Facteurs influençant l’activité des AVK

Modalités de prescription et surveillance biologique

Modalités de prescription

Il est recommandé de commencer le traitement avec une dose de 20 mg de Previscan® (1 cp), de 5 mg de Coumadine® (1cp) ou de 4 mg de Sintrom® (1cp). Cette dose s’administre en une prise, le soir de préférence. Le premier contrôle de l’INR est effectué 2 à 3 jours après la première prise afin de dépister une hypersensibilité. L’adaptation thérapeutique se fait par paliers de 25  % de la dose avec des contrôles INR tous les 3 à 5 jours après chaque modification de dose. Trouver la dose moyenne d’équilibre demande au minimum 1 semaine et parfois beaucoup plus. Pendant cette période, les contrôles d’INR ont lieu tous les 3 jours.
Quand la dose d’équilibre est trouvée, les contrôles sont espacés, tous les 15 jours puis au moins une fois par mois. Dans certains cas, il peut être nécessaire d’alterner deux dosesdifférentes un jour sur deux.
La prescription et la délivrance d’un traitement par AVK doivent être accompagnées d’éléments d’éducation thérapeutique. Il faut insister sur l’observance thérapeutique, la nécessité d’une prise quotidienne et à heure fixe, l’importance d’une mesure régulière de l’INR, surtout en cas de pathologie intercurrente (contrôle de l’INR dans les 72h). Le patient doit connaître les situations exposant à un déséquilibre du traitement et les signes évocateurs de surdosage. L’automédication doit être proscrite, le régime alimentaire bien expliqué. Les injections intra musculaires sont interdites.
Un carnet d’information et de suivi contenant une carte personnelle de traitement par AVK doit être remis au patient dans lequel il note la dose d’AVK prescrite et les résultats d’INR.

Surveillance biologique

La surveillance biologique des patients sous AVK se fait par le dosage de International Normalised Ratio (INR). Celle ci doit être régulière afin d’obtenir l’activité anticoagulante efficace, tant l’index thérapeutique de ces molécules soumis aux variabilités inter et intra individuelles est étroit.
L’INR est calculé à partir de la mesure du temps de Quick (TQ) selon la formule : INR = [TQ du malade / TQ du témoin ]
Le temps de Quick (TQ) explore l’activité globale de trois des quatres facteurs vitamine K dépendants : les facteurs II, VII et X. Au cours du traitement par AVK, l’expression du temps de Quick en taux de prothrombine (TP) est affectée par la sensibilité du réactif du laboratoire utilisé (thromboplastine). Pour un même niveau d’anticoagulation une thromboplastine sensible donne un TP plus bas qu’une thromboplastine moins sensible. Il est donc préférable que le patient effectue le contrôle INR toujours dans le même laboratoire.
L’INR cible recommandé pour la plupart des indications correspond à une valeur cible de 2,5 soit un intervalle d’INR compris entre 2 à 3. Seules les prothèses valvulaires cardiaques mécaniques requièrent un INR cible plus élevé selon le type de prothèse, sa localisation et les risques propres inhérents au patients. Il varie entre 2,5 (fourchette entre 2 et 3) et 4 (fourchette entre 3,5 et 4,5).
La surveillance biologique est une contrainte indispensable pour le bon suivi de ces patients du fait d’une labilité intra et inter individuelle importante, et du fait d’un index thérapeutique étroit. Cependant deux études françaises ont mis en évidence que le temps passé en zone thérapeutique avec les AVK était inférieur à 70% . Ce constat a motivé l’industrie pharmaceutique à développer une alternative aux antivitamines K.

Les anticoagulants oraux directs (AOD)

Différents types d’anticoagulants

Il existe deux classes d’anticoagulants oraux directs commercialisés en France : un inhibiteur de la thrombine (facteur II) : le Dabigatran (PRADAXA®) et des inhibiteurs du facteur Xa : le Rivaroxaban (XARELTO®) et l’Apixaban (ELIQUIS®)

Mécanisme d’action

Le Dabigatran

Le Dabigatran étexilate, administré par voie orale, est une prodrogue sans activité pharmacologique, de petite taille, rapidement convertie en dabigatran par hydrolyse catalysée par des estérases dans le plasma et dans le foie. Le dabigatran est un inhibiteur direct sélectif et réversible de la thrombine et est la principale substance active plasmatique. La thrombine permet la conversion du fibrinogène en fibrine lors de la cascade de la coagulation, son inhibition empêche la formation du caillot. Il agit en inhibant directement la thrombine libre, la thrombine liée à la fibrine et l’agrégation plaquettaire induite par la thrombine (figure 3).

Le Rivaroxaban

Le Rivaroxaban est un inhibiteur direct hautement sélectif du facteur Xa, doté d’une importante biodisponibilité par voie orale. L’inhibition du facteur Xa interrompt les voies intrinsèques et extrinsèques de la cascade de coagulation sanguine, inhibant ainsi la formation de thrombine et le développement du thrombus. Le rivaroxaban n’inhibe pas la thrombine (facteur II activé) et aucun effet sur l’hémostase primaire n’a été décrit (figure 3).

L’Apixaban

L’apixaban est un inhibiteur oral réversible, direct et hautement sélectif du site actif du facteur Xa. Il inhibe le facteur Xa libre et lié au caillot, et l’activité de la prothrombinase.
Cette dernière est un complexe enzymatique formé à la surface des plaquettes composé du facteur Xa , du facteur Va reliés aux phospholipides par le calcium. Ce complexe est 100 000 fois plus actif que l’enzyme (Xa) seul.
L’apixaban n’a pas d’effet direct sur l’agrégation plaquettaire, mais inhibe indirectement l’agrégation plaquettaire induite par la thrombine. En inhibant le facteur Xa, l’apixaban prévient la formation de thrombine et le développement du thrombus (figure 3).

Pharmacocinétique, pharmacodynamie

Absorption

Après administration orale, le Dabigatran étexilate, prodrogue inactive, est rapidement absorbé et converti en Dabigatran, dans le plasma et dans le foie pour être actif. A l’inverse, les « xabans » (Inhibiteurs de l’activité Xa) qui sont d’emblée actifs n’ont pas besoin d’être transformés in vivo en métabolites actifs. L’absorption des AOD est rapide avec des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) qui sont obtenues 1 à 4 heures après la prise du comprimé. L’absorption du dabigatran dépend du pH gastrique : elle est diminuée en cas de traitement concomitant par inhibiteur de la pompe à protons.

Transport plasmatique et intra cellulaire

Les « -xabans » sont fortement liés aux protéines plasmatiques et donc non dialysables alors que le dabigatran est très faiblement lié aux protéines plasmatiques ce qui le rend accessible à une épuration extra rénale . Tous les AOD sont des substrats de la P-gp (glycoprotéine P) et donc soumis à d’éventuelles interactions médicamenteuses. Les « -xabans » présentent également un métabolisme hépatique, dépendant du CYP 3A4, ce qui expose également à un risque d’interactions médicamenteuses.

Elimination

Les AOD ont une demi-vie plus brève (entre 9 et 15h) que celle de la warfarine (35 à 45 h) AVK de référence. Cette caractéristique peut être un avantage en cas d’intervention chirurgicale urgente, malgré l’absence d’antagoniste à la différence des AVK. Les AODS sont surtout éliminés par voie rénale. Le dabigatran est éliminé à 80% par voie rénale, sous forme inchangée, alors que les « -xabans » présentent une élimination rénale de l’ordre de 30% (légèrement variable selon la molécule) (tableau 3).

Insuffisance rénale

Les AOD étant en partie (surtout le dabigatran à 80%) éliminés par voie rénale, une insuffisance rénale, même légère, expose donc au risque de surdosage. En cas d’insuffisance rénale, le Vidal propose des réductions de posologie mais cela est uniquement recommandée sur la base du modèle pharmacocinétique et n’a pas été étudiée dans cette situation clinique.
Des méta analyses issues des grands essais sur les AOD suggèrent cependant que les insuffisants rénaux font partie des patients qui bénéficient le plus de la réduction du risque hémorragique avec un effet sur les accidents thrombotiques superposables par rapport aux AVK.

Age

Une diminution de la posologie doit être systématiquement considérée chez la personne âgée > 80 ans. Ces populations sont effectivement à risque d’avoir des modifications itératives de leur qualité de filtration rénale, notamment en cas de situation pathologique avec l’utilisation de certains médicaments : diurétiques, anti-inflammatoires non stéroïdiens, inhibiteurs de l’enzyme de conversions, sartans.

Contre indications

Les contres indications suivantes sont communes au dabigatran, rivaroxaban et apixaban :
– Une hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients
– Un saignement évolutif cliniquement significatif
– Une lésion ou maladie, si considérée comme étant à risque significatif de saignement majeur (ulcération gastro-intestinale en cours ou récente, présence de tumeurs malignes à haut risque de saignement, lésion cérébrale ou rachidienne récente, chirurgie cérébrale, rachidienne ou ophtalmique récente, hémorragie intracrânienne récente, varices oesophagiennes connues ou suspectées, malformations artérioveineuses, anévrismes vasculaires ou anomalies vasculaires majeures intrarachidiennes ou intracérébrales),
– Un traitement concomitant avec tout autre anticoagulant,
– Une atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif, y compris les patients cirrhotiques avec un score de Child Pugh classe B ou C
– L’Apixaban et le Rivaroxaban sont contre-indiqués en cas de clairance de la créatinine inférieure à 15 ml/min, le dabigatran est contre indiqué pour une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min et à manier avec grande prudence.
– La grossesse et l’allaitement : Les AODs n’ont pas été évalués chez la femme enceinte et de ce fait ne sont pas indiquées.
Comme pour les AVK, l’association avec les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et les antiagrégants plaquettaires (AAP) est non recommandée car elle augmente le risque hémorragique. Ces indications doivent être restreintes aux spécialistes dans des situations cliniques particulières et validées.

Modalités de prescription et surveillance biologique

Modalités de prescription

Une évaluation de la clairance de la créatinine selon la formule de Cockroft-Gault avant l’initiation du traitement par AOD, puis une fois par an est indispensable. La surveillance doit être majorée en cas d’insuffisance rénale connue et chez le sujet âgé.
Certaines règles doivent être expliquées au patient sur les modalités d’administration du traitement en fonction de la molécule :
• Le Dabigatran doit être pris une fois par jour à jeun ou au cours du repas. La présence d’aliments n’affecte pas la biodisponibilité du dabigatran mais retarde de 2 heures les concentrations plasmatiques au pic. La gélule doit être avalée entière avec un verre d’eau pour faciliter la distribution dans l’estomac. L’ouverture des capsules augmente de 75% la biodisponibilité, ce qui est fortement déconseillé du fait du risque de surdosage.
• L’Apixaban doit être pris deux fois par jour (matin et soir en de préférence) à jeun ou au cours du repas. L’absorption d’aliments n’a pas d’effet sur la biodisponibilité, donc l’Apixaban peut être pris indépendamment des repas. Le comprimé peut être écraséchez les patients ayant des troubles déglutition.
• Le Rivaroxaban doit être pris au cours du repas par voie orale. La biodisponibilité du rivaroxaban est proche de 80%, il est absorbé de façon active et est retrouvé sous forme inchangée dans le plasma. Les concentrations plasmatiques sont atteintes en 3h après l’ingestion. A partir de 15mg, la biodisponibilité diminue avec l’augmentation de dose. Ce phénomène est plus marqué à jeun, ce qui explique qu’il est conseillé de le prendre au milieu du repas si la dose est supérieure à 15mg. Comme l’Apixaban, ilpeut être écrasé.

Surveillance biologique

La posologie des AOD est standardisée et ne nécessite pas de monitorage biologique de l’efficacité en routine. Cela constitue un de leur principal avantage aussi bien pour le patient que le médecin prescripteur.
Cependant, le dosage varie selon l’AOD prescrit, l’indication thérapeutique et les situations à risques de surdosage : âge élevé, poids extrêmes, fonction rénale altérée, association thérapeutique. Il en résulte une hétérogénéité de schémas posologiques et un risque accru de mésusage. Par exemple, la posologie d’ELIQUIS® doit être réduite de 50% si le patient présente au moins 2 critères de fragilité : âge > 80 ans, poids < 60kg, créatinine sérique > 133micromol/l.
Cette absence de suivi de l’activité anticoagulante chez les patients sous AOD au long cours ne doit pas occulter la nécessité d’une surveillance clinico-biologique régulière ni de banaliser le traitement anticoagulant.
En cas d’hémorragie grave ou de nécessité de chirurgie urgente (définie comme une chirurgie ne pouvant être reportée) chez un patient sous AOD, des dosages spécifiques peuvent être réalisés :
– dabigatran : dosage de l’hemoclot thrombin inhibitor ;
– inhibiteurs du facteur Xa : dosage de l’activité anti-Xa spécifique des AODs.

Indications

Les AVK sont indiqués en prévention primaire et secondaire des complications thrombo emboliques des cardiopathies emboligènes (fibrillation auriculaire, flutter, tachycardie atriale, valvulopathies mitrales, prothèses valvulaires) et des infarctus du myocarde compliqués (thrombus mural, dysfonction ventriculaire gauche sévère, dyskinésie emboligène), en traitement curatif des thromboses veineuses profondes et de l’embolie pulmonaire ainsi qu’en prévention de leurs récidives . Ils sont les seuls traitements anticoagulants oraux indiqués dans la fibrillation atriale (FA) valvulaire. En effet, l’étude clinique RE-ALIGN met en évidence une augmentation du risque hémorragique et d’un manque d’efficacité avec une augmentation de complications thromboemboliques (de type thrombose de valve ou accident vasculaire cérébral (AVC)) chez les patients ayant bénéficié d’une chirurgie pour prothèse valvulaire cardiaque mécanique traités par dabigatran en comparaison aux patients traités par warfarine(tableau 5).
Les AOD ont reçu initialement leur autorisation de mise sur le marché (AMM) dans la prévention des évènements thromboemboliques veineux en chirurgie orthopédique . Leurs indications se sont ensuite rapidement élargies : Les essais randomisés de phase III RE-LY, comparant respectivement le dabigatran, le rivaroxaban et l’apixaban à la Warfarine, ont prouvé leur efficacité en prévention primaire des accidents vasculaires cérébraux et embolies systémiques chez les adultes atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV) présentant un ou plusieurs facteurs de risque : antécédent d’AVC ou accident ischémique transitoire (AIT), âge supérieur à 75 ans, insuffisance cardiaque, diabète, HTA. Ces études ont amenés l’European Society of Cardiology (ESC) en 2016 et la Haute Autorité de Soins (HAS) à recommander l’instauration d’un traitement par AOD en première intention lorsque le score de CHADS2VASC ≥2 (annexe 1) en prenant en compte la balance bénéfice-risque. Le risque hémorragique est évalué en pratique clinique par le score HASBLED ou HAEMORRHAGE (annexe 2 et 3). Il est à noter que ces scores bien que couramment utilisés n’ont été validés qu’avec les AVK et dans la fibrillation atriale. Un traitement anticoagulant est à discuter si le score CHA2DS2-VASc est = 1, en fonction du risque hémorragique et du contexte, notamment chez les personnes âgées.
Suite à l’étude RECOVER , l’European Medicines Agency (EMA) rend un avis favorable à l’approbation européenne du dabigatran dans le traitement de la TVP et de l’EP et dans la prévention des récidives de TVP et d’EP chez l’adulte après 5 jours d’anticoagulation parentérale. Cependant la commission de l’HAS a pris acte du fait que le laboratoire ne demandait pas l’inscription des spécialités PRADAXA 110 mg et PRADAXA 150 mg dans cette indication et rappelle que de ce fait ces spécialités ne sont pas remboursables.
Le traitement d’un patient sous AVK ne doit être changé qu’en cas de fluctuations de l’INR en dehors de la zone thérapeutique. Il est fortement déconseillé de modifier letraitement anticoagulant AVK d’un patient bien équilibré en dehors des contre-indications.

IATROGENIE

Effets indésirables

Tous les médicaments anticoagulants, AVK ou AOD, exposent à deux types d’effets indésirables : les complications hémorragiques et les complications non hémorragiques.

Les accidents hémorragiques

Les accidents hémorragiques sont la complication la plus fréquente, potentiellement grave. On estime à environ 5000 le nombre d’accidents mortels liés aux hémorragies sous AVK par an. L’étude EMIR en 2008 montre que les accidents hémorragiques des médicaments anticoagulants de la classe des antivitamines K (AVK) sont la première cause d’accidents iatrogènes. Ils sont à l’origine du plus fort taux d’incidence d’hospitalisation pour effets indésirables : 12,7% en 2007.L’arrivée des AOD sur le marché a bien sûr été soumise à l’évaluation du risque hémorragique des AOD. Dans la plupart des études de phase III ce risque était comparé à celui de la Warfarine.
L’étude RE-LY a montré une réduction significative du taux d’hémorragie majeure pour le dabigatran à posologie réduite versus warfarine dans la fibrillation atriale non valvulaire (FANV) . Les études ARISTOTLE et AMPLIFY ont montré une réduction significative du taux d’hémorragies majeures de l’apixaban versus warfarine dans la FANV et la maladie thrombo embolique veineuse (MTEV). L’étude EINSTEIN-PE a montré une réduction du risque d’hémorragie majeure sous rivaroxaban versus warfarine dans le traitement de l’EP.
En revanche, il a été observé davantage de saignements digestifs sous Xarelto® que sous Warfarine dans l’étude ROCKET. Les agences du médicament ont demandé aux industriels de faire des études dites de vrai vie pour étudier au mieux le risque hémorragique associé à ces traitements ainsi l’étude XALIA qui étudiait le Rivaroxaban n’a pas montré d’augmentation des hémorragies digestives, cependant il n’a pas été montré non plus de réduction globale du risque hémorragique.
Quatre méta-analyses fondées sur les résultats des essais cliniques disponibles ont tenté, depuis 2012, de comparer les performances respectives des nouveaux anticoagulants oraux à celles de la warfarine :
• C.S. Miller en 2012 étudient le dabigatran, rivaroxaban et apixaban (44 563 patients) et concluent à une plus grande efficacité de ces molécules par rapport à la warfarine sur la réduction du risque d’AVC, d’embolie systémique (ES), de mortalité toutes causes confondues, et la réduction d’hémorragie intracrânienne.
• A. Dogliotti en 2013 apportent les mêmes conclusions.
• C.T. Ruff en 2014 étudient le dabigatran, rivaroxaban, apixaban et edoxaban (42 411 patients sous AOD versus 29 272 patients sous warfarine) et retrouvent une réduction globale significative du risque d’AVC et d’effets Secondaires de 19% par rapport à warfarine, une réduction de la mortalité toutes causes confondues, une réduction des hémorragies intracrâniennes, avec cependant un risque plus élevé de saignements gastro-intestinaux. Ce risque augmenté était déjà signalé dans la revue systématique et la méta analyse de I.L. Holster en 2013.
La prise en charge des accidents hémorragiques est parfaitement codifiée chez les patients traités par AVK, les recommandations de la HAS de 2008 ainsi que le Groupe Français d’Etudes sur l’Hémostase et la Thrombose (GEHT) précisent la stratégie thérapeutique à adopter en fonction de l’intensité d’un éventuel surdosage en AVK (INR), du caractère symptomatique ou non de ce surdosage et de l’indication initiale.
L’effet anticoagulant des AVK peut être reversé par deux types d’antidote :
– la vitamine K1 dont le délai d’action est d’environ 6 heures,
– des facteurs de la coagulation vitamine K dépendants, soit de façon spécifique avec du PPSB (facteurs II, VII, IX, X) dont le délai d’action est immédiat, soit de façon non spécifique sous la forme de plasma frais congelé.
Il est important d’identifier l’étiologie du surdosage et/ou de la complication hémorragique (erreur de prise ou de prescription, interaction, pathologie intercurrente…) afin de limiter le risque de récidive, qui passera le plus souvent par une éducation du patient.
Concernant les AOD, la prise en charge des accidents hémorragiques est moins codifiée, cela a d’ailleurs été un frein à leur prescription devant la peur du médecin de prescrire une molécule pour laquelle aucun antidote spécifique n’était disponible.
Dans ce contexte, la Société Française d’Anesthésie-Réanimation (SFAR) en 2013 a publié les propositions du Groupe d’intérêt en Hémostase Péri Opératoire (GIHP) concernant la prise en charge des hémorragies graves et de la chirurgie en urgence chez les patients recevant un anticoagulant oral de type anti-IIa ou anti-Xa. Ces propositions concernent les situations hémorragiques sous dabigatran ou rivaroxaban. La conduite à tenir proposée repose sur l’administration de complexe prothrombotique (CCP) activé (FEIBA) ou CCP à forte dose.
Cependant, l’utilisation de ces médicaments pro hémostatiques ne corrige pas complètement les anomalies biologiques de l’hémostase induite par les AOD. Ces propositions d’experts ne sont basées que sur des données expérimentales animales ou des cases report. Les données sur l’efficacité, la sécurité ou les modalités d’utilisation des CCP dans cette indication ne sont pas précisément connues. Leur utilisation dans les hémorragies sous AOD est hors AMM.
Depuis peu, l’Idarucizumab (antidote spécifique du dabigatran) a obtenu une AMM en France en cas de nécessité de chirurgie ou geste invasif urgent ne pouvant être différé de plus de huit heures et/ou d’hémorragie grave mettant en jeu le pronostic vital ou fonctionnel d’un organe chez les patients sous dabigatran. Cette AMM fait suite à un essai clinique de phase III ayant démontré que l’Idarucizumab, un fragment d’anticorps humain, permettait une réversion rapide de 100% des effets biologiques du dabigatran chez les patients admis pour hémorragie grave ou nécessitant une intervention chirurgicale urgente. Une autorisation temporaire d’utilisation accordée du 27 novembre 2015 au 21 février 2016 retrouvait une évolution favorable des saignement et une restauration de l’hémostase chez la majorité des patients, 80% des patients inclus pour saignement menaçant le pronostic vital ou incontrôlé ont vu leur saignement s’arrêter . Par ailleurs, il existe une molécule l’Andexanet (antidote des anticoagulants oraux inhibiteurs du facteur Xa : apixaban et rivaroxaban) ayant montré une réversion rapide de plus de 90% de l’activité anti-Xa chez les sujets âgés sains . Des études cliniques seront néanmoins nécessaires pour confirmer son efficacité thérapeutique et obtenir une AMM.

Table des matières

ABREVIATIONS
I. INTRODUCTION
I. 1. Les antivitamines K (AVK)
I. 1. 1. Différents types d’AVK
I. 1. 2. Mécanisme d’action
I. 1. 3. Pharmacocinétique, pharmacodynamie
I. 1. 4. Facteurs influençant l’activité des AVK
I. 1. 5. Contre indications
I. 1. 6. Modalités de prescription et surveillance biologique
I. 2. Les anticoagulants oraux directs (AOD)
I. 2. 1. Différents types d’AOD
I. 2. 2. Mécanisme d’action
I. 2. 3. Pharmacocinétique, pharmacodynamie
I. 2. 4. Facteurs influençant l’activité des AOD
I. 2. 5. Contre indications
I. 2. 6. Modalités de prescription et surveillance biologique
I. 3. Indications des anticoagulants oraux
I. 4. Iatrogénie
I. 4. 1. Effets indésirables
I. 4. 2. Education thérapeutique
I. 5. Objectif de l’étude
II MATERIEL ET METHODES
II. 1. Description de l’étude
II. 2. Population de l’étude
II. 3. Recueil de données
II. 4. Analyse statistique
III RESULTATS
III. 1. Caractéristiques des médecins généralistes
III. 2. Caractéristiques de la population
III. 2. 3. Population totale
III. 2. 3. Comparaison AVK AOD
III. 3. Critère de jugement principal
III. 2. 1 Note moyenne de connaissance du traitement
III. 2. 2 Analyse comparative par question
III. 4. Critères de jugements secondaires
III. 4. 1 Observance
III. 4. 2 Modalités d’informations
III. 4. 3 Satisfaction et impact sur la qualité de vie du traitement anticoagulant
IV DISCUSSION
V CONCLUSION
VI BIBLIOGRAPHIE
VII ANNEXES
VII. 1. Score CHA2DS2–VASC
VII. 2. Score HAS-BLED
VII. 3. Score HEMORR2HAGE
VII. 4. Questionnaire de thèse
VIII RESUME
IX MOTS CLES

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