exemple été démontré que la surexpression de HER2 dans des cellules dépourvues d’autres membres de la famille HER ne conduit pas à l’activation de ce dernier, qui nécessite l’expression concomitante d’EGFR ou HER3 (Klapper et al., 1999).
L’existence de quatre membres de récepteurs de la famille HER, permettant ainsi en théorie la formation 10 complexes différents (4 homodimères et 6 hétérodimères), est apparue plutôt tardivement dans l’évolution. En effet, le nématode et la drosophile possèdent une seule version d’un récepteur EGFR-like. Cette complexité est de ce fait considérée comme une évolution permettant une signalisation plus complexe et robuste, requise par l’évolution de la complexité des organismes (Harari and Yarden, 2000; Perrimon and Perkins, 1997). Il est suggéré qu’HER2 représente une évolution supplémentaire de la signalisation par les récepteurs HER, augmentant la robustesse de ce système en offrant une amplification positive du signal (Citri and Yarden, 2006).

Fonctions physiologiques de HER2

L’expression du premier membre de la famille HER, EGFR, a longtemps été considéré comme ubiquitaire, puisque son messager peut être détecté dans tous les tissus à des niveaux similaires (Groenestege et al., 2007). Cependant, les données récentes d’expression protéique de ce récepteur suggèrent que ce dernier présente une expression tissulaire plus restreinte (Human Protein Atlas, Uhlén et al., 2015)). Les autres membres de la famille, HER2, 3 et 4, montrent quant à eux une expression tissulaire restreinte au niveau protéique et de leurs messagers (Plowman et al., 1993; Prigent et al., 1992; Wang et al., 2004a). La protéine HER2 est détectée dans le le tissu cardiaque, ainsi que dans le tissu épithélial mammaire, à des niveaux restreints à l’âge adulte (Jackson-Fisher et al., 2004).
Le récepteur EGFR, connu pour lier l’EGF, le TGF , et l’amphiréguline (AREG), est essentiel au développement du tissu épithélial (Citri and Yarden, 2006; Sibilia et al., 1998). Le quatrième membre, HER4, est plus connu pour lier les neurégulines (NRG1, 2, 3 et 4) et est impliqué dans le développement cardiaque, du système nerveux central ainsi que de la glande mammaire (Citri and Yarden, 2006; Tidcombe et al., 2003). Les deux autres membres de cette famille sont plus atypiques. En effet, HER3 peut se lier à la NRG1 et 2 comme HER4, cependant son domaine kinase n’est pas actif. L’activation de HER3 requiert ainsi sa liaison à un ligand mais également son hétérodimérisation avec d’autres membres HER (Citri and Yarden, 2006; Guy et al., 1994). HER3 est impliqué dans le développement cardiaque et du système nerveux, notamment en favorisant la survie et la différenciation des précurseurs des cellules de Schwann chez l’embryon (Erickson et al., 1997; Riethmacher et al., 1997). Le second membre, HER2, joue un rôle dans le développement cardiaque, du système nerveux périphérique et de la glande mammaire, bien moins caractérisé que son implication dans le processus oncogénique (Andrechek et al., 2004; Jackson-Fisher et al., 2004; Lee et al., 1995; Morris et al., 1999).
De par sa structure et sa capacité à dimériser avec n’importe quel récepteur HER lié à son ligand pour former un dimère actif, HER2 constitue un régulateur positif majeur de la signalisation par les récepteurs HER (Pinkas-Kramarski et al., 1996). Ainsi, il est suggéré qu’il participe à certaines fonctions physiologiques régulées par les autres membres de la famille (Harari and Yarden, 2000). Par exemple, HER4 est impliqué dans la différenciation du muscle cardiaque durant le développement embryonnaire et dans la régulation de la prolifération des cardiomyocytes par la suite, ainsi que dans le développement du système nerveux et de la glande mammaire (Tidcombe et al., 2003). Une autre étude a montré que HER2 est lui aussi essentiel à la formation cardiaque embryonnaire, sa délétion entraînant une mort embryonnaire avant E11, ainsi qu’au maintien de l’homéostasie cardiaque chez l’adulte (Negro et al., 2004). Par ailleurs, cette étude et d’autres travaux ont également mis en évidence des défauts de développement du système nerveux chez des souris ErbB2 -/- dans tous les tissus excepté le cœur (Negro et al., 2004; Woldeyesus et al., 1999). Ces fonctions communes de HER2 et HER4 dans le développement de certains systèmes argumentent ainsi pour un rôle de co-récepteur pour HER2 dans le développement et la signalisation pro-tumorale (Harari and Yarden, 2000). Le rôle de HER2 dans le développement de la glande mammaire à la puberté a de ce fait longtemps été supposé dépendant de ceux d’EGFR ou de HER4 (Sebastian et al., 1998). Cependant, des études de transplantation d’épithélia mammaires dans le tissu stromal d’animaux sauvages ou délétées de l’un de ces récepteurs ont démontré que HER2 est requis dans l’épithélium mammaire lors du développement pubertaire, tandis qu’EGFR est requis dans le stroma (Andrechek et al., 2004; Jackson-Fisher et al., 2004; Sebastian et al., 1998). De plus, la délétion de HER2 affecte l’élongation tubulaire et l’établissement de branchements latéraux de l’arbre épithélial lors de la croissance pubertaire de la glande mammaire (Andrechek et al., 2004; Jackson-Fisher et al., 2004). À l’inverse, l’altération de la fonction de HER4 conduit à des défauts de différenciation alvéolaire et de lactation lors de la période reproductive (Tidcombe et al., 2003). De plus, l’expression du récepteur HER3 n’est pas détectée dans la glande mammaire au stade pubertaire, confirmant les doutes initiaux de la communauté scientifique à l’égard de cette hypothèse (Schroeder and Lee, 1998).

Table des matières

1. CHAPITRE 1 : INTRODUCTION
1.1. La protéine adaptatrice GRB2 présente un rôle central dans les réseaux de signalisation cellulaire
1.1.1. Découverte de GRB2 et de son rôle d’adaptateur dans la signalisation cellulaire
1.1.2. Structure modulaire de la protéine adaptatrice GRB2
1.1.3. Les protéines adaptatrices sont au coeur des réseaux de signalisation cellulaire
1.1.4. Fonctions de GRB2 dans la signalisation cellulaire
1.1.5. GRB2 joue un rôle clé dans le développement embryonnaire
1.2. HER2 est un RTK au fonctionnement atypique
1.2.1. Modes d’activation des RTK
1.2.2. Fonctions physiologiques de HER2
1.3. Le cancer du sein HER2+
1.3.1. Découverte de l’oncogène HER2
1.3.2. Pertinence clinique de la classification des cancers du sein
1.3.3. Modèles d’étude du cancer du sein
1.3.4. Mécanismes d’activation de HER2 dans le cancer mammaire
1.3.5. Signalisation pro-tumorale induite par HER2
1.3.6. Inhibiteurs de HER2 : mécanismes d’action et de résistance
1.3.7. Rôle de GRB2 dans le cancer du sein HER2+
1.4. La glycoprotéine membranaire MPZL1, nouvel acteur signalétique dans la glande mammaire
1.4.1. Structure de MPZL1
1.4.2. Fonctions signalétiques connues de MPZL1
1.4.3. Implication de MPZL1 dans la progression tumorale
1.5. Hypothèse et objectifs
2.CHAPITRE 2 : MPZL1 FORMS A SIGNALLING COMPLEX WITH GRB2 ADAPTOR AND PTPN11 PHOSPHATASE IN HER2-POSITIVE BREAST CANCER CELLS
2.1. Avant-propos
2.2. Résumé
2.3. Abstract
2.4. Introduction
2.5. Results
2.5.1. Protein interaction network mapping in HER2+ breast cancer cells reveals new GRB2 binding partners
2.5.2. MPZL1 associates with GRB2 in a pTyr, PTPN11-dependent manner
2.5.3. MPZL1-PTPN11-GRB2 complex formation is regulated by cell adhesion on fibronectin
2.6. Discussion
2.7. Methods
2.7.1. Constructs
2.7.2. Cell culture and transfection
2.7.3. Cell adhesion on fibronectin
2.7.4. Cell lysis and affinity purification
2.7.5. Western Blotting and antibodies
2.7.6. Immunofluorescence
2.7.7. Mass spectrometry sample preparation and analysis
2.8. References
3.CHAPITRE 3 : ANALYSE PROTÉOMIQUE DES MODIFICATIONS DANS LES RÉSEAUX D’INTERACTION DE GRB2 DANS DES MODÈLES DE PROGRESSION TUMORALE DU CANCER DU SEIN HER2+
3.1. Les réseaux de GRB2 sont modifiés par le traitement au TGF dans un modèle de transition épithélio-mésenchymateuse in vitro
3.1.1. Établissement d’un modèle de transition épithélio-mésenchymateuse compatible avec les analyses de MS
3.1.2. Analyse protéomique des réseaux de signalisation dépendants de GRB2 dans le modèle de transition épithélio-mésenchymateuse in vitro
3.2. Les interactions de GRB2 avec ses partenaires sont modifiées lors de xénogreffes orthotopiques chez la souris
3.2.1. Mise au point du modèle de progression tumorale in vivo
3.2.2. Analyse protéomique des modulations dans les réseaux de GRB2 après xénogreffes orthotopiques chez la souris
3.3. Discussion
3.4. Matériel et méthodes
3.4.1. Constructions
3.4.2. Culture cellulaire
3.4.3. Traitement au TGF
3.4.4. Xénogreffes chez la souris
3.4.5. Établissement de lignées cellulaires à partir de tumeurs primaires chez la souris
3.4.6. Immunopurifications
3.4.7. Western blot et anticorps
3.4.8 Immunofluorescence
3.4.9. Analyses de spectrométrie de masse
4CHAPITRE 4 : DISCUSSION GÉNÉRALE ET CONCLUSIONS
4.1 Les réseaux d’interaction de GRB2 présentent des modifications dans le cancer du sein HER2+
4.1.1 Les réseaux signalétiques de GRB2 incluent six nouveaux partenaires dans des cellules de cancer du sein HER2+
4.1.2 Des interactions de GRB2 régulées par phosphorylation sont favorisées dans des cellules de cancer du sein HER2+
4.2 Un nouveau complexe constitué de MPZL1, PTPN11 et GRB2 a été identifié dans des cellules de cancer du sein HER2+
4.3 Les réseaux signalétiques de GRB2 sont modulés dans des modèles de progression tumorale
4.3.1 GRB2 interagit avec de nouveaux interacteurs dans deux modèles de progression tumorale
4.3.2 Les réseaux signalétiques de GRB2 présentent des modulations d’interaction dans deux modèles de progression tumorale
4.4 Les interactions de GRB2 identifiées suggèrent que la surexpression de HER2 induit des modifications dans les réseaux signalétiques dépendants de GRB2
4.5 Conclusion générale
BIBLIOGRAPHIE DES CHAPITRES 1, 3 ET 4
ANNEXE : SAMPLE PREPARATION FOR MASS SPECTROMETRY ANALYSIS OF PROTEIN-PROTEIN INTERACTIONS IN CANCER CELL LINES AND TISSUES

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