Soutenance mémoire
La prise en charge thérapeutique de la plupart des affections nécessite une prise de médicaments dont l‟administration se fait par différentes voies que sont la voie orale, injectable sous cutanée ou transcutanée, la voie dermique… Dans tous les cas ces médicaments sont présentés et administrés sous une forme qui facilite et optimise leur biodisponibilité de telle sorte qu‟une fois dans l‟organisme, ils atteignent rapidement la circulation générale. A ce stade, plus précisément au niveau de l‟espace vasculaire, ils sont en solution dans le milieu intérieur ou fixés soit :
-aux protéines plasmatiques,
-sur les éléments figurés du sang.
A ce stade, c‟est la fraction libre du médicament qui va quitter la circulation sanguine pour diffuser dans les tissus et les compartiments liquidiens. De ce fait, on distingue deux étapes dans la phase de distribution :
-la phase vasculaire ou transport sanguin
-la phase tissulaire ou diffusion tissulaire.
La distribution d‟un médicament dans l‟organisme est estimée par son volume de distribution. Cet indicateur est en fait une image mathématique définiecomme étant un volume virtuel qui reflète la pénétration du produit dans les différents compartiments de l‟organisme. Ce volume de distribution est très variable d‟un médicament à l‟autre. Ainsi, certaines molécules peuvent présenterdes volumes dedistribution très grands comme c‟est le cas avec la chloroquine,l‟amiodarone ou ladoxorubicine, d‟autres présentent de faibles volumes dedistribution, comme c‟est le cas pour certaines céphalosporines certains antiinflammatoires non-stéroïdiens (1). De même des affections telles que les œdèmes et les ascites peuvent être àl‟origine d‟une augmentation du Vd pardiffusion des médicaments hydrophiles dans ces liquides, les rendant ainsi moins disponibles au site d‟action. A l‟inverse, ladéshydratation peut engendrerune diminution de ce paramètre. Ainsi et même en l‟absence des signes cliniques évoqués précédemment, le volume de distribution de certains médicaments peut varier chez le patient insuffisant rénal(2).De plus, la fixationdes médicaments aux protéines plasmatiques peut être modifiée chez le patient insuffisant rénal (3).En effet, l‟albuminémie de ces patients est souvent inférieure à celle des sujets sains.Considérant tous ces paramètres, nous nous sommes intéressé à la distribution des médicaments dans l‟organisme afin de passer en revue les différents facteurs qui modifient leur distribution que nous étudierons dans la première partie et dans la seconde partie nous nous intéresserons aux modèles mathématiques utilisés dans l‟étude des différents compartiments de l‟organisme communément appelés modèles compartimentaux.
Phase sanguine
Le médicament, après son administration dans l‟organisme, arrive dans la circulation générale qui va le distribué dans tous les organes. Le sang joue donc le rôle de véhicule et de transport par l‟intermédiaire des hématies et des protéines circulantes susceptible de fixer la substance médicamenteuse(4). On parle alors de fixation aux protéines plasmatiques. Cette fixation est réversiblece qui fait que la substance médicamenteuse peut se retrouver sous forme libre ou liée aux protéines. Notons cependant que seul le médicament libre estpharmacologiquement actif et on perçoitalors toute l‟importance de cette étape de distribution dans le devenir du médicament dans l‟organisme.
Fixation aux protéines plasmatiques
Certaines protéines plasmatiques possèdent la propriété de fixer des substances endogènes mais également les produits exogènes comme les médicaments. Il en résulte la formation d‟un complexe médicament-protéine qui est réversible.
Le phénomène de fixation ou liaison aux protéines plasmatiques est surtout le fait de médicaments acides liposolubles qui se fixent à des sites spécifiques de l‟albumine. Ces sites sont peu nombreux. Il s‟en suit une compétition entre les médicaments pour ces sites d‟où possibilité d‟interactions médicamenteuses. D‟autres protéines plasmatiques, les alpha1-glycoprotéines fixent les médicaments basiques mais avec moins de spécificité et un plus grand nombre de sites, ce qui diminue le risque d‟interaction.
Les conséquences pratiques de cette liaison aux protéines plasmatiques sont l‟origine de la prolongation de la durée de vie du médicament dans l‟organisme. C‟est ainsi qu‟il a été montré que :
– Les sulfamides retards, liés à 98% aux protéines plasmatiques, ont une demivie de 70 heures
– L‟adiazine, un autre sulfamide antibiotique qui est peu fixé aux protéines, à une demi-vie de 4-5heures ;
– Les diurétiques de l‟anse, sont également fortement liés aux protéines plasmatiques (à 98%) mais leur demi-vie plasmatique est de l‟ordre de 30 min car ils ont une plus forte affinité pour les protéines impliquées dans le mécanisme de transport des acides organiques du tubule proximal rénal et passent rapidement dans les urines.
Les interactions médicamenteuses sont une autre conséquence de la fixation aux protéines plasmatiques. L‟interaction se produit si deux médicaments entrent en compétition pour le même site de fixation sur l‟albumine plasmatique par exemple. Le risque d‟interaction dépend également du volume de distribution. En effet le médicament libéré, “déplacé” lors de l‟interaction retrouve à la fois la possibilité dediffuser dans le reste de l‟organisme et d‟y exercer son effet pharmacologique. Ceci peut avoir des conséquences importantes si le taux de fixation du médicament est très élevé. Par exemple si 99% d‟un médicament A sont fixés aux protéines plasmatiques, l‟activité thérapeutique est obtenue avec 1% du médicament sous forme libre et peu distribué hors du plasma. Si un médicament B déplace A de 1% réduisant la fixation protéique à 98%, la fraction libre double. Bien qu‟une partie de cette fraction libre diffuse hors du plasma, les conséquences d‟une telle augmentation de la fraction libre peuvent être graves lorsque l‟index thérapeutique d‟un médicament est étroit. Par contre, le déplacement de 1% de A n‟a pas d‟importance lorsque le pourcentage de fixation aux protéines plasmatique est faible car les modifications de la fraction libre sont alors peu significatives. En résumé, pour évaluer le risque d‟interaction entre des médicaments, il faut connaître
– le pourcentage de fixation : il ne pose réellement de problème que lorsqu‟il est supérieur à 90 % ;
– le volume de distribution : plus il est faible, plus le risque augmente : il ne pose réellement de problème que lorsqu‟il est inférieur à 10 litres pour un sujet de 70 kg (soit 0,14 l/kg)
– le pka (< 7) : l‟acidité favorisant la fixation ;
– l‟index thérapeutique : s‟il est étroit, le risque d‟interaction peut être important.
Les médicaments qui répondent à ces critères et qui sont susceptibles de présenter ce type d‟interaction avec des conséquences graves sont par exemple :
– les antis vitamines K
– les sulfamides hypoglycémiants
Classification des médicaments en fonction du pourcentage de liaison aux protéines plasmatiques
Elle est basée sur le pourcentage de liaison du médicament aux protéines plasmatiques. Ce pourcentage est calculé à partir de la détermination de la fraction de médicament liée aux protéines (Fb) et de la fraction non liée ou libre (Fu). Ces fractions auront des valeurs comprises entre 0 et 100%. Si la valeur de Fb est supérieure à 90%, on considère que la liaison aux protéines est importante et on dit dans ce cas que le médicament est fortement lié aux protéines plasmatiques. Des valeurs de Fb inférieures à 20% indiquent que la liaison est faible ou négligeable.
Conséquences de la fixation protéique
La liaison médicament-protéine est un phénomène biologique général dont les conséquences sont multiples, elle est fonction de la nature et du rôle de la protéine fixatrice. La liaison préalable à un récepteur explique le développement d‟un effet pharmacologie, la liaison à un accepteur a pour effet le stockage de la molécule tandis que la fixation sur une enzyme est le préalable d‟une transformation métabolique.
Fixation protéique et volume apparent de distribution
Les médicaments ont le plus souvent un poids moléculaire faible, de 100 à 300Da environ. Lorsqu‟ils sont associés à une protéine circulante, la combinaison qui en résulte présente un poids moléculaire beaucoup plus élevé (Albumine : 66000 Da glycoprotéine : 44000Da), la présentation d‟un médicament sous une forme associéeà une protéine, limite toute pénétration tissulaire selon un mécanisme de diffusion passive.
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : GENERALITES SUR LA DISTRIBUTION DES MEDICAMENTS DAN L’ORGANISME
I. Phase sanguine
I.1. Fixation aux protéines plasmatiques
I.1.1. Classification des médicaments en fonction du pourcentage de liaison aux protéines plasmatiques
I.1.2. Conséquences de la fixation protéique
I.1.2.1Fixation protéique et volume apparent de distribution
I.1.2.2 Fixation protéique et clairance d‟élimination
I.1.2.3 Fixation protéique et états pathologiques
I.2. Fixation aux éléments figurés
II. Diffusion tissulaire
II.1. Fixation protéique et caractéristiques physico chimiques du médicament
II.2. Irrigation des organes
II.3. Régulation des transporteurs
DEUXIEME PARTIE : LES MODELES COMPARTIMENTAUX
I. Historique
II. Principe
III. Définitions
III.1. Modèle
III.2. Compartiment
IV. Volume apparent de distribution dans le système compartimentale
V. Analyse compartimentale
V.1. Administration par voie intraveineuse
V.1.1. Système monocompartimental ouvert
V.1.2 Systèmes à deux compartiments ouverts
V.2. Administration extravasculaire des médicaments
V.2.1. Détermination du Tmax
V.2.2. Détermination de la concentration maximale
CONCLUSION
