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DECOUVERTE
Leur découverte s’est donc opérée de façon progressive et laborieuse. Elle débuta par l’yttrium qui fut partiellement isolé sous forme d’oxyde (d’où le nom de terre) par le chimiste et minéralogiste finlandais Johan Gadolin en 1794 à partir d’un nouveau minerai. Celui‐ci, découvert à Ytterby près de Stockholm en 1787, fut initialement nommé ytterbite puis gadolinite. L’invention, en 1859 par Bunsen et Kirchhof de la spectroscopie d’absorption atomique, fournissant ainsi un outil précis pour l’étude des composés atomiques (chacun ayant un spectre qui lui est propre), se révéla être un atout majeur dans la traque de ces éléments. En effet, entre 1859 et 1889, neuf terres rares furent découvertes contre cinq auparavant. Le dernier lanthanide présent à l’état naturel à être caractérisé fut le lutécium, en 1907, indépendamment par Georges Urbain en France, Carl Auer von Welsbach en Autriche et Charles James aux Etats‐Unis. Quant au prométhium, qui est le seul élément de la série ne présentant aucun isotope stable (le temps de demi‐vie du plus persistant étant de l’ordre de dix‐huit années), il fut initialement détecté dans les sous‐produits de la fission de l’uranium dès 1942 lors du projet Manhattan mais ne sera dévoilé que cinq ans plus tard.
Il faut noter que l’adjectif « rares » qui les qualifie est plutôt inapproprié. Même s’ils ne comptent pas parmi les éléments les plus abondants, leur concentration globale dans la croûte terrestre, estimée à 150‐220 ppm, n’est pas plus faible que celle de nombreux autres métaux (Figure 2).3 A titre de comparaison, le cérium, un des composés le plus commun de cette famille est aussi répandu que le cuivre, alors que le plus rare à l’état naturel, le thulium, est quatre fois plus abondant que l’argent.
En revanche, l’étymologie grecque du mot lanthane, lanthano, littéralement « je suis caché », traduit plus justement la réalité.4 En effet, sur environ deux cents minerais connus contenant des terres rares, la teneur obtenue en oxydes après enrichissement, par divers traitements physiques (gravimétrie, flottation, séparation magnétique) n’excède que 50% dans seulement trois cas ;5 de surcroît, leurs propriétés chimiques très semblables rendent la séparation entre les différents lanthanides délicate.
UNE RESSOURCE STRATEGIQUE
Le problème que soulève la production de terres rares est moins lié à leur distribution dans la croûte terrestre qu’à leur disponibilité puisqu’en effet cette ressource est répartie de façon relativement homogène à travers le monde (trente‐quatre pays sont connus pour disposer de dépôts en terres rares : Figure 4) mais à des concentrations variables. Ajouter à cela une extraction et un raffinage complexes, sources inévitables de pollution, il s’avère finalement que la production de ces composés est rarement viable économiquement.
Depuis le milieu des années 1990, la Chine s’est octroyée un monopole presque exclusif dans ce domaine grâce à une politique agressive de développement de cette filière ; main‐ d’œuvre peu rémunérée et normes environnementales plus ou moins inexistantes lui a permis de casser les prix afin d’éliminer ses concurrents. Ainsi, en 2011, la Chine détenait près de 97% du marché (Figure 5) alors qu’elle n’était créditée que de 48% des réserves estimées en oxydes de terres rares (OTR).
Les propriétés uniques que confèrent les lanthanides aux matériaux les incluant et utilisés dans les domaines des hautes technologies, qui elles‐mêmes connaissent un développement soutenu et pour lesquelles nous devenons de plus en plus dépendants, font de ces composés une ressource éminemment stratégique. La mainmise sur ce marché par la Chine, conjuguée une forte croissance de leur utilisation ne permet pas d’assurer un équilibre stable de l’offre et de la demande. De plus, la décision prise par le gouvernement chinois de réduire de 35% les quotas à l’exportation entre 2009 et 2010 a entraîné une envolée spectaculaire du prix des terres rares en 2011 (Tableau 3 et Figure 6). Suite à ces restrictions commerciales, les Etats‐Unis, le Japon et l’Union Européenne ont déposé plainte contre la Chine auprès de l’OMC (Organisation Mondiale du Commerce) en mars 2012.
Ces pays cherchent cependant aussi à sécuriser et diversifier leur approvisionnement en relançant cette filière qui n’était plus rentable après que les chinois ont baissé drastiquement les coûts de production. Ainsi, pas moins de deux cents projets d’exploration et d’exploitation de ces minerais seraient en préparation dont les plus avancés auraient déjà permis l’extraction d’environ 10 000 tonnes en 2011.9 Par conséquent, il est estimé que d’ici à 2015 la part de la Chine dans la production de terres rares devrait passer de 97 à 70%.11
En revanche, la menace de pénurie pour certains de ces métaux à court terme (2015) est bien réelle, notamment pour le dysprosium, le néodyme, le terbium, l’europium et l’yttrium et dépendra fortement de la réussite des projets actuels de prospection.
Par exemple, en décembre 2011 une compagnie minière allemande a annoncé la découverte bhgggggg!Madagascar d’un gisement de plus de 10 millions de tonnes d’OTR dont 20% de terres rares lourdes (du samarium au lutécium) qui sont les moins répandues et extraites exclusivement en Chine.12 Un accord avec Rhodia prévoit une production de 15 000 tonnes par an à partir de 2014.13a
De nombreux autres gisements ont aussi été identifiés sous l’océan Pacifique par une équipe japonaise en 2010 et dont les réserves pourraient être cent à mille fois supérieures que celles déjà connues. Leur exploitation reste cependant utopique tant d’un point de vue économique, technique (ils se situent entre 3 500 et 6 000 mètres de profondeur) qu’écologique.
Enfin le recyclage pourrait aussi être envisagé, d’autant qu’il commence à devenir rentable compte tenu de l’augmentation substantielle du prix de ces composés. Ainsi les batteries de voitures hybrides contenant du néodyme et du lanthane sont recyclées afin de récupérer ces matériaux. En France, Rhodia a même réussi à mettre au point un procédé de recyclage de certains de ces éléments entrant pourtant en faible proportion dans les lampes à économie d’énergie par exemple (sites de Saint‐Fons et La Rochelle).13b
Les lanthanides sont indispensables aux nombreuses innovations technologiques dans des domaines aussi variés que la santé, l’écologie et les télécommunications par exemple (Tableau 4). De plus, aucune autre série d’éléments chimiques n’est actuellement capable d’égaliser les performances apportées par les terres rares, d’où une croissance importante globale de 6 à 8% par an qui est stimulée par le secteur des énergies « vertes ». Ainsi pour égaler la puissance d’une centrale nucléaire de 1 000 MW par des éoliennes il faudrait respectivement de l’ordre de 155 et 27.5 tonnes de nédyme et de praséodyme ce qui pourrait constituer un frein au développement massif de cette filière. D’autant plus que l’extraction et la purification des lanthanides est bien loin d’être écologique : production de déchets faiblement radioactifs (thorium et uranium), métaux lourds, fluorures, eaux usées acides, émission dans l’air de gaz acides et toxiques : HF, HCl, SO2 entre autres.
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Table des matières
Préambule
CHAPITRE 1 : Les lanthanides.
I. Généralités
1 Définition
2 Découverte
3 Une ressource stratégique
4 Applications industrielles
II. Des propriétés singulières
1 Configuration électronique
2 Degrés d’oxydation
3 Acidité de Lewis
4 Nombre de coordination
5 Propriétés magnétiques
6 Propriétés spectroscopiques
6.1. Diagramme énergétique
6.2. Transitions électroniques
6.3. Caractéristiques des transitions 4f‐4f
6.4. Sensibilisation de luminescence ou effet d’antenne
7 Transfert d’énergie du chromophore au lanthanide
7.1. Mécanisme
7.2. Optimisation du rendement de sensibilisation
7.3. Sensibilisation par un état ILCT
7.4. Désactivation vibrationnelle non‐radiative
III. Sondes fluorescentes et luminescentes
1 Fluorophores organiques
2 Complexes de lanthanides
3 Autres sondes lumineuses
4 Fluorophores organiques contre complexes de lanthanides
5 Conception d’un marqueur lanthanidique luminescent
5.1. Remarques générales
5.2. Structure complexante
5.3. Fonctions bioconjugables
6 Aperçu de quelques structures de chélates luminescents
6.1. Les ligands polyaminocarboxylates
6.2. Les ligands macrocycliques
6.3. Les ligands phosphonatés
6.4. Les ‐dicétones
6.5. Les cryptants
IV. Applications biomédicales
1 En thérapie
2 En radiothérapie
3 En imagerie par résonance magnétique
3.1. Principe
3.2. Facteurs contrôlant la relaxivité
3.3. Optimisation des agents de contraste
3.4. Sondes IRM intelligentes
3.5. Toxicité
4 En analyse biologique
V. Dosages immunologiques en temps résolu
1 Immuno‐marquage
2 Dosages hétérogènes
2.1. La technologie DELFIA®
2.2. La technologie FIAgen
2.3. Autres exemples de dosages hétérogènes
3 Dosages homogènes
3.1. Principe du FRET
3.2. Principe du nFRET
3.3. Couples donneur/accepteur appliqués au TR‐FRET
3.4. Détection à double longueur d’onde
3.5. Technologies appliquées aux dosages homogènes
3.6. Dosages homogènes : applications
4 Vers du diagnostique et de l’imagerie in vivo ?
VI. Objectif du premier projet
CHAPITRE 2 : Conception d’un ligand original pyrazinique ‐ Application du chélate d’europium au marqua
I. Complexes de lanthanides à structure diazinique
II. Synthèse du ligand bis‐pyridinylpyrazine
1 Première voie de synthèse
2 Deuxième voie de synthèse
2.1. Synthèse des ligands
2.2. Synthèse des chélates
2.3. Brève étude de stabilité
3 Propriétés photophysiques
3.1. Rendements quantiques
3.2. Temps d’émission et évaluation du nombre de molécules d’eau présentes dans la sphère interne de c
IV. Conclusion
V. Discussions et perspectives
VI. Objectifs du deuxième projet
CHAPITRE 3 : Stratégies de marquage fluorescent de protéines utilisant des protéines de fusion
I. Utilisation de protéines de fusion pour le marquage et la visualisation de protéines
1 Marquage non‐covalent
1.1. Affinité naturelle
1.2. Reconnaissance de tags peptidiques
1.3. Marquage par des lanthanides
2 Marquage covalent
2.1. Les protéines fluorescentes
2.2. Motifs de reconnaissance enzymatiques
2.3. Motifs de reconnaissance peptidiques
2.4. Marquage catalysé par des enzymes auxiliaires
2.5. Réactions bioorthogonales
2.6. Photomarquage d’affinité
2.7. Sondes bi‐fonctionnelles
3. Bilan
II. Complexes de lanthanides : des sondes luminescentes à intensité modulable
1 Principe
2 Exemples d’applications
2.1. Interaction analyte‐chromophore
2.2. Interaction analyte‐lanthanide
CHAPITRE 4 : Synthèse de sondes lanthanidiques luminescentes pour le marquage covalent de protéines
I. Présentation du projet
II. Voies de synthèse du cyclène et de ses dérivés
1 Obtention du cyclène
2 Substitution sélective des azotes du cyclène
2.1. N‐monoalkylation
2.2. N‐Dialkylation
2.3. N‐Trialkylation
III. Conception de chélates fondés sur une antenne photoactivable de type benzophénone
1 Synthèse des benzophénones
2 Synthèse des ligands
2.1. Structures chélatantes composées d’acides carboxyliques
2.2. Structures chélatantes composées d’acétamides
3 Complexation des ligands avec le terbium et l’europium
IV. Synthèse des chélates comportant une antenne photoactivable de type azidocoumarine ou azidoquinoli
1 Synthèse des antennes
1.1. 7‐amino‐6‐chloro‐4‐acide acétique‐coumarine
1.2. Dérivés de la 3‐aminocoumarine
2 Synthèse du cs124‐acide carboxylique
3 Synthèse des ligands
3.1. Introduction de l’antenne sur le cyclène
3.2. Introduction de l’antenne sur le DO3At‐Bu
3.3. Introduction de l’antenne sur le DO3At‐Bu aminoéthyle
4 Complexation des ligands avec le terbium et l’europium
V. Propriétés photophysiques
1 Des chélates sensibilisés par une antenne benzophénone
1.1. Spectres d’émission
1.2. Calcul du nombre de molécules d’eau coordinées au métal
1.3. Etude des effets de tampon sur la luminescence
1.4. Influence de l’étiquette peptidique sur la luminescence
2 Des chélates sensibilisés par les antennes azidocoumarine et azidocarbostyrile
2.1. Avant photoactivation
2.2. Après photoactivation
VI. Conclusion et perspectives
CHAPITRE 5 : Partie expérimentale.
I. General procedures
II. RP‐HPLC methods
1 Systems used for molecules synthesised in chapter 2
2 Systems used for molecules synthesised in chapter 4
III. Molecules from chapter 2
1 Synthesis of bis‐pyridinylpyrazine ligand
2 Synthesis of non‐symmetrical bis‐pyridinylpyrazine ligand
3 Synthesis of Ln(III) chelates
4 Activation of Eu(III) non‐symmetrical chelate Eu
5 Peptide synthesis
6 Bioconjugation experiments
6.1. Peptide labelling
6.2. mAb labelling
IV. Molecules from chapter 4
1 Antennae
1.1. Benzophenone derivatives
1.2. Coumarins and quinolinones
2 Chelating part scaffolds based on cyclen
2.1. Disubstituted cyclen
2.2. Trisubstituted cyclen
2.3. Tetrasubstituted cyclen
3 Ligands and chelates containing a benzophenone
3.1. Monoalkylated cyclens
3.2. Protected cyclen ligands
3.3. Cyclen ligands
3.4. Linear ligand
3.5. Europium and terbium chelates
4 Ligands and chelates containing a coumarin or quinolinone
4.1. Mono‐ and tetrasubstituted cyclen
4.2. Europium and terbium chelates
V. Absorption and luminescent measurements
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