Fonctionnement et propriétés du muscle strié

 Fonctionnement et propriétés du muscle strié 

La contraction musculaire

La modulation calcique
La base de l’activité contractile du muscle squelettique repose sur la modulation de la concentration cytoplasmique de Ca2+. Cette modulation fait intervenir une série d’étapes constituant le cycle excitation-contraction-relaxation, événement menant à la contraction musculaire. Au repos, le réticulum sarcoplasmique qui entoure les fibres musculaires est un élément de stockage du calcium où il est retenu par la calsequestrine. Le réticulum émet à intervalles réguliers des protubérances appelées citernes terminales (Fig. 1), au niveau desquelles se trouvent également des invaginations de la membrane plasmique, les tubules transverses (tubules T). Les points de jonction entre réticulum sarcoplasmique et tubule T sont appelés triades ou jonctions triadiques, un tubule T interagissant avec deux citernes terminales pour former une jonction localisée au niveau de la strie Z des myofibrilles.

En réponse à la stimulation de son nerf moteur, la fibre musculaire développe un potentiel d’action qui se propage le long du sarcolemme jusque dans les tubules T. L’arrivée d’une vague de dépolarisations au niveau des tubules T entraîne l’ouverture de canaux calciques voltage dépendant situés sur les citernes terminales, ce qui déclenche, au niveau de la jonction triadique, un relargage massif du Ca2+ sarcoplasmique vers le cytoplasme suivant le gradient de concentration. Le calcium ainsi libéré se fixe à la troponine au niveau de sa sous-unité contractile, la troponine C, et déclenche in fine la contraction musculaire.

Le couplage excitation-contraction

Au repos, la tropomyosine est bloquée sur l’actine par le complexe de troponines empêchant ainsi l’interaction de la myosine avec l’actine. Sous cet état, la tête de la myosine contient une molécule d’ATP et est inclinée de 45°. Il n’y a pas de contraction musculaire. L’arrivée de la vague de calcium qui va être fixée par la troponine C entraîne un changement conformationnel de cette dernière, ce qui induit une rotation de la tropomyosine autour de l’actine d’environ 30°. Dans cette position, qui persiste sur toute la durée de présence du Ca²⁺ , le site de liaison de la myosine sur l’actine est démasqué. Cet état permet le développement d’une liaison faible, entre les deux protéines, ce qui active le site catalytique de l’enzyme et provoque l’hydrolyse de l’ATP en ADP+Pi. La liaison précédemment formée devient alors forte et, en absence d’ATP, la tête de la myosine opère une flexion de 45° supplémentaires, pour atteindre un angle maximal de 90° avec la partie linéaire. Les têtes de myosines rentrent alors en contact direct avec l’actine, et leurs mouvements sur les filaments fins permettent le glissement relatif des filaments d’actine et de myosine (théorie de Hugh Huxley, 1954) (Huxley 1969). Ceci a pour conséquence le raccourcissement des sarcomères, d’une taille de 3,4 μm en condition relâchée à près de 1µm, qui se manifeste par le rapprochement de deux disques Z adjacents (Fig. 3 et 4).

Ce phénomène se produisant simultanément pour tous les sarcomères des différentes fibres composant les différents faisceaux d’un même muscle, il en résulte un raccourcissement global du muscle constituant la contraction musculaire. Selon le type de muscle et le stade de développement de l’individu, il existe une diversité dans la vitesse de contraction musculaire qui est permise par la variabilité de types de chaînes lourdes et légères de la myosine présentes sous différentes isoformes dans l’organisme.

Le relâchement musculaire

La phase de repos, ou relaxation, résulte d’une dissociation du Ca2+ de la troponine C suivie de sa recapture dans le réticulum sarcoplasmique sous l’action de la pompe à calcium SERCA (sarco/endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase), dépendante de l’ATP. Si le Ca²⁺ est toujours présent il y a nouvelle contraction ; des cycles successifs d’attachement, de mouvements latéraux et de séparations des deux types de filaments se succèdent jusqu’à épuisement des réserves en Ca²⁺ intrasarcoplasmique, la relaxation totale n’étant permise qu’après le retour final du Ca²⁺ sarcoplasmique à sa concentration basale.

La plasticité musculaire
Le muscle squelettique est le tissu de l’organisme soumis aux plus fortes contraintes physiologiques : croissance musculaire, sollicitation intense lors de la pratique sportive, modulations répétées de sa masse… Il s’est donc adapté à ces demandes variées en devenant un tissu hautement dynamique aux propriétés régénératives et à la grande plasticité capable de supporter d’importantes variations anatomiques.

Régénération/dégénération
Dans le cas d’une lésion musculaire, les fibres du tissu atteint peuvent présenter des signes de souffrance intracellulaire comme une nécrose, une dégénérescence vacuolaire… Dans les premières heures qui suivent le traumatisme, un nettoyage de la zone lésée par les cellules inflammatoires (macrophages, polynucléaires) ne laisse des fibres nécrotiques que leurs membranes basales (matrice extracellulaire à l’interface de l’épithélium et du tissu musculaire qui contribue à la cohésion structurale de l’épithélium et, par sa perméabilité, régule les échanges de molécules) qui vont alors servir d’ossature à la régénération musculaire. Un pool de cellules satellites progénitrices issues des membranes basales des cellules lésées mais migrant également des cellules saines avoisinantes, entre alors en différenciation pour donner des myoblastes qui vont coloniser la niche vacante. L’alignement et la fusion de ces myoblastes en myotubes, évoluant en fibres musculaires, permettent la régénération de la zone blessée.

Ce processus régénératif fait aussi intervenir la fibronectine et les collagènes de type 3, 4 et 5 qui forment un réseau d’ancrage pour les fibroblastes, composants du futur tissu conjonctif. Enfin, pour que la régénération soit possible deux facteurs sont indispensables : la vascularisation de la zone blessée qui va apporter l’oxygène nécessaire à la prolifération myoblastique et fibroblastique et l’innervation de la jeune fibre musculaire qui va permettre sa maturation. Cette réinervation qui est permise par une repousse des fibres nerveuses atteintes ou bien se fait à partir des fibres adjacentes intactes, est suivie de l’établissement de nouvelles jonctions neuro-musculaires. En l’absence d’innervation la nouvelle fibre musculaire s’atrophie et régresse au stade de myotube.

Hyperplasie/hypertrophie 

L’hyperplasie est un terme médical désignant une augmentation de volume d’un tissu ou d’un organe due à une augmentation du nombre de ses cellules, alors que l’hypertrophie définit une augmentation propre du volume des cellules. Le muscle strié est capable des deux phénomènes, il peut réguler positivement et négativement sa masse mais est aussi le siège de modifications qualitatives. L’hypertrophie est provoquée par l’augmentation de la synthèse protéique en réponse à un exercice musculaire intense. L’accroissement du nombre de filaments d’actine et de myosine favorise le développement de nouvelles myofibrilles, ce qui provoque l’augmentation des surfaces de section des fibres musculaires. Bien qu’il soit généralement admis que ce processus soit la cause principale de l’augmentation de la masse musculaire en réponse à l’entrainement en force, l’hyperplasie, résultant de la prolifération et différenciation de cellules satellites, semble dans certains cas être également impliquée.

Table des matières

INTRODUCTION
1. Le muscle strié
1.1. Physiologie du muscle strié
1.1.1. Structure et organisation du muscle strié
1.1.1.1. Un tissu aux constituants multiples
1.1.1.2. La fibre musculaire : constituant majeur du muscle strié
1.1.1.3. Le sarcomère : unité contractile du muscle strié
1.1.1.4. Les filaments : anatomie moléculaire du muscle strié
1.1.2. Fonctionnement et propriétés du muscle strié
1.1.2.1. La contraction musculaire
1.1.2.1.1. La modulation calcique
1.1.2.1.2. Le couplage excitation-contraction
1.1.2.1.3. Le relâchement musculaire
1.1.2.2. La plasticité musculaire
1.1.2.2.1. Régénération/dégénération
1.1.2.2.2. Hyperplasie/hypertrophie
1.1.2.3. Le myocarde : un muscle strié unique
1.2. Pathologie du muscle strié : aperçu sélectif
1.2.1. Myopathie ou dystrophie ?
1.2.1.1. Les myopathies d’origine génétique
1.2.1.2. Le cas des myopathies à début précoce
1.2.2. Les dystrophies musculaires congénitales (DMC)
1.2.2.1. Les DMC avec déficit en laminine-2 (mérosine)
1.2.2.2. Les dystroglycanopathies: défaut de glycosylation de l’-dystroglycane
1.2.2.3. Les DMCs avec rétractions proéminentes : Collagène VI et sélénoprotéine N
1.2.2.4. Les DMCs avec déficience en intégrine
1.2.3. Les myopathies congénitales
1.2.3.1. Myopathies à cores : myopathie à cores centraux (CCD), myopathie à multiminicores (MmD)
1.2.3.2. Les myopathies myotubulaires et centronucléaires
1.2.3.3. Myopathies à bâtonnets
2. La titine : un acteur majeur du muscle, un vrai challenge de recherche
2.1. Structure et fonction de la titine
2.1.1. Le titan du muscle
2.1.1.1. Une organisation bien définie
2.1.1.1.1. La ligne Z
2.1.1.1.2. La bande I
2.1.1.1.3. La bande A
2.1.1.1.4. La bande M
2.1.1.2. Rôles multiples et nombreux partenaires
2.1.2. Epissage alternatif et différentes isoformes
2.1.2.1. Les quelques séquences décrites
2.1.2.2. Un champ infini de possibilités
2.1.2.3. Les TTN non musculaires
2.2. Mutations de la TTN et pathologies associées
2.2.1. Pertinence génétique
2.2.1.1. Types de variation
2.2.1.2. Mode de transmission
2.2.1.3. Répartition sur le gène
2.2.1.4. Variants de signification clinique inconnue ou incertaine
2.2.2. Pertinence clinique
2.2.2.1. Les phénotypes cardiaques
2.2.2.1.1. La cardiomyopathie dilatée (DCM)
2.2.2.1.2. La cardiomyopathie hypertrophique (HCM)
2.2.2.1.3. La cardiomyopathie arythmogène ventriculaire droite (ARVC)
2.2.2.2. Les phénotypes musculaires
2.2.2.2.1. La dystrophie musculaire tibiale tardive (TMD)
2.2.2.2.2. La dystrophie musculaire des ceintures de type 2J (LGMD2J)
2.2.2.2.3. La myopathie héréditaire avec atteinte respiratoire précoce (HMERF)
2.2.2.3. La myopathie à début précoce avec cardiomyopathie fatale (EOMFC): une
titinopathie à phénotype mixte
2.3. Les modèles animaux
2.3.1. Le zébrafish
2.3.1.1. Le mutant pickwick
2.3.1.2. Le mutant runzel
2.3.2. La souris
2.3.2.1. Modèle murin de TMD
2.3.2.2. Modèle murin de TMD/LGMD2J (FINmaj mutation)
2.3.2.3. Modèle murin de DCM
2.3.2.4. Modèle murin d’analyse de bande M
3. La génétique des maladies à transmission mendélienne
3.1. Identification d’une mutation : méthodologies contemporaines
3.1.1. Du ciblage
3.1.1.1. Criblage du génome (génotypage) et analyse de liaison
3.1.1.2. Clonage positionnel
3.1.1.3. La recherche appliquée aux familles consanguines : principe de la cartographie par homozygotie
3.1.2. … au séquençage
3.1.2.1. Stratégie directe de gène candidats
3.1.2.2. Le séquençage de nouvelle génération
3.2. La troisième génération à l’aune d’une révolution
SUJETS ET METHODES
1. Patients
2. Etudes morphologiques
2.1.Préparation des biopsies
2.2.Colorations histologiques standards et immuno-marquages
2.2.1. Colorations histologiques
2.2.1.1. La coloration hématé ine-éosine
2.2.1.2. Les colorations oxydatives
2.2.2. Immunomarquages de la titine et de l’αactinine
3. Etudes génétiques
3.1.Génotypage
3.1.1. Approche mixte de cartographie par homozygotie – gène candidat
3.1.2. Criblage du génome
3.1.3. Analyses de liaison
3.2.Séquençage de type Sanger
3.3.Séquençage d’exomes
3.3.1. Préparation des échantillons
3.3.2. Analyse bioinformatique
4. Cultures de cellules primaires
4.1.Décongélation des cellules
4.2.Amplification des cellules
4.3.Induction de la différenciation
4.4.Congélation des cellules
CONCLUSION

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